#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Glykemická variabilita a mikrovaskulární komplikace diabetu


Glucose variability and diabetic microvascular complications

Microvascular diabetes complications are linked to inadequate long-term diabetes control, as indicated by glycated haemoglobin (HbA1c) levels. Fluctuations in glucose levels are connected to oxidative stress, endothelial dysfunction, and inflammation, all of which are traditionally linked to the development of vascular damage. While some studies have linked glucose variability to macrovascular disease, its association with microvascular disease is still debated. The major question is whether short-term glucose variability should be regarded as an independent risk factor for microvascular complications in diabetes.

This summary reviews research on glucose variability and its potential connections to diabetic retinopathy, nephropathy, and neuropathy. Current data indicate the need for further research into the parameters of both short-term and long-term glucose variability. These variability parameters may be important for selecting optimal treatment strategies and for estimating the risk of chronic diabetic complications.

Keywords:

glucose variability, glycated hemoglobin HbA1c, microvascular complications, diabetes mellitus


Autoři: Martin Prázný 1;  Jan Škrha jr. 1;  Jan Šoupal 1;  Eva Horová 1;  Magdaléna Kováčová 2
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2024; 163: 179-184
Kategorie: Přehledové články

Souhrn

Komplikace diabetu souvisí s dlouhodobě neuspokojivou kompenzací diabetu, kterou obvykle hodnotíme podle koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA1c). Kolísání hodnot koncentrace glukózy v krvi je spojeno s oxidačním stresem, dysfunkcí endotelu a zánětem, což jsou faktory tradičně spojené s patogenezí vaskulárního poškození. Variabilita koncentrace glukózy byla ve studiích spojena s makrovaskulárními komplikacemi, její souvislost s mikrovaskulárními komplikacemi je však nejasná. Hlavní otázkou zůstává, zda by se měla krátkodobá variabilita glukózy považovat za nezávislý rizikový faktor pro mikrovaskulární komplikace diabetu.

Tento přehled shrnuje poznatky v oblasti variability glukózy a její možný vztah k diabetické retinopatii, nefropatii a neuropatii. Současná data ukazují na potřebu dalšího výzkumu parametrů jak krátkodobé, tak dlouhodobé variability glukózy. Tyto parametry variability mohou být důležité pro výběr optimálních léčebných strategií a také pro odhad rizika chronických diabetických komplikací.

Klíčová slova:

glykemická variabilita, variabilita HbA1c, mikrovaskulární komplikace, diabetes mellitus

   

K sedmdesátinám prof. MUDr. Jana Škrhy, DrSc.

   

ÚVOD

Diabetes mellitus (DM) je spojen s cévními změnami vedoucími k poškození orgánů a předčasné smrti. Obrovský dopad diabetických komplikací na zdraví populace a ekonomiku zdravotnictví vyvolal intenzivní vlnu experimentálního a klinického výzkumu, posílenou navíc výrazným zrychlením epidemie diabetu v posledních desetiletích. Mikroangiopatické i makroangiopatické komplikace jsou důsledkem chronických metabolických poruch vyvolaných hyperglykémií. Nedávná analýza studie DCCT/EDIC potvrdila, že lepší krátkodobá i dlouhodobá kompenzace diabetu je spojena s nižším výskytem mikroangiopatických změn (1).

Průměrná koncentrace glukózy v krvi odhadnutá podle koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA1c) je hlavním parametrem pro kontrolu diabetu, protože souvisí s rizikem diabetických komplikací a je jako indikátor rizika komplikací diabetu výborně validován. Přístup zaměřený na stanovení koncentrace HbA1c vedl ke studiím s agresivními cíli léčby, jako jsou studie ACCORD, VADT a další. Tyto studie ukázaly jak limitace HbA1c z hlediska hodnocení kompenzace diabetu, tak i skutečnosti, že škodlivý vliv hypoglykémie na kardiovaskulární komplikace je pravděpodobně podceňován, ve studii ACCORD se v intenzivně léčené skupině pacientů ukázal nárůst mortality.

Zavedení kontinuálního monitorování koncentrace glukózy (CGM – continuous glucose monitoring) do klinické praxe přináší nové poznatky o kompenzaci diabetu, které přesahují obvyklé glykemické profily získané pomocí glukometrů. Glykemická variabilita (GV) se ukazuje jako důležitý dynamický parametr kompenzace diabetu, a ačkoliv její klinický význam dosud není plně prozkoumán, dotýká se jak mikrovaskulárních, tak makrovaskulárních komplikací (2). Tento přehled shrnuje pohled na GV, ať už krátkodobou (charakterizovanou změnami glykémie), či dlouhodobou (charakterizovanou změnami koncentrace HbA1c), a zaměřuje se na mikroangiopatické komplikace DM.

 

PATOGENETICKÉ POZADÍ

Vysoká koncentrace glukózy zvyšuje oxidační stres nadměrnou produkcí superoxidu v mitochondriích (3). Kromě chronické hyperglykémie způsobují přechodné vysoké glukózové špičky epigenetické změny jako důsledek zvýšeného oxidačního stresu (4). Oxidační stres hraje při rozvoji poškození endotelu klíčovou úlohu (5) a podílí se na rozvoji endotelové dysfunkce (ED) při hyperglykémii (6, 7). Kromě chronické hyperglykémie k poškození endotelu významně přispívá také fluktuace glukózy (8). Fluktuace glukózy negativně ovlivňuje funkci endotelu jak v mikrovaskulárním, tak makrovaskulárním prostředí (9). Oscilující koncentrace glukózy indukují vyšší míru oxidačního stresu a způsobují větší poškození funkce endotelu než samotná vysoká koncentrace glukózy (10, 11). Hypoglykémie má možná na rozvoj ED ještě větší vliv než variabilita glukózy (12). Experimentálně vyvolaná hypoglykémie po dobu 2 hodin významně zvýšila oxidační stres a zhoršila funkci endotelu a endotel byl více dysfunkční, když po hypoglykémii bezprostředně následovala hyperglykémie (13).

Kombinace lipotoxicity a glukotoxicity zesílila produkci reaktivních forem kyslíku v mitochondriích a vedla k dalšímu zhoršení ED (14). Tento nález je klinicky významný zejména u diabetu 2. typu, kde vysoké koncentrace volných mastných kyselin urychlují rozvoj makrovaskulárních komplikací.

Fluktuace glukózy mají tedy další významné přídatné efekty navíc nad rámec samotné aktuální nebo průměrné koncentrace glukózy, protože aktivují větší oxidační stres než samotná přetrvávající hyperglykémie. Proto jsou považovány za důležitý faktor při rozvoji ED a následných morfologických cévních změn. Zajímavou otevřenou otázkou zůstává, zda je GV nezávislým faktorem pro rozvoj mikroangiopatických komplikacích u DM.

 

UKAZATELE VARIABILITY GLUKÓZY

Hodnocení variability glukózy a rizika hypoglykémie má dnes velký dopad na léčbu diabetu v klinické praxi, zejména na výběr a dávkování antidiabetik a na režimová opatření. Hodnota koncentrace HbA1c slouží jako dlouhodobý parametr kompenzace diabetu již po několik desetiletí. Jeho fluktuace během několika let vyjadřuje dlouhodobou variabilitu glukózy. Vztah této dlouhodobé fluktuace k vaskulárním komplikacím byl hodnocen v několika studiích (15–17). Vyšší variabilita koncentrace HbA1c byla zjištěna u pacientů s progresí aterosklerózy, retinopatie nebo nefropatie.

Jako měřítko krátkodobé GV bylo navrženo a podrobně analyzováno několik parametrů. Tyto parametry jsou vypočítávány buď z měření koncentrace glukózy glukometrem, nebo z CGM (18, 19). Vztah mezi různými indexy GV vypočítanými z CGM byl analyzován u pacientů s diabetem 1. i 2. typu (20, 21) a silná korelace mezi směrodatnou odchylkou (SD – standard deviation) koncentrace glukózy a hypoglykémií ukázala užitečnost SD v klinické praxi. Při pohledu na různé navržené indexy variability glukózy odvozené z CGM mají všechny své vlastní výhody a omezení. SD, variační koeficient (CV – coefficient of variation) a průměrná amplituda glukózových výkyvů (MAGE – mean amplitude of glucose excursions) byly již v klinických studiích opakovaně používány. CV přináší srozumitelnější data, protože vztahuje směrodatnou odchylku k průměrné koncentraci glukózy. V klinické praxi lze nízkou průměrnou hodnotu koncentrace glukózy v krvi spojenou s vysokou SD (nebo CV) použít jako prediktor frekvence a závažnosti hypoglykemických epizod.

Kromě matematických výpočtů různých proměnných charakterizujících GV byly v některých klinických studiích použity laboratorní parametry, jako je koncentrace fruktosaminu, glykovaného sérového albuminu a 1, 5-anhydroglucitolu (18). Nízké koncentrace 1, 5-anhydroglucitolu byly spojeny s přítomnou retinopatií a také s více než dvojnásobným zvýšením rizika chronického onemocnění ledvin (22).

 

VARIABILITA GLUKÓZY A HYPOGLYKÉMIE

Vysoká GV zvyšuje riziko hypoglykémie, zejména když je průměrná koncentrace glukózy blízko fyziologických hodnot. Hypoglykémie stimuluje oxidační stres (23, 24), ED (13, 25) a zánětlivé reakce (23) spojené s rozvojem mikroangiopatických změn. „Excelentní“ kompenzace diabetu vyjádřená fyziologickou nebo téměř fyziologickou koncentrací HbA1c, pokud je spojena s vysokou GV, může být proto riziková. Nebezpečí nepochází pouze z akutních důsledků hypoglykemických epizod, ale také z indukce patogenních mechanismů, které pak vedou k diabetickým vaskulárním komplikacím. Hypoglykémie u pacientů s diabetem 1. typu bez kardiovaskulárního onemocnění je významně spojena s narušeným vzorem variability srdeční frekvence (26) a může přispět k autonomní dysfunkci kardiovaskulárního systému. Opakované hypoglykemické epizody představují důležitý marker spojený s kardiovaskulárními událostmi. Riziko hypoglykémie by mělo být určeno jako další parametr při kompenzaci diabetu (27, 28), jeho souvislost se zvýšenou GV je potvrzená (29, 30), přináší důležité poselství pro klinickou praxi a může změnit převládající názory na význam GV. V současnosti se předpokládá, že významný podíl pacientů s diabetem stále ještě umírá v souvislosti s hypoglykémií (31). Vzhledem k některým zjištěním, které naznačují, že snížení GV může vést k nižší míře hypoglykémií (32), může být rozumné zahrnout GV jako další cíl v rutinním managementu pacientů s diabetem vedle stanovení glykémie a HbA1c. Glykemická variabilita může představovat limitující faktor při individuálním stanovení optimálního bezpečného glykemického rozmezí (33).

 

VARIABILITA HBA1C – DLOUHODOBÁ VARIABILITA KOMPENZACE DM

Vliv dlouhodobé GV hodnocený podle variability hodnot koncentrace HbA1c na retinopatii, nefropatii, makrovaskulární komplikace a mortalitu byl studován v metaanalýze, v níž 7 studií u DM 1. typu naznačilo souvislost mezi variabilitou HbA1c a onemocněním ledvin (relativní riziko [RR] 1,56), retinopatií (RR 2,11) a kardiovaskulárními příhodami (RR 1,98). Analýza 13 studií u DM 2. typu ukázala, že variabilita HbA1c je spojena s vyšším rizikem jak onemocnění ledvin (RR 1,34), tak makrovaskulárních příhod (1,21). Podobně byla variabilita HbA1c spojena s mikrovaskulárními komplikacemi u pacientů s DM 2. typu, zatímco v rámci studie ADVANCE krátkodobá GV byla spojena jak s makrovaskulárními, tak s mikrovaskulárními příhodami (44).

Diabetická retinopatie

U DM 1. typu bylo ve studii DCCT zdokumentované výrazně zvýšené riziko retinopatie nejen u pacientů s vyšší průměrnou koncentrací HbA1c, ale také s její větší variabilitou. S každým zvýšením směrodatné odchylky HbA1c o 1 absolutní procento se poměr rizik (HR) pro vznik a progresi retinopatie zvýšil o > 100 % (HR 2,26 pro každé absolutní zvýšení SD HbA1c o 1 %) (39). Velká německo-rakouská multicentrická analýza rozsáhlé skupiny 35 891 pacientů s DM 1. typu ukázala, že variabilita HbA1c je rizikovým faktorem pro diabetickou retinopatii (DR), nezávisle na průměrné hodnotě glykémie (40). V další studii u pacientů s DM 1. typu závisela na variabilitě HbA1c progrese diabetické retinopatie do stadia vyžadujícího laserovou léčbu (41). Ve studii FinnDiane u pacientů s DM 1 typu autoři zjistili, že 5letý kumulativní výskyt laserové léčby byl o 60 % vyšší u pacientů s nejvyšší variabilitou HbA1c ve srovnání s pacienty s nejmenším kolísáním hodnot HbA1c. Podobně měli pacienti v nejvyšším kvartilu variability HbA1c zvýšené riziko proliferativní DR ve srovnání s nejnižším kvartilem o 70 %.

U DM 2. typu není pro prokázání souvislosti mezi variabilitou HbA1c a DR u pacientů s DM 2. typu dostatek dat, k dispozici jsou pouze ta, která byla diskutována v analýze studie ADVANCE, ale charakter provedené analýzy neumožňuje učinit jednoznačné závěry. U pacientů S DM 2. typu se pravděpodobně také nevyskytuje zhoršení mírné nebo středně pokročilé DR po rychlém poklesu HbA1c (45), známé v případě pacientů s DM 1. typu jako syndrom časného zhoršení DR.

Diabetická nefropatie

Co se týká diabetické nefropatie, podobně jako u DR bylo ve studii DCCT u pacientů s DM 1. typu pozorováno s rostoucí variabilitou HbA1c významné zvýšení rizika nefropatie. S každým zvýšením směrodatné odchylky HbA1c o 1 absolutní procento se riziko nefropatie zvýšilo o 80 % (39). Po více než 6 let bylo sledováno 821 pacientů s DM 2. typu a vyšší variabilita HbA1c byla nezávisle spojena s rozvojem albuminurie již v prvních 2 letech sledování (50). V rozsáhlé kohortě průřezové studie pacientů s DM 2. typu variabilita HbA1c ovlivnila albuminurii nezávisle na průměrném HbA1c a byla prediktorem makroalbuminurie a snížené eGFR u pacientů ve pokročilých stadiích diabetické nefropatie (51).

Diabetická neuropatie

Periferní polyneuropatie a autonomní neuropatie jsou časté komplikace DM, objevují se i v raných stadiích onemocnění. Tyto komplikace často zůstávají nedostatečně diagnostikovány a někdy není diagnostika vůbec prováděna. Dokonce i v klinických studiích nejsou parametry neuropatie obvykle zahrnuty, patrně kvůli subjektivnímu aspektu hodnocení senzitivního čití a komplikovanému a bolestivému testu elektromyografie. S rostoucím zájmem o kardiální autonomní neuropatii (CAN – cardiac autonomic neuropathy) jako možnou komplikaci přispívající k náhlé smrti můžeme v budoucnu očekávat více informací o souvislosti GV a neuropatie. U DM 2. typu jsme nelezli pouze 1 studii týkající se CAN a variability HbA1c. Variabilita glukózy i HbA1c v ní byla ve vztahu ke CAN studována u 110 pacientů. Analýza ukázala významnou nezávislou asociaci variability HbA1c s přítomností CAN. Variabilita HbA1c byla nezávisle spojena také se závažností CAN (58).

Pro variabilitu HbA1c a DM 1. typu nejsou k dispozici v souvislosti s neuropatií žádná literární data.

  

VARIABILITA GLUKÓZY – KRÁTKODOBÁ GLYKEMICKÁ VARIABILITA

U pacientů s DM 1. typu jsme v naší vlastní studii (35) zjistili, že GV měřená pomocí SD, CV nebo MAGE vypočítaných ze 2 týdnů CGM byla vyšší u pacientů s mikroangiopatií ve srovnání s pacienty bez vaskulárních změn (obr. 1).

Obr. 1. Porovnání různých parametrů krátkodobé GV u pacientů s DM 1. typu bez mikrovaskulárních komplikací (bílé sloupce) se skupinami s jakoukoliv mikrovaskulární komplikací (černé sloup-ce):
Porovnání různých parametrů krátkodobé GV u pacientů s DM 1. typu bez mikrovaskulárních komplikací (bílé sloupce) se skupinami s jakoukoliv mikrovaskulární komplikací (černé sloup-ce):
a) celková směrodatná odchylka (SDT)
b) průměrná amplituda glukózových výkyvů (MAGE)
c) variační koeficient (CV)

Diabetická retinopatie

Analýza dat ze studie DCCT ukázala, že i když intenzivní léčba u pacientů s DM 1. typu snížila riziko progrese DR o 73 % ve srovnání se standardní léčbou, hodnoty koncentrace HbA1c vysvětlily pouze 11 % variability rizika retinopatie (36), což znamená, že faktory nezávislé na koncentraci HbA1c by měly teoreticky vysvětlit zbývajících 89 %. V této studii však autoři žádnou asociaci DR s krátkodobou GV nepozorovali. Limitací byla patrně metodika výpočtu GV, ta byla stanovena z 5–7bodových glukózových profilů pořízených glukometrem každé 3 měsíce (38). V naší studii jsme přitom ukázali, že studie GV stanovené na základě měření glukometrem neposkytují dostatečně kvalitní data: Podskupina pacientů s diabetickou retinopatií měla významně vyšší GV vypočtenou z CGM ve srovnání s pacienty bez retinopatie (35). Tento rozdíl nebyl přítomný, pokud byla GV vypočtena z hodnot koncentrace glukózy monitorované pacientem pomocí glukometru 4× denně. To platilo i pro všechny ostatní mikrovaskulární komplikace.

Variabilita koncentrace plazmatické glukózy nalačno (FPG – fasting plasma glucose) byla u pacientů s DM 2. typu prediktorem vzniku DR ve studii, kterou publikovali Gimeno-Orna et al. (42), zatímco ve studii VERONA nebyla žádná asociace variability FPG se vznikem nebo progresí retinopatie pozorována (43). Japonská studie však asociaci mezi variabilitou FPG a neproliferativní i proliferativní DR nalezla (45).

Diabetická nefropatie

Literární data porovnávající GV s komplikacemi diabetu jsou u DM 1. typu obecně nedostatečná. V naší studii jsme zjistili výrazně vyšší GV ze záznamů CGM u pacientů se zvýšenou albuminurií ve srovnání s těmi s fyziologickou albuminurií (35), ačkoliv jejich průměrná koncentrace HbA1c byla srovnatelná.

U pacientů s DM 2. typu byla pozorována vyšší albuminurie u pacientů se zvýšenou GV, ale nebylo možné prokázat nezávislou asociaci mezi GV a albuminurií u pacientů s nedostatečně kontrolovaným diabetem (48). Fluktuace glukózy mezi hodnotami nalačno a po jídle byly studovány ve vztahu ke glomerulární hyperfiltraci u nově diagnostikovaných diabetiků starších 40 let (49). Autoři této studie zjistili silnou asociaci glomerulární hyperfiltrace s fluktuacemi glukózy pouze u dobře kompenzovaného diabetu (s koncentracíHbA1c < 7,0 %), nikoliv však u pacientů s HbA1c ≥ 7,0 %. Tyto výsledky ukazují, že fluktuace glukózy mohou významně ovlivnit renální funkci již v raném stadiu diabetické nefropatie. V nedávné post-hoc analýze studie ACCORD byla krátkodobá GV (stanovená měřením 1, 5-anhydroglucitolu), ale zejména dlouhodobá GV atypicky hodnocená podle CV ranní glykémie nalačno (FGG) rizikovým faktorem renálního postižení a spojená s makroalbuminurií (47).

Diabetická neuropatie

U DM 1. typu v observační studii trvající 11 let autoři zjistili, že GV vypočítaná z dat glukometru byla prediktorem prevalence periferní neuropatie a ukázala také hraniční významnost při předpovídání její incidence (52). V další průřezové studii byla vyšší pouze GV vypočtená z dat CGM, nikoliv GV stanovená na základě dat měřených glukometrem, významně spojena s narušením prahu vnímání vibrací (VPT – vibration perception threshold) měřeného pomocí biothesiometru. Navíc ve stejné studii byl nalezen pozitivní vztah mezi VPT a SD koncentrace glukózy v krvi (35). Ve studii provedené u pediatrické a adolescentní populace byla popsána negativní souvislost mezi krátkodobou (a s menší významností i s dlouhodobou) GV a vedením nervového vzruchu (62).

Zpožděné vyprazdňování žaludku u pacientů s diabetickou gastroparézou může zvyšovat GV (53). Navíc bylo zjištěno, že akutní glykemické fluktuace samy o sobě ovlivňují žaludeční motilitu u pacientů s DM 1. typu (54).

V jiné studii byla jako nepřímý ukazatel kardiální autonomní neuropatie studována variabilita intervalu RR (vzdálenost na elektrokardiogramu, respektive jí odpovídající doba trvání mezi dvěma komorovými komplexy). U 31 diabetických pacientů byly popsány významné asociace mezi variabilitou intervalu RR a různými parametry GV během dne i v průběhu noci (56).

Zajímavé je, že zvýšená GV v pásmu hypoglykémie hodnocená pomocí CGM byla významně spojena s předčasnou ejakulací u pacientů s DM 1. typu (55). Možný mechanismus není jasný, ale mohl by souviset se změnami v serotoninergní neuronální aktivitě (59).

U pacientů s DM 2. typu jsou periferní polyneuropatie i viscerální autonomní neuropatie častými komplikacemi, které se rozvíjejí již v raných stadiích diabetu. Pacienti často vykazují narušený VPT v době stanovení diagnózy DM, ačkoli tehdy mají koncentraci HbA1c pouze mírně zvýšenou. Glykemická variabilita byla studována u dobře kompenzovaných pacientů s DM 2. typu s periferní neuropatií nebo bez ní [57]. Diabetičtí pacienti s již známou neuropatií měli významně vyšší GV ve srovnání s těmi bez neuropatie. MAGE byla u nich nezávislým rizikovým faktorem pro diabetickou polyneuropatii. Dále byla variabilita glukózy a HbA1c studována u pacientů s DM 2. typu ve vztahu ke CAN. Pro odhad GV byly použity 3 parametry (SD, CV a MAGE) z 3denního záznamu CGM. Multivariační analýza ukázala významnou nezávislou asociaci CV vypočteného z CGM s přítomností CAN (58).

  

ZÁVĚR

Riziko mikrovaskulárních komplikací u DM souvisí s dlouhodobou kompenzací DM a také s genetickými, epigenetickými a environmentálními faktory. Výsledky experimentálních a klinických studií ukazují, že fluktuace glukózy mohou také přispívat k cévnímu poškození a dalším komplikacím. Jasné údaje potvrzující variabilitu glukózy jako nezávislý rizikový faktor diabetické mikroangiopatie však dosud nejsou k dispozici. Ideální důkazy pro posouzení kauzální souvislosti by mohly poskytnout prospektivní randomizované klinické studie hodnotící roli GV při rozvoji mikrovaskulárních diabetických komplikací. Zatím se však musíme spokojit s menšími studiemi, které mají obvykle obtížně porovnatelný design a metodiku.

Pro asociaci variability HbA1c s vývojem a progresí DR u pacientů s DM 1. typu svědčí více studií, u DM 2. typu jsou potřeba pro posouzení této potenciální asociace další údaje. Na druhou stranu některé studie naznačují možné spojení mezi krátkodobou GV, konkrétně variabilitou FPG, a retinopatií u pacientů s DM 2. typu a jsou podporované i dalšími literárními přehledy (60).

Pokud jde o nefropatii, několik studií nalezlo spojení mezi variabilitou HbA1c a diabetickou nefropatií jak u DM 1. typu, tak u DM 2. typu již v rané fázi sledování. U DM 1. typu bylo stejné spojení nalezeno také u pediatrických pacientů. Pro krátkodobou GV a nefropatii jsou údaje jak u DM 1. typu, tak u DM 2. typu nedostatečné.

O variabilitě HbA1c a neuropatii u DM 1. typu máme velmi limitovaná data u dětí a adolescentů, nicméně i ta ukazují potenciální poškození nervového vedení jak v souvislosti s krátkodobou, tak i s dlouhodobou GV (62). U DM 2. typu byla variabilita HbA1c spojena s přítomností a závažností kardiální autonomní neuropatie. Ovšem krátkodobá GV je spojena s různými formami diabetické neuropatie u DM 1. typu i 2. typu, což naznačuje, že nervový systém může být zvláště náchylný k rychlým fluktuacím glukózy. Stejně jako u ostatních komplikací však nemáme k dispozici žádné prospektivní výsledky vypočtené z dat získaných pomocí CGM.

Nedávno byl proveden zajímavý a kvalitní výzkum ve studii FLAT-SUGAR. Byly v něm porovnány 2 terapeutické strategie zaměřené na snížení GV u pacientů s DM 2. typu (intenzivní inzulinová léčba vs. strategie založená na inkretinech). Glykemická variabilita se více snížila v rameni léčeném agonistou receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP1-RA), nicméně kauzalitu vztahu mezi GV a rizikem komplikací vzhledem ke své omezené délce trvání 26 týdnů objasnit nemohla (61).

Hodnocení GV a jejích možných vztahů s mikrovaskulárními komplikacemi je u pacientů s DM 1. typu ještě výrazně složitější. Jakákoli dlouhodobá prospektivní klinická studie DM 1. typu zaměřená na GV by vyžadovala uspořádání se 2 rameny pacientů s podobnými hodnotami koncentrace HbA1c, ale s různou GV. Vzhledem k tomu, že vysoká GV je již nyní jednoznačně spojena s hypoglykemickými příhodami a že pro pacienty je běžně dostupná CGM, eventuálně jsou dostupné automatické inzulinové pumpy, které GV a hypoglykémie významně redukují, je těžko přijatelné takový typ studie u pacientů s DM 1. typu z etických důvodů realizovat, a je proto možné, že některé odpovědi na otázky spojené s GV zůstanou nezodpovězeny.

   

Poděkování

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR, reg. č. NU22-01-00077 „Dynamické parametry kompenzace diabetes mellitus ve vztahu k biomarkerům v séru a v nitrooční tekutině u pacientů s očními komplikacemi“.

   

Seznam použitých zkratek

CAN    kardiální autonomní neuropatie

CGM   kontinuální monitorování glukózy
CV       variační koeficient
DM      diabetes mellitus
DR       diabetická retinopatie
ED       endotelová dysfunkce
eGFR   odhadovaná glomerulární filtrace
FPG     plazmatická glykémie nalačno
GLP1-RA        agonista receptoru pro glukagonu podobný peptid 1
GV      glykemická variabilita
HbA1c  glykovaný hemoglobin
HR                  poměr rizik
MAGE            průměrná amplituda glukózových výkyvů
RR                  relativní riziko
SD            směrodatná odchylka
VPT     práh vnímání vibrací

   

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D.
3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN
U Nemocnice 1, 128 08  Praha 2
Tel.: 224 962 463
e-mail: mpra@lf1.cuni.cz

    


Zdroje
  1. Nathan DM, McGee P, Steffes MW, Lachin JM. Relationship of glycated albumin to blood glucose and HbA1c values and to retinopathy, nephropathy, and cardiovascular outcomes in the DCCT/EDIC study. Diabetes 2014; 63: 282–290.
  2. Saisho Y. Glycemic variability and oxidative stress: a link between diabetes and cardiovascular disease? Int J Mol Sci 2014; 15: 18381–18406.
  3. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications – a unifying mechanism. Diabetes 2005; 54: 1615–1625.
  4. El-Osta A, Brasacchio D, Yao DC et al. Transient high glucose causes persistent epigenetic changes and altered gene expression during subsequent normoglycemia. J Exp Med 2008; 205: 2409–2417.
  5. Salisbury D, Bronas U. Reactive oxygen and nitrogen species: Impact on endothelial dysfunction. Nurs Res 2015; 64: 53–66.
  6. Wang L, Wang J, Fang J et al. High glucose induces and activates toll-like receptor 4 in endothelial cells of diabetic retinopathy. Diabetol Metab Syndr 2015; 7: 89.
  7. De Nigris V, Pujadas G, La Sala L et al. Short-term high glucose exposure impairs insulin signaling in endothelial cells. Cardiovasc Diabetol 2015; 14: 114.
  8. Monnier L, Mas E, Ginet C et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. JAMA 2006; 295: 1681–1687.
  9. Zhang XG, Zhang YQ, Zhao DK et al. Relationship between blood glucose fluctuation and macrovascular endothelial dysfunction in type 2 diabetic patients with coronary heart disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014; 18: 3593–3600.
  10. Ceriello A, Esposito K, Piconi L et al. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients. Diabetes 2008; 57: 1349–1354.
  11. Schisano B, Tripathi G, McGee K et al. Glucose oscillations, more than constant high glucose, induce p53 activation and a metabolic memory in human endothelial cells. Diabetologia 2011; 54: 1219–1226.
  12. Pena AS, Couper JJ, Harrington J et al. Hypoglycemia, but not glucose variability, relates to vascular function in children with type 1 diabetes. Diabetes Technol Ther 2012; 14: 457–462.
  13. Ceriello A, Novials A, Ortega E et al. Hyperglycemia following recovery from hypoglycemia worsens endothelial damage and thrombosis activation in type 1 diabetes and in healthy controls. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 24: 116–123.
  14. Kumar B, Kowluru A, Kowluru RA. Lipotoxicity augments glucotoxicity-induced mitochondrial damage in the development of diabetic retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015; 56: 2985–2992.
  15. Yang HK, Kang B, Lee SH et al. Association between hemoglobin A1c variability and subclinical coronary atherosclerosis in subjects with type 2 diabetes. J Diabetes Complicat 2015; 29: 776–782.
  16. Chang CH, Chuang LM. Glycated hemoglobin variability and retinopathy progression in type 1 diabetes: is month-to-month instability a better predictor? J Diabetes Investig 2014; 5: 149–151.
  17. Cheng DS, Fei Y, Liu Y et al. HbA1c variability and the risk of renal status progression in diabetes mellitus: a meta-analysis. PLoS One 2014; 9: e115509.
  18. Kohnert KD, Heinke P, Vogt L et al. Utility of different glycemic control metrics for optimizing management of diabetes. World J Diabetes 2015; 6: 17–29.
  19. Service FJ. Glucose variability. Diabetes 2013; 62: 1398–1404.
  20. Saisho Y, Tanaka C, Tanaka K et al. Relationships among different glycemic variability indices obtained by continuous glucose monitoring. Prim Care Diabetes 2015; 9: 290–296.
  21. Fabris C, Facchinetti A, Sparacino G et al. Glucose variability indices in Type 1 diabetes: parsimonious set of indices revealed by Sparse Principal Component Analysis. Diabetes Technol Ther 2014; 16: 644–652.
  22. Selvin E, Rawlings AM, Grams M et al. Association of 1, 5-anhydroglucitol with diabetes and microvascular conditions. Clin Chem 2014; 60: 1409–1418.
  23. Ceriello A, Novials A, Ortega E et al. Vitamin C further improves the protective effect of glucagon-like peptide-1 on acute hypoglycemia-induced oxidative stress, inflammation, and endothelial dysfunction in Type 1 diabetes. Diabetes Care 2013; 36: 4104–4108.
  24. Yousetzade G, Nakhaee A. Insulin-induced hypoglycemia and stress oxidative state in healthy people. Acta Diabetol 2012; 49; S81–S85.
  25. Wang JL, Alexanian A, Ying R et al. Acute exposure to low glucose rapidly induces endothelial dysfunction and mitochondrial oxidative stress: role for AMP kinase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32: 712–720.
  26. Jaiswal M, McKeon K, Comment N et al. Association between impaired cardiovascular autonomic function and hypoglycemia in patients with Type 1 diabetes. Diabetes Care 2014; 37: 2616–2621.
  27. Hirsch IB. Glycemic variability and diabetes complications: does it matter? Of course it does! Diabetes Care 2015; 38: 1610–1614.
  28. Rodbard D. Evaluating quality of glycemic control: graphical displays of hypo- and hyper-glycemia, time in target range, and mean glucose. J Diabetes Sci Technol 2015; 9: 56–62.
  29. Ceriello A, Kilpatrick ES. Glycemic variability: both sides of the story. Diabetes Care 2013; 36; S272–S275.
  30. Bergenstal RM. Glycemic variability and diabetes complications: does it matter? Simply put, there are better glycemic markers! Diabetes Care 2015; 38: 1615–1621.
  31. Cryer PE. Severe hypoglycemia predicts mortality in diabetes. Diabetes Care 2012; 35: 1814–1816.
  32. Niskanen L, Virkamäki A, Hansen JB et al. Fasting plasma glucose variability as a marker of nocturnal hypoglycemia in diabetes: evidence from the PREDICTIVE study. Diabetes Res Clin Pract 2009; 86; e15–e18.
  33. Cryer PE. Hypoglycemia: still the limiting factor in the glycemic management of diabetes. Endocr Pract 2008; 14: 750–756.
  34. Smith-Palmer J, Brändle M, Trevisan R et al. Assessment of the association between glycemic variability and diabetes-related complications in type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2014; 105: 273–284.
  35. Šoupal J, Škrha J jr., Fajmon M et al. Glycemic variability is higher in type 1 diabetes patients with microvascular complications irrespective of glycemic control. Diabetes Technol Ther 2014; 16: 198–203.
  36. Lachin JM, Genuth S, Nathan DM et al. Effect of glycemic exposure on the risk of microvascular complications in the diabetes control and complications trial revisited. Diabetes 2008; 57: 995–1001.
  37. Gorst C, Kwak CS, Aslam S et al. Long-term glycemic variability and risk of adverse outcomes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2015; 38: 2354–2369.
  38. Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL. The effect of glucose variability on the risk of microvascular complications in type 1 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1486–1490.
  39. Kilpatrick ES, Rigby AS, Atkin SL. A1c variability and the risk of microvascular complications in type 1 diabetes: data from the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care 2008; 31: 2198–202.
  40. Hermann JM, Hammes HP, Rami-Mehar B et al. HbA1c variability as an independent risk factor for diabetic retinopathy in Type 1 diabetes: a German/Austrian multicenter analysis on 35, 891 patients. PLoS One 2014; 9; e91137.
  41. Hietala K, Waden J, Forsblom C et al. HbA1c variability is associated with an increased risk of retinopathy requiring laser treatment in type 1 diabetes. Diabetologia 2013; 56: 737–745.
  42. Gimeno-Orna JA, Castro-Alonso FJ, Boned-Juliani B et al. Fasting plasma glucose variability as a risk factor of retinopathy in type 2 diabetic patients. J Diabetes Complicat 2003; 17: 78–81.
  43. Zoppini G, Verlato G, Targher G et al. Is fasting glucose variability a risk factor for retinopathy in people with type 2 diabetes? Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009; 19: 334–339.
  44. Hirakawa Y, Arima H, Zoungas S et al. Impact of visit-to-visit glycemic variability on the risks of macrovascular and microvascular events and all-cause mortality in type 2 diabetes: the ADVANCE trial. Diabetes Care 2014; 37: 2359–2365.
  45. Simó R, Franch-Nadal J, Vlacho B et al. Rapid reduction of HbA1c and early worsening of diabetic retinopathy: a real-world population-based study in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2023; 46: 1633–1639.
  46. Takao T, Ide T, Yanagisawa H et al. The effects of fasting plasma glucose variability and time-dependent glycemic control on the long-term risk of retinopathy in type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 2011; 9; e40–e42.
  47. Okuno T, Vansomphone A, Zhang E et al. Association of both short-term and long-term glycemic variability with the development of microalbuminuria in the ACCORD trial. Diabetes 2023; 72: 1864–1869.
  48. Jin SM, Kim TH, Baek SOJ et al. Association between the extent of urinary albumin excretion and glycaemic variability indices measured by continuous glucose monitoring. Diabet Med 2015; 32: 274–279.
  49. Hou X, Wang C, Wang S et al. Fluctuation between fasting and 2-H postload glucose state is associated with glomerular hyperfiltration in newly diagnosed diabetes patients with HbA1c < 7%. PLoS One 2014; 9; e111173.
  50. Hsu CC, Chang HY, Huang MC et al. HbA1c variability is associated with microalbuminuria development in type 2 diabetes: a 7-year prospective cohort study. Diabetologia 2012; 55: 3163–3172.
  51. Penno G, Solini A, Bonora E et al. HbA1c variability as an independent correlate of nephropathy, but not retinopathy, in patients with type 2 diabetes. The Renal Insufficiency and Cardiovascular Events (RIACE) Italian multicenter study. Diabetes Care 2013; 36: 2301–2310.
  52. Bragd J, Adamson U, Bäcklund LB et al. Can glycaemic variability, as calculated from blood glucose self-monitoring, predict the development of complications in type 1 diabetes over a decade? Diabetes Metab 2008; 34: 612–616.
  53. Sharma D, Morrison G, Joseph F et al. The role of continuous subcutaneous insulin infusion therapy in patients with diabetic gastroparesis. Diabetologia 2011; 54: 2768–2770.
  54. Samsom M, Akkermans LM, Jebbink RJ et al. Gastrointestinal motor mechanisms in hyperglycaemia induced delayed gastric emptying in type I diabetes mellitus. Gut 1997; 40: 641–646.
  55. Bellastella G, Maiorino MI, Olita L et al. Premature ejaculation is associated with glycemic control in Type 1 diabetes. J Sex Med 2015; 12: 93–99.
  56. Iwasaki S, Kozawa J, Fukui K et al. Coefficient of variation of R-R interval closely correlates with glycemic variability assessed by continuous glucose monitoring in insulin-depleted patients with type 1 diabetes. Diab Res Clin Pract 2015; 109: 397–403.
  57. Xu F, Zhao L, Su J et al. The relationship between glycemic variability and diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes with well-controlled HbA1c. Diabet Metab Syndr 2014; 6: 139–145.
  58. Jun JE, Jin SM, Baek J et al. The association between glycemic variability and diabetic cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol 2015; 14: 70.
  59. Martín-Cora FJ, Fornal CA, Metzler CW et al. Insulin induced hypoglycemia decreases single-unit activity of serotonergic medullary raphe neurons in freely moving cats: relationship to sympathetic and motor output. Eur J Neurosci 2002; 16: 722–734.
  60. Hsu CR, Chen YT, Sheu WH. Glycemic variability and diabetes retinopathy: a missing link. J Diabetes Complicat 2015; 29: 302–306.
  61. FLAT-SUGAR Trial Investigators. Glucose variability in a 26-week randomized comparison of mealtime treatment with rapid-acting insulin versus GLP-1 agonist in participants with type 2 diabetes at high cardiovascular risk. Diabetes Care 2016; 39: 973–981.
  62. Oberhauser SS, L’Allemand D, Willems EP et al. Slowing of peripheral nerve conduction velocity in children and adolescents with type 1 diabetes is predicted by glucose fluctuations. Diabetes 2023; 72: 1835–1840.

    

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých

Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Kardiologické projevy hypereozinofilií
nový kurz
Autoři: prof. MUDr. Petr Němec, Ph.D.

Střevní příprava před kolonoskopií
Autoři: MUDr. Klára Kmochová, Ph.D.

Aktuální možnosti diagnostiky a léčby litiáz
Autoři: MUDr. Tomáš Ürge, PhD.

Závislosti moderní doby – digitální závislosti a hypnotika
Autoři: MUDr. Vladimír Kmoch

Role IL-5 v patogenezi zánětu typu 2
Autoři: MUDr. Jakub Novosad, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#