Je glykace tkání při diabetu u všech pacientů stejná?

Glycation in diabetes: is it the same in all patients?

Glycation plays a crucial role in the development of chronic vascular complications in diabetes. The total individual glycation is a result of interaction between proglycation and deglycation mechanisms and can be expressed by hemoglobin glycation index (HGI). There is increasing evidence that patients with higher glycation (and higher HGI) suffer from more frequent diabetic complications. In practice, it would therefore be advantageous to identify and treat such patients to stricter glycemic goals.

Keywords:

hemoglobin glycation index, glucose management indicator, glycated hemoglobin, continuous glucose monitoring, diabetes mellitus

Autoři: Jan Škrha jr.
Působiště autorů: 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2024; 163: 185-188
Kategorie: Přehledové články

Souhrn

Proces glykace je zodpovědný za rozvoj chronických cévních komplikací diabetu, které jsou hlavní příčinou zvýšené mortality tohoto onemocnění. Celková individuální glykace je výsledkem interakce mezi proglykačními a deglykačními mechanismy a lze ji vypočítat například pomocí glykačního indexu hemoglobinu (HGI). Přibývá důkazů o tom, že pacienti s vyšší mírou glykace (a tedy vyšším HGI) mají četnější diabetické komplikace. V praxi by proto bylo výhodné takové pacienty identifikovat a léčit k přísnějším glykemickým cílům.

Klíčová slova:

glykační index hemoglobinu, kontinuální glukózový senzor, indikátor glykemické kompenzace, glykovaný hemoglobin, diabetes mellitus

K sedmdesátinám prof. MUDr. Jana Škrhy, DrSc.

ÚVOD

Prevalence diabetu celosvětově neustále narůstá, díky moderní farmakoterapii a zásadním technologickým pokrokům se však daří snižovat rizika akutních diabetických komplikací. Zároveň dosahují pacienti s diabetem delšího dožití. Velkým problémem však stále zůstávají chronické mikrovaskulární a makrovaskulární komplikace, jejichž prevence a obzvláště léčba jsou stále relativně svízelné. V rozvoji cévních komplikací hraje zásadní roli zvýšená koncentrace glukózy v krvi, která svou neenzymatickou reakcí s okolím (tzv. glykací) mění strukturu i funkci mnoha zásadních peptidů, proteinů či nukleových kyselin. Obecně platí, že vyšší glykémie vede k výraznější glykaci. Zároveň vyšší glykace dobře odráží dlouhodobě zvýšenou glykémii, což je v klinické praxi pravidelně využíváno k hodnocení kompenzace diabetu.

Celková glykační zátěž konkrétního pacienta je daná souhrou proglykačních a deglykačních dějů (obr. 1) (1, 2). Hlavním proglykačním faktorem je již zmíněná hyperglykémie. Zároveň se do určité míry uplatňuje i množství konečných produktů pokročilé glykace (AGEs – advanced glycation end-products) v potravě. Naopak je organismus vybaven enzymatickými systémy k odbourávání glykačních produktů, např. glyoxalázovým nebo fruktosamin 3-kinázovým systémem. Jejich snížená aktivita může přispívat k intenzivnější výsledné glykaci. Lze předpokládat, že zvýšená glykace pozorovaná ve vyšším věku (3) může být způsobena právě horší funkcí obranných deglykačních enzymů.

**Obr. 1. Výsledná míra glykace daná interakcí proglykačních a deglykačních procesů**

MARKERY KOMPENZACE DIABETU

Zlatým standardem hodnocení dlouhodobé kompenzace diabetu je koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), který vypovídá o stavu kompenzace v posledních 2–3 měsících. Bohužel však má limitace, které jsou úzce spojené s obratem hemoglobinu v organismu a jeho expozicí glukóze. U stavů s vyššími ztrátami erytrocytů (například krvácení, malignity či hemolytické anémie) nebo po transfuzích je hodnota HbA_1c falešně snížena. Naopak zvýšené hodnoty pozorujeme např. u starších pacientů a u stavů s prodlouženým přežíváním erytrocytů (4).

Dalšími ukazateli kompenzace diabetu jsou například glykovaný albumin nebo fruktosamin (obr. 2), které lépe reflektují krátkodobé změny v kompenzaci (5). Na druhé straně spektra jsou metody zaměřené na stanovení glykace proteinů s dlouhým poločasem, např. měření autofluorescence oční čočky nebo měření kožní autofluorescence (6, 7). Žádná z těchto metod se však zatím rutinně neužívá v běžné klinické praxi.

**Obr. 2. Schematické srovnání různých ukazatelů glykace**

Aktuální kompenzaci diabetu hodnotíme podle glykémie stanovené z kapilární či venózní krve. Především u pacientů s diabetem 1. typu (DM1) významně roste využívání senzorů pro kontinuální měření glukózy v podkoží. Kontinuální glukózové senzory (CGM – continuous glucose monitor) jsou moderním doplňkem k monitorování glykémie umožňujícím pacientovi nepřetržitě sledovat průběh glykémie a adekvátně upravovat dávkování inzulinu a příjem sacharidů. Data z CGM jsou pomocí technologie Bluetooth odesílána například do mobilního telefonu a prostřednictvím nastavitelných alarmů mohou pacienta včas upozornit na blížící se hypoglykémie či hyperglykémie. Pacienti tak dosahují těsnější kompenzace diabetu a vyskytuje se u nich méně akutních komplikací. Tyto technologie se tak právem stávají standardem péče o DM1 (8, 9). Kontinuální glukózové senzory měří koncentraci glukózy v intersticiální tekutině, která je opožděná zhruba 15 minut oproti glykémii stanovené z kapilární krve. Pro flexibilní terapii inzulinem však toto zpoždění není zásadní. Pro stanovení okamžité glykémie však zůstává zlatým standardem klasický glukometr měřící koncentraci glukózy v kapilární krvi.

Kontinuální senzory stanovují koncentraci glukózy v intervalech od 1 do 5 minut. Díky tomu získáváme ucelenou představu o každodenním vývoji glykémií konkrétního pacienta. Následným zpracováním získaných dat lze lehce vypočítat průměrnou glykémii za delší období, což je hlavní parametr používaný ve výpočtu tzv. indikátoru kompenzace diabetu (GMI – glucose management indicator). Vzhledem ke skutečnosti, že do značné míry koreluje s hodnotou koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), používal se v minulosti i pojem odhadovaný glykovaný hemoglobin (eHbA_1c). Od toho se však již ustupuje. GMI je odvozen od průměrné glykémie měřené glukózovým senzorem pomocí rovnice, jedna z nejčastěji používaných je uvedena níže (7).

GMI (mmol/mol) = 12,71 + {4,70587 × [průměrná glykémie (mmol/l)]}

INDIVIDUÁLNÍ MÍRA GLYKACE

Hodnoty HbA_1c i GMI jsou rutinně používanými markery kompenzace diabetu, oba reflektují glykační zátěž konkrétního pacienta, ale přesto se mohou občas lišit (10). HbA_1c odráží glykémii v posledních 2–3 měsících, nereflektuje však krátkodobé výkyvy nebo recentní změny, navíc může být ovlivněna stavem erytropoézy. GMI lze spolehlivě určit již z glykemických senzorových dat sledovaných po dobu 14 dnů, v reálné ambulantní praxi se jeví jako nejpraktičtější použít 30 dnů záznamu, pokud je senzor aktivní alespoň 70 % času. GMI pružně reflektuje aktuální změny, ale je lehce ovlivněn typem senzoru a jeho spolehlivostí. Zásadním rozdílem je rovněž fakt, že GMI nezohledňuje intenzitu deglykace u konkrétního pacienta.

V praxi se však setkáváme s případy, kdy se GMI výrazně liší od laboratorně stanovené hodnoty HbA_1c (11). Podle různých autorů se to týká v závislosti na populaci 40–50 % pacientů (12, 13). To může být způsobeno například individuální mírou glykace u konkrétního pacienta. Pro objektivizaci tohoto procesu byl zaveden tzv. glykační index hemoglobinu (HGI – hemoglobine glycation index).

HGI se vypočítá odečtením GMI od laboratorně stanoveného HbA_1c. Je to parametr odrážející interindividuální míru glykace, která je ovlivněna např. aktivitou deglykačních enzymů fruktosamin 3-kinázy nebo glyoxalázy I (14). Aktivita těchto enzymů je do určité míry ovlivněna geneticky. Ve studiích na jednovaječných dvojčatech byly rozdíly v HGI dědičné ze 69 % (15).

HGI (mmol/mol) = HbA_1c (mmol/mol) – GMI (mmol/mol)

Proces glykace se samozřejmě netýká jen hemoglobinu, ale postihuje všechny tkáně organismu. Pacienty s vyššími hodnotami HGI, tedy vyšší laboratorně stanovenou koncentrací glykovaného hemoglobinu než jeho vypočtenou alternativou ze senzorových dat, označujeme za vysoké glykátory (16) (obr. 3). Přitom vyšší míra glykace vyjádřená zvýšeným HGI je asociována se zvýšenou četností retinopatie, nefropatie, neuropatie i ostatních diabetických komplikací (17–19). Dále je HGI považován za prediktor makrovaskulárních komplikací a zvýšené kardiovaskulární i celkové mortality (20–22). Možným vysvětlením je stále ne plně objasněná asociace zvýšeného HGI s vyšší četností hypoglykémií a zvýšenou glykemickou variabilitou, které se vlivem oxidačního stresu podílejí na rozvoji mikrovaskulárních komplikací (23, 24).

V praxi by mohl být HGI použit k identifikaci pacientů ve zvýšeném riziku rozvoje komplikací, kteří by profitovali z vyšší intenzity péče, četnějších edukací, případně individuálně nastavených přísnějších glykemických cílů ke snížení glykemické variability.

POTENCIÁLNÍ TERAPEUTICKÉ CÍLE V PROCESU GLYKACE

V dnešní době zatím nemáme v klinické praxi možnost ovlivnit proces glykace. Rozsáhlý výzkum testuje nejrůznější molekuly blokující vznik AGEs (aminoguanidin, pyridoxamin, alagebrium), blokující interakci AGEs s receptory (solubilní receptor pro konečné produkty pokročilé glykace [sRAGE], anti-RAGE), ovlivňující intracelulární kaskády aktivované glykací (inhibice nukleárního faktoru kappa B [NF-κB], mitogenem aktivované proteinové kinázy [MAPK], fosfatidylinositol-3-kinázy [PI3K]), popřípadě nejrůznější protizánětlivé a antioxidační látky (N-acetylcystein, vitamin E, kurkumin) (25). Všechny studie jsou ovšem zatím v preklinické fázi nebo maximálně ve fázi I klinického testování.

**Obr. 3. Vztah HbA1c, GMI a HGI – 3 pacienti s různou mírou glykace (jednotky mmol/mol)**

ZÁVĚR

Glykační index hemoglobinu je jednoduchý marker individuální glykace, který vysvětluje v praxi občas pozorovaný nepoměr mezi koncentrací glykovaného hemoglobinu HbA_1c odhadovanou z kontinuálního monitorování glukózy (GMI) a laboratorně změřenou koncentrací HbA_1c. Každý z těchto ukazatelů vyjadřuje odlišný aspekt kompenzace diabetu a je třeba je pro optimální nastavení terapie sledovat oba. U pacientů s vyššími hodnotami HGI se častěji vyskytují cévní komplikace, a je proto vhodné se na tyto pacienty prioritně zaměřit, opakovaně je edukovat, volit u nich systémy pro automatické dávkování inzulinu a terapii vést k těsnější kompenzaci, především se zaměřením na nižší glykemickou variabilitu a nižší četnost hypoglykémií. Zvýšený HGI u pacientů s komplikacemi podporuje aktuální představu o nepříznivém vlivu glykace na rozvoj diabetických cévních změn.

Poděkování

Podpořeno projektem „Národní institut pro výzkum metabolických a kardiovaskulárních onemocnění“ (Program EXCELES, ID: LX22NPO5104).

Financováno Evropskou unií – Next Generation EU.

Seznam použitých zkratek

AGEs konečné produkty pokročilé glykace

CGM kontinuální monitorování glukózy

DM1 diabetes mellitus 1. typu

GMI indikátor glykemické kompenzace

HbA_1c glykovaný hemoglobin

HGI glykační index hemoglobinu

MAPK mitogenem aktivovaná proteinová kináza

NF-κB nukleární faktor kappaB

PI3K fosfatidylinositol 3-kináza

sRAGE solubilní receptor pro konečné produkty pokročilé glykace

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jan Škrha jr., Ph.D.

3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2

Tel.: 224 962 922, 224 962 921

e-mail: jan.skrha2@lf1.cuni.cz

Zdroje

1. Shah VN, Vigers T, Pyle L et al. Discordance between glucose management indicator and glycated hemoglobin in people without diabetes. Diabetes Technol Ther 2023; 25: 324–328.

2. Dunmore SJ, Al-Derawi AS, Nayak AU et al. Evidence that differences in fructosamine-3-kinase activity may be associated with the glycation gap in human diabetes. Diabetes 2018; 67: 131–136.

3. Xu Y, Bergenstal RM, Dunn TC et al. Interindividual variability in average glucose-glycated haemoglobin relationship in type 1 diabetes and implications for clinical practice. Diabetes Obes Metab 2022; 24: 1779–1787.

4. Perlman JE, Gooley TA, McNulty B et al. HbA_1c and glucose management indicator discordance: a real-world analysis. Diabetes Technol Ther 2021; 23: 253–258.

5. Ribeiro RT, Macedo MP, Raposo JF. HbA_1c, fructosamine, and glycated albumin in the detection of dysglycaemic conditions. Curr Diabetes Rev 2016; 12: 14–19.

6. Škrha J jr., Šoupal J, Prázný M. Glykace proteinů oční čočky u diabetiků a její neinvazivní měření – první zkušenosti v České republice. Vnitř Lék 2015; 61: 346–350.

7. Blanc-Bisson C, Velayoudom-Cephise FL, Cougnard-Gregoire A et al. Skin autofluorescence predicts major adverse cardiovascular events in patients with type 1 diabetes: a 7-year follow-up study. Cardiovasc Diabetol 2018; 17: 82.

8. Šoupal J, Petruželková L, Grunberger G et al. Glycemic outcomes in adults with T1D are impacted more by continuous glucose monitoring than by insulin delivery method: 3 years of follow-up from the COMISAIR Study. Diabetes Care 2020; 43: 37–43.

9. Heinemann L, Freckmann G, Ehrmann D et al. Real-time continuous glucose monitoring in adults with type 1 diabetes and impaired hypoglycaemia awareness or severe hypoglycaemia treated with multiple daily insulin injections (HypoDE): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2018; 391: 1367–1377.

10. Beck RW, Connor CG, Mullen DM et al. The fallacy of average: how using HbA_1c alone to assess glycemic control can be misleading. Diabetes Care 2017; 40(8): 994-999.

11. Piona C, Marigliano M, Mozzillo E et al. Evaluation of HbA_1c and glucose management indicator discordance in a population of children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2022; 23: 84–89.

12. Shah VN, Vigers T, Pyle L et al. Discordance between glucose management indicator and glycated hemoglobin in people without diabetes. Diabetes Technol Ther 2023; 25: 324–328.

13. Nayak AU, Singh BM, Dunmore SJ. Potential clinical error arising from use of HbA1c in diabetes: effects of the glycation gap. Endocr Rev 2019; 40: 988–999.

14. Škrha J Jr., Muravská A, Flekač M et al. Fructosamine 3-kinase and glyoxalase i polymorphisms and their association with soluble RAGE and adhesion molecules in diabetes. Physiol Res 2014; 63: S283–S291.

15. Cohen RM, Snieder H, Lindsell CJ et al. Evidence for independent heritability of the glycation gap, (glycosylation gap) fraction of HbA_1c in nondiabetic twins. Diabetes Care 2006; 29: 1739–1743.

16. Rodriguez-Segade S, Rodriguez J, Lopez JMG et al. Estimation of the glycation gap in diabetic patients with stable glycemic control. Diabetes Care 2012; 35: 2447–2450.

17. Sakane N, Hirota Y, Yamamoto A et al. Factors associated with hemoglobin glycation index in adults with type 1 diabetes mellitus: The FGM-Japan study. J Diab Invest 2023; 14: 582–590.

18. McCarter RJ, Gomez R, Hempe JM et al. Biological variation in HbA(1c) predicts risk of retinopathy and nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1259–1264.

19. van Steen SC, Schrieks IC, Hoekstra JB et al. The haemoglobin glycation index as predictor of diabetes-related complications in the AleCardio trial. Eur J Prev Cardiol 2017; 24: 858–866.

20. Cheng PC, Hsu SR, Cheng YC et al. Relationship between hemoglobin glycation index and extent of coronary heart disease in individuals with type 2 diabetes mellitus: a cross-sectional study. PeerJ 2017; 5: e3875.

21. Hirakawa Y, Arima H, Zoungas S et al. Impact of visit-to-visit glycemic variability on the risks of macrovascular and microvascular events and all-cause mortality in type 2 diabetes: The ADVANCE Trial. Diabetes Care 2014; 37: 2359–2365.

22. Hempe JM, Yang SP, Liu SQ, Hsia DS. Standardizing the haemoglobin glycation index. Endocrinol Diabetes Metab 2021; 4: e00299.

23. Škrha J, Šoupal J, Škrha J Jr. et al. Glucose variability, HbA_1c and microvascular complications. Rev Endocr Metab Disord 2016; 17: 103–110.

24. Hempe JM, Liu S, Myers L et al. The Hemoglobin Glycation Index identifies subpopulations with harms or benefits from intensive treatment in the ACCORD Trial. Diabetes Care 2015; 38: 1067–1074.

25. Zhou M, Zhang Y, Shi L et al. Activation and modulation of the AGEs-RAGE axis: Implications for inflammatory pathologies and therapeutic interventions – a review. Pharmacol Res 2024; 206: 107282.

Štítky

Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek Úvodem

Článek Glykemická variabilita a mikrovaskulární komplikace diabetu

Článek Systémy pro automatické dávkování inzulinu – nastavení ve specifických situacích

Článek Diabetic foot attack

Článek Kulturně senzitivní zdravotní péče – kulturní specifika romských pacientů

Článek Romové v Česku a kulturní odlišnosti ve zdraví a zdravotní péči

Článek Okno do duše: oko v medicínském diskursu

Článek Tisíc let nemocí a válek z kostnic Čech a Moravy

Článek Jak se stonalo a léčilo v induské civilizaci doby bronzové

Článek Profesor Jan Škrha slaví významné životní jubileum

Článek Zemřel profesor Pavel Klener

Článek Vzpomínka na PhDr. Hanu Janečkovou, Ph.D.