Postavení cílené léčby v managementu ovariálního karcinomu

Souhrn

Cíl studie:
Podat aktuální přehled problematiky využití cílené léčby u ovariálního karcinomu.

Typ studie:
Literární přehled.

Název a sídlo pracoviště:
Radioterapeutická a onkologická klinika 3. LF UK a FN KV, Praha.

Metodika:
Po zpracování současné literatury – publikovaných studií a statistických údajů z České republiky předkládáme aktuální pohled na danou problematiku.

Výsledky:
Karcinomy ovarií jsou v České republice mezi gynekologickými zhoubnými nádory onemocněním s nejvyšší mortalitou. U většiny pacientek je nádor diagnostikován v pokročilém stadiu. Primární léčba je založena na kombinaci radikální resekce a adjuvantní chemoterapie. Více než u dvou třetin případů dochází dříve nebo později k recidivě nádoru, velice často bez možnosti vyléčení. Neuspokojivé výsledky standardní léčby jsou důvodem hledání účinnějších postupů.

Závěr:
Předmětem výzkumu posledních let je cílená léčba. Byl prokázán příznivý vliv bevacizumabu, jenž inhibicí nádorové angiogeneze vede k prodloužení intervalu do progrese nádoru.

Klíčová slova:
ovariální karcinom – cílená léčba – bevacizumab – QALY

ÚVOD

Zhoubné novotvary vaječníků tvoří heterogenní skupinu nádorů. Karcinom ovaria patří mezi epiteliální nádory vaječníku a tvoří 90 % všech zhoubných nádorů ovaria. Mezi neepiteliální nádory ovaria řadíme tumory z germinálních buněk (3 %) a nádory ze zárodečných pruhů a stromatu ovaria (7 %) [2]. V České republice bylo v roce 2010 nově diagnostikováno celkem 1107 případů karcinomu ovaria, což odpovídá incidenci 20,8 onemocnění na 100 000 žen. Mortalita činila 12,2 na 100 000 žen, tj. 675 případů. Jde o druhou nejčastější gynekologickou malignitu, v rámci této skupiny však zaujímá dlouhodobě první místo v mortalitě [13].

Postupné zvětšování nádoru rostoucího v břišní dutině je ve většině případů dlouhou dobu bez jakýchkoli příznaků, proto je až u dvou třetin pacientek nemoc diagnostikována v pozdním stadiu. I po absolvování radikální resekce a následné adjuvantní chemoterapie dochází u 40 % případů ke vzniku recidiv již v prvních dvou letech, celkem relabuje až 70 % nádorů. PFS (progression free survival) je v rozpětí 16–22 měsíců, medián celkového přežití mezi 2 až 4 roky a pětileté přežití nedosahuje 30 %.

Familiární výskyt nemoci je v 5–10 % případů. Nejznámější je souvislost s mutací genu BRCA 1 a BRCA 2. Celoživotní riziko vzniku karcinomu vaječníků se pohybuje pro nosičky mutací mezi 26–54 % pro BRCA 1 a 10–23 % pro BRCA 2 a je přibližně 10–20krát vyšší než v běžné populaci. Průměrný věk vzniku dědičných forem karcinomu prsu i vaječníků je snížen proti sporadickým formám přibližně o 10 let.

K rizikovým faktorům vzniku karcinomu ovaria patří vedle obezity a kontaktu s talkem nebo azbestem i vysoký počet ovulací (nízký věk v době první menstruace, nuliparita, pozdní menopauza). Možnou příčinou je opakované poškození a hojení povrchového epitelu při každé ovulaci, což je spojeno s proliferací jeho buněk zvýšenou expresí vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGR) [6]. Multiparita, kojení a užívání hormonální antikoncepce, profylaktické odstranění vaječníků, bilaterální podvázání vejcovodů nebo hysterektomie riziko vniku karcinomu ovaria významně snižuje [4].

V současné době neexistuje metoda pro screening karcinomu ovaria, která by měla dostatečnou senzitivitu, specificitu a pozitivní prediktivní hodnotu. Význam preventivních opatření se uznává pouze selektivně u skupiny žen s vysokým rizikem onemocnění, což jsou nositelky genetické mutace.

TERAPIE

Obecně považujeme ovariální karcinomy za chemosenzitivní, jednotlivé histologické typy se však výrazně liší nejen biologickým chováním, ale právě i v citlivosti na cytostatika, a tím i v prognóze (tab. 1), což částečně vysvětluje neuspokojivé výsledky konvenční adjuvantní léčby.

Snaha o zlepšení celkového přežívání (OS – overal survival) vedla k různým léčebným strategiím, mimo jiné k přidání třetího cytostatika k zavedeným režimům. Výstupem nejrozsáhlejší klinické studie Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) III. fáze s 4312 zařazenými pacientkami (trial GOG 0182-ICON 5) bylo zjištění absolutně žádné statisticky signifikantní superiority nebo klinického benefitu použití trojkombinace ve srovnání s kontrolním ramenem. Proto kombinace karboplatina-paklitaxel zůstává léčbou volby. Léčbu recidiv znesnadňuje rozvoj chemorezistence i u původně chemosenzitivních nádorů, odpověď na léčbu nemá dlouhého trvání, po 5–9 měsících nádor progreduje. V takových případech je v popředí zájmu nezhoršovat kvalitu života pacientek.

Odpověď na otázku, zda zahájit léčbu relapsu ihned při asymptomatické elevaci CA 125, nebo léčbu odložit až do výskytu obtíží, přinesla studie OV 05/EORTC 55955 – dřívější zahájení léčby nezlepšilo celkové přežívání pacientek, naopak přineslo dřívější nástup toxicity a zhoršení kvality života [12].

Paliativní efekt hormonální léčby (Tamoxifen, Letrozol) u pacientek s recidivou nemoci po vyčerpání chemoterapie nebo při její kontraindikaci lze očekávat u karcinomů vaječníků s pozitivitou estrogenových a/nebo progesteronových receptorů, nejčastěji tedy serózního adenokarcinomu. Uplatnění radioterapie je okrajové, zatíženo rizikem toxicity a komplikací.

Ozáření menšího objemu může být efektivní v případech chemorezistentních recidiv, nebo po vyčerpání ostatních léčebných metod.

Novou éru v medicíně i onkologii představuje zavádění látek se selektivním účinkem na některé skupiny nádorových buněk s výrazně užším spektrem toxicity na buňky tělu vlastní. Označení těchto farmak pojmem biologická léčba je poměrně zavádějící a nepřesné, neboť nejde o látky běžně se vyskytující v přírodě, ale o syntetické molekuly. I když je toto pojmenování hojně rozšířené jak u odborné veřejnosti, tak i mezi laiky, přesnější termín je cílená léčba. Zatímco konvenční chemoterapií lze ovlivnit především proliferaci, replikaci a apoptózu nádorových buněk, cílenou léčbou můžeme selektivně zasáhnout do procesů, jako je angiogeneze, invazivita, metastazování a diferenciace [7].

Od roku 2005 byl zkoumán erlotinib (Tarceva), perorální tyrozin kinázový inhibitor, který blokuje intracelulární doménu receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). U pacientek s epiteliálním karcinomem ovaria byl podáván jako udržovací léčba po ukončení adjuvantní chemoterapie. Pokud ve studii fáze II bylo zaznamenáno 44 % pacientek se stabilizací nemoci, ve studii fáze III se neprokázalo prodloužení intervalu do progrese (PFS) ani prodloužení celkového přežití. Nebyla identifikována ani podskupina pacientek, jež by mohly z erlotinibu profitovat [8, 14]. Design této studie (OV07) – randomizace ve smyslu: pacientka dostane cílený lék, nebo jej nedostane, je bez znalosti nádorového profilu z pohledu molekulární biologie (bez identifikace prediktivního faktoru) popřením filozofie cílené léčby a naivním očekáváním, že nahodilé podání léku bude mít klinický benefit.

Další látkou podrobenou experimentu se stal bevacizumab (Avastin), rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti růstovému faktoru cévního endotelu (VEGF). V současné době není k dispozici žádný klinický ani biochemický marker, podle kterého by bylo možno vybírat nemocné k léčbě. Úsilí o zhodnocení efektu bevacizumabu v karcinomu ovaria i přesto obsahuje racionální základ. Nádor do velikosti 2 mm je vyživován z okolí difuzí. V centrální porci tumoru dochází k hypoxii a nádor na to reaguje mimo jiné zvýšenou tvorbou VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor), jenž nastartuje neoangiogenezi – novotvorbu cévních struktur (z cév v postiženém orgánu) rostoucích směrem k nádorovému ložisku (obr. 1).

Novotvořené cévy jsou nezralé, křivolaké a propustné, způsobují zvýšení intersticiálního tlaku v nádorové tkáni, a tím usnadňují pronikání nádorových buněk (tlakový gradient přes nedokonalou cévní stěnu) do cirkulace, a tím umožňují metastazování, přičemž zhoršují účinnost chemoterapie (pronikání cytostatik proti tlakovému gradientu) [1]. VEGF může přispívat k přeměně normálního epitelu vaječníku v nádor produkující ascites a zvyšováním propustnosti peritoneálních cév vede ke vzniku ascitu také [11]. U karcinomu vaječníků je prokázána jak vysoká vaskularizace, tak i výrazná exprese VEGF. Bevacizumab se váže na VEGF, a brání tak jeho vazbě na receptor endotelových buněk, což vede k regresi nádorových cév a jejich normalizaci (snížení úniku plazmatických proteinů mimo lumen cév) – časný účinek, při dlouhodobém podávání vede k inhibici novotvorby cév – pozdní účinek.

VÝSLEDKY STUDIÍ

Bevacizumab byl v primární léčbě testován v randomizovaných studiích ICON7 (otevřená) a GOG 218 (dvojitě zaslepená). V GOG 218 bylo zařazeno 1873 pacientek s epitelovým nádorem vaječníku, peritonea nebo vejcovodů stadia III a IV, které randomizace rozdělila do tří ramen: I. chemoterapie 6 cyklů: karboplatina s paklitaxelem, II. chemoterapie jako kontrolní skupina + bevacizumab od 2. cyklu chemoterapie do jejího ukončení, III. chemoterapie jako kontrolní skupina + bevacizumab od 2. cyklu chemoterapie na 15 měsíců. Studie prokázala prodloužení střední doby do progrese v rameni III ve srovnání se standardní léčbou o 6 měsíců, poměr rizik 0,65. Ukázalo se také, že krátkodobé podávání bevacizumabu pouze po dobu chemoterapie dobu do progrese neprodlužuje [3].

Ve studii ICON7 (n = 1528) byly pacientky s histologicky verifikovaným karcinomem vaječníků, peritonea nebo vejcovodů po cytoredukční operaci u časných forem, nebo po biopsii u inoperabilních stadií rozděleny do dvou ramen. Kontrolní skupina absolvovala 6 cyklů chemoterapie v režimu karboplatina/paklitaxel, experimentální skupina navíc bevacizumab, který byl podáván do celkové doby 12 měsíců od zahájení chemoterapie. Získaná data potvrzují výsledky studie GOG 218 – bevacizumab v kombinaci s chemoterapií následovaný samotným bevacizumabem prodlužuje přežití bez progrese (PFS) o 2,3 měsíce, poměr rizik 0,79. Exploratorní analýza přežití bez progrese v podskupině nemocných podobné nemocným zařazeným do studie GOG-0218 podporuje léčbu karcinomu vaječníku bevacizumabem ve stadiu III a IV [9]. Ani jedna studie nepotvrdila prodloužení celkového přežívání.

Na základě výsledků těchto dvou studií byla v prosinci 2011 registrována první indikace cílené léčby pro karcinom ovaria, kdy byl bevacizumab (Avastin) schválen k primární léčbě pokročilého stadia (IIIB, IIIC nebo IV) ovariálního karcinomu nebo primárního karcinomu peritonea, a to v kombinaci s chemoterapeutickým režimem karboplatina + paklitaxel a s následnou udržovací léčbou samotným bevacizumabem.

V roce 2011 byly rovněž zveřejněny první výsledky studie OCEANS, ve které byl u pacientek s recidivou nemoci prokázán příznivý vliv přidání bevacizumabu ke standardnímu režimu s platinou u nemocných s nádorem citlivým k platině. I zde však šlo pouze o oddálení progrese (12,4 versus 8,4 měsíců), nikoliv o prodloužení života [15].

Česká onkologická společnost v 16. vydání tzv. Modré knihy (Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění) Avastin doporučuje v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem k úvodní léčbě pokročilého (stadia III B, III C a IV podle FIGO) epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice, čímž se shoduje s doporučením americké společnosti NCCN (National Comprehensive Cancer Network), avšak jde nad rámec evpropské společnosti ESMO (European Society for Medical Oncology). Tento přístup je zvláštní, neboť o úhradě přípravku Avastin v této indikaci ze zdravotního pojištění dosud nebylo rozhodnuto [16]. Kontroverzní situace je způsobená na jedné straně výsledky výzkumu, jenž dokladuje statisticky významný, ale klinicky diskutabilní přínos ve smyslu oddálení zhoršení stavu o několik měsíců za cenu, která je řádově vyšší než standardní chemoterapie. Je proto nanejvýš žádoucí přínos nově zaváděných technologií a léčebných přípravků zdůvodňovat nejenom výstupy z klinických studií, ale jejich začlenění do léčebných standardů obhájit i analýzou ekonomické náročnosti, např. podle modelu QALY (quality-adjusted life year).

Zkratky

HGSC     – high-grade serózní karcinom

LGSC      – low-grade serózní karcinom

MC         – mucinózní karcinom

EC           – endometrioidní karcinom

CCC        – clear-cell karcinom

MUDr. Martin Majirský

Radioterapeutická a onkologická klinika

3. LF UK a FN Královské Vinohrady

Šrobárova 50

100 34 Praha 10

e-mail: m.majirsky@seznam.cz