Roční období, vitamin D a COVID-19

Souhrn

Preventivní efekt vitaminu D na akutní respirační infekce potvrzují dvě metaanalýzy. Kauzální efekt nízké hladiny vitaminu D z hlediska vyššího rizika bakteriální pneumonie potvrzuje jedna mendelovská randomizační studie. Tyto studie pocházejí z období před pandemií COVID-19. Několik asociačních studií nalezlo vyšší výskyt jedinců pozitivních na SARS-CoV-2, závažnější průběh onemocnění COVID-19 nebo vyšší riziko úmrtí na něj u jedinců s deficitem vitaminu D ve srovnání s nedeficitními osobami.

V tomto sdělení upozorňujeme na rozdílný vývoj relativní mortality na COVID-19 v Evropě ve srovnání se státy jižní polokoule – Austrálií, Brazílií a Jihoafrickou republikou v závislosti na ročním období, což může souviset s intenzitou slunečního záření a následnou fluktuací sérových hladin vitaminu D. Přestože se zatím nelze jednoznačně vyjádřit k vlivu vitaminu D na COVID-19, je vhodné v období nedostatku slunečního záření, které je hlavním zdrojem vitaminu D, doplnit jeho zásoby správnou výživou či v podobě doplňků stravy, aby se předešlo jeho deficitu.

Klíčová slova:

COVID-19 – SARS-CoV-2 – vitamín D

ÚVOD

Zájem o potenciální roli vitaminu D v prevenci akutních respiračních infekcí (ARI) lze vystopovat do 30. let 20. století, kdy byl zkoumán efekt podávání rybího tuku na redukci pracovní neschopnosti pro nachlazení (1). V metaanalýze dvojitě slepých randomizovaných placebem kontrolovaných studií (25 studií, 10 933 účastníků) byl zjištěn preventivní efekt vitaminu D na rozvoj ARI (NNT = 33) (2). Benefit byl větší při podávání denních či týdenních dávek bez přídavku bolusových dávek (NNT = 20). Tato metaanalýza prokázala největší prospěch u jedinců s bazálními sérovými hladinami vitaminu D (25(OH)D) < 25 nmol/l (NNT = 4) (2).

V nerecenzované novější metaanalýze stejného výzkumného týmu (45 studií, 73 384 účastníků) byl preventivní efekt vitaminu D na rozvoj ARI potvrzen (poměr šancí [OR] 0,91; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,84-0,99), přestože byla zjištěna významná heterogenita zařazených studií. Na rozdíl od předchozí práce nebyl zjištěn statisticky významný efekt bazálních hladin 25(OH)D. Nejsilnější protektivní efekt na rozvoj ARI byl spojen s podáváním denních dávek 400-1000 jednotek vitaminu D (OR 0,7; 95% CI 0,55-0,89) (3). Autoři studie upozorňují na možné zkreslení a přecenění preventivního efektu vitaminu D. Všechny studie zahrnuté v metaanalýzách byly z období před pandemií COVID-19.

Od 27. října 2020 je ve Velké Británii organizována 6měsíční studie CORONAVIT, která 5440 jedincům nabídne náhodné zařazení do jednoho ze 3 ramen. První skupina je kontrolní neintervenční, jíž je doporučeno užívat 400 IU vitaminu D denně, ve dvou aktivních ramenech potom bude jedincům se sérovou hladinou 25(OH)D < 75 nmol/l podáváno 800 IU nebo 3200 IU cholekalciferolu (vitaminu D₃) denně. Studie bude odpovídat na otázku, zda se liší frekvence jakékoliv respirační infekce mezi třemi rameny studie. V sekundárních cílech studie bude sledována rovněž redukce rizika a závažnosti infekce COVID-19.

VÝSLEDKY ASOCIAČNÍCH STUDIÍ Z OBDOBÍ PANDEMIE

Čtyři (4-7) z pěti studií uvádějí vyšší výskyt jedinců pozitivních na SARS-CoV-2 u pacientů s anamnézou deficitu 25(OH)D než bez něho. Možné vysvětlení negativního výsledku studie (8) je skutečnost, že autoři použili anamnestická data o hladinách 25(OH)D z období 10-14 let před infekcí, zatímco 4 pozitivní studie použily anamnestická data, která nebyla starší než 1 rok. Zmíněná negativní studie nalezla vztah při jednorozměrné analýze, ten se však vytratil při vícerozměrné analýze, která brala v potaz zkreslující proměnné.

Nejrozsáhlejší počet jedinců (190 tisíc) zahrnula studie z USA (7). Ta prokázala inverzní vztah mezi pozitivitou na SARS-CoV-2 a cirkulující hladinou 25(OH)D v séru. Tento vztah přetrval při zvážení demografických faktorů, jako je zeměpisná šířka, rasa/etnikum, pohlaví a věk. Upravený poměr šancí (OR) činil 0,984 při navýšení o 1 ng/ml (2,5 nmol/l) (95% CI 0,983–0,986; p < 0,001) (7). Studie Meltzera et al. (6) našla významně více jedinců s deficitní hladinou 25(OH)D v nebělošské populaci a zároveň více jedinců pozitivních na SARS-CoV-2 z nebělošské populace z oblasti Chicaga. To může souviset s faktem, že kožní fototyp modifikuje tvorbu 25(OH)D z UV záření (vyšší fototyp je spojen s nižší syntézou vitaminu D z UV záření).

Jiné malé studie poukazují na to, že mortalita na COVID-19 byla vyšší u jedinců s deficitem 25(OH)D v Itálii (n = 48) (9), mužů ve Švýcarsku (n = 65) (10) nebo že onemocnění má u pacientů s deficitem 25(OH)D vyšší závažnost (n = 62) (11), vyžaduje přijetí na JIP (n = 134) (12) či mechanickou ventilaci pro ARDS (n = 33) (13). Studie z Turecka (n = 149) pomocí multivariační logistické regrese zjistila, že počet lymfocytů a hladiny sérového albuminu a 25(OH)D (OR 0,927; 95% CI 0,875-0,982; p = 0,01) byly nezávislým prediktorem mortality (14). Německá prospektivní studie (n = 185) udala poměr rizik (HR) 6,12 (95% CI 2,79–13,42; p < 0,001) pro invazivní mechanickou ventilaci a 14,73 (95% CI 4,16–52,19; p < 0,001) pro úmrtí při deficitu 25(OH)D definovaném jako sérová hladina 25(OH)D < 30 nmol/l (15).

Publikovány byly i 4 negativní studie (n = 109) (16), (n = 413) (17), (n = 347) (18) ověřující vztah mezi hladinou 25(OH)D a závažností COVID-19. Čtvrtá studie (n = 129) po úpravě na zkreslující faktory našla dokonce neočekávanou pozitivní asociaci mezi zvyšujícím se koncentrací 25(OH)D a úmrtností v nemocnici s poměrem šancí (OR) 1,73 (95% CI 1,11-2,69; p = 0,016) (19).

Uvedené studie jsou asociační, nepotvrzují tedy kauzální vztah mezi COVID-19 a deficitem 25(OH)D. K průkazu kauzálního vztahu je třeba intervenčních studií či mendelovské randomizační analýzy.

MENDELOVSKÉ RANDOMIZAČNÍ ANALÝZY

Mendelovská randomizační (MR) analýza využívá přirozené randomizace genetických variant jako zástupců expozičních proměnných. Protože jsou alely náhodně distribuovány v době početí, genetické varianty nemohou být asociovány s potenciálně současně působícími faktory na hladinu 25(OH)D, jakými jsou např. obezita, věk, onemocnění ledvin či jiné chronické nemoci. MR analýza tedy není náchylná k reverzní kauzalitě, jak tomu může být u asociačních studií. Příkladem reverzní kauzality je nižší hladina 25(OH)D následkem obezity (cholekalciferol je lipofilní a ukládá se do tukové tkáně), nemocí ledvin nebo chronických nemocí, jež jsou spojeny s nižší venkovní aktivitou a s ní spojenou nižší expozicí ultrafialovému záření. Ultrafialové záření se podílí na tvorbě vitaminu D až z 80 %. 1 hodina expozice slunečnímu záření vedla v Německu ke zvýšení hladiny 25(OH)D o 0,04 nmol/l (95% CI 0,04-0,05 nmol/l) (20).

Určení kauzality, které je doménou některých intervenčních randomizovaných kontrolovaných studií, tak může být provedeno i z observačního uspořádání studie. V MR analýze (n = 116 335) byl poměr šancí (OR) 1,12 (95% CI 1,02-1,23) pro bakteriální pneumonii při geneticky určeném snížení plazmatické hladiny o 10 nmol/l 25(OH)D. Výsledky nebyly asociovány s rizikem infekce močových cest, infekcí kůže, sepsí či gastroenteritidou, které byly použity jako negativní kontrola (21). Ve stejné studii byla obsažena i observační analýza (n = 35 833), ve které byla hodnocena sérová koncentrace 25(OH)D a výskyt bakteriální pneumonie. Poměr rizik (HR) pro bakteriální pneumonii byl v přizpůsobené multivariační analýze 1,27 (95% CI 1,16-1,40) pro jedince s 25(OH)D < 25 nmol/l ve srovnání s jedinci s hladinou ≥ 25 nmol/l (21).

Aktuálně jsou v recenzním řízení 3 MR analýzy ověřující kauzalitu mezi genetickými variantami pro 25(OH)D a onemocněním COVID-19 (22–24). Všechny pracují se stejnou primární databází UK Biobank, kde jsou k dispozici vedle podrobných demografických údajů rovněž záznamy o zdravotních rizikových faktorech, stylu života i sérových koncentracích 25(OH)D před v mediánu 11 lety.

Jednotlivé studie se liší v metodických detailech. První MR analýza použila data od britských bělochů evropského původu a zjistila, že geneticky zvýšená hladina 25(OH)D o 1 směrodatnou odchylku (SD) na logaritmické škále nemá jasný efekt na vnímavost k infekci (n = 3432 případů a 41 285 kontrol), ale vede ke zvýšení pravděpodobnosti hospitalizace (n = 867 případů a 229 kontrol; OR 2,34; 95% CI 1,33-4,21) a závažnosti onemocnění COVID-19 (n = 293 případů a 607 kontrol; OR 2,21; 95% CI 0,87-5,55), což potvrdily i další analýzy citlivosti (22). Geneticky určená hladina 25(OH)D vysvětlovala rozptyl hladin 25(OH)D ze 4,9 %. Autoři této studie nedoporučují užívání vitaminu D k prevenci COVID-19 a nabádají k monitorování rizika u probíhajících studií.

Druhá studie použila data z UK Biobank k datu 1. července 2020, kdy v ní bylo 3523 jedinců pozitivních na COVID-19 a 36 636 jedinců negativních na COVID-19 a dále 536 pacientů se závažným průběhem COVID-19 a 329 391 jedinců z obecné populace (23). Tato studie nepotvrdila kauzální vztah mezi geneticky určenou hladinou 25(OH)D a vnímavostí k infekci či závažnému průběhu COVID-19.

Výhoda dvou výše uvedených MR studií tkví v metodické čistotě ohledně přirozené randomizace, ale ke genetickým datům chybí aktuální hladina 25(OH)D nebo alespoň zohlednění časového faktoru, který bere ohled na expozici UV záření. Pokud by vyšší hladina 25(OH)D byla opravdu riziková, pak by v letních měsících měla být mortalita vyšší následkem vyšší intenzity UV záření ve srovnání se zimními a jarními měsíci. Naopak v jiné studii byla zjištěna významná negativní asociace mezi indexem UV záření a počtem úmrtí na COVID-19 ve 152 zemích v průběhu ledna až května 2020, což poukazuje na protektivní roli UVB záření z hlediska snížení počtu úmrtí na COVID-19 (25). Z uspořádání studie nelze rozhodnout, zda byl efekt UVB záření zprostředkován přímým efektem na virus, nebo jde o vliv zprostředkovaný vitaminem D či o nepřímý vliv UVB záření na venkovní aktivity. Že nelze opomíjet sezonní vlivy, ukazuje studie dvojčat, která prokazuje, že role dědičnosti 25(OH)D je vyšší v zimních měsících a nižší v měsících letních, což naznačuje měnící se vliv genetických faktorů závislých na intenzitě UVB záření (26).

Třetí MR studie (testy na přítomnost COVID-19 u 7898 účastníků, z toho 1596 pozitivních, 1020 hospitalizovaných a 399 úmrtí na COVID-19) zjistila inverzní asociaci mezi vypočítanou expozicí UVB záření z okolí relevantní pro syntézu vitaminu D před počátkem onemocnění a hospitalizacemi i úmrtími na COVID-19 (24). Expozice UVB záření vysvětlovala rozptyl hodnot 25(OH)D z 12,4 %, zatímco genetické skóre vysvětlovalo rozptyl jen ze 4,2 %. Tato MR studie nezjistila v senzitivní MR analýze kauzální efekt geneticky určené hladiny 25(OH)D pro COVID-19, ale nalezla potenciální kauzální efekt v metodě váženého módu.

Ani jedna ze 3 citovaných MR studií nemá dostatečnou statistickou sílu a je nutné počítat s tím, že ještě mohou být upraveny v recenzním řízení. Mendelovské analýzy jsou uspořádány pro průkaz lineárních vztahů, nikoliv pro nelineární vztahy, které jsou v některých observačních studiích označovány hraničními hodnotami, jež se však mezi sebou velmi liší (< 25-30 nmol; < 50 nmol; < 75 nmol/l). MR analýzy stojí metodicky výše než studie observační, ale níže než randomizované kontrolované studie. Na jasný průkaz efektu či absence efektu je tak nezbytné počkat na reprezentativní randomizované kontrolované studie.

RANDOMIZOVANÉ INTERVENČNÍ STUDIE

Pilotní randomizovaná intervenční studie s podáním hydroxylovaného vitaminu D₃ (0,532 mg kalcidiolu první den, 3.–7. den 0,266 mg a dále 0,266 mg v týdenních intervalech) přidaného k nejlepší dostupné léčbě u hospitalizovaných pacientů pozitivních na COVID-19 ukázala, že v aktivním rameni bylo na oddělení JIP přesunuto významně méně pacientů (2 %) než v kontrolní skupině, kde to bylo 50 % (27). V aktivní skupině nikdo nezemřel, v kontrolní skupině 2 pacienti. Šlo o malou studii (n = 76), jejíž výsledky jsou nadějné, ale nelze je zatím generalizovat. Hydroxylovaná forma vitaminu D₃ má ve srovnání s cholekalciferolem výhodu v tom, že není potřeba hydroxylace v játrech, a proto je navýšení hladin 25(OH)D rychlejší než po podání cholekalciferolu a dále je 3,2× silnější (28).

Malá kvaziexperimentální studie porovnávající běžnou léčbu s perorálním bolusem 80 000 IU vitaminu D₃ v počátku onemocnění COVID-19 nebo měsíc před jeho propuknutím (n = 57) v kombinaci s dostupnou léčbou ve srovnání bez bolusu vitaminu D (n = 9) u křehkých seniorů a kontrolující zkreslující proměnné byla spojená s nižší závažností COVID-19 a vyšším přežitím (29).

Jiná malá kvaziexperimentální studie (n = 77) porovnávala 3 skupiny pacientů průměrného věku (88 ± 5 let). Skupiny se od sebe lišily intervencí: Jedna skupina dostávala orální bolus 50 000 IU vitaminu D₃ měsíčně nebo 80 000 IU a 100 000 IU každé 2-3 měsíce. Nikdo nedostával vitamin D₂ či intramuskulární injekce. Ve druhé skupině byli zahrnuti pacienti bez suplementace, ale do několika hodin od diagnózy COVID-19 dostali perorálně dávku 80 000 IU vitaminu D₃. V první skupině (n = 29) přežilo 14 dní 93,1 % pacientů s COVID-19, ve druhé skupině (n = 16) 81,2 % a ve třetí (n = 32) potom 68,7 % jedinců. Pokud by byla skupina 3 brána jako referenční (poměr rizik [HR] = 1), pak plně přizpůsobené HR pro 14denní mortalitu bylo 0,07 (p = 0,017) pro skupinu 1 a 0,37 (p = 0,28) pro skupinu 2 (30). Tato studie ukazuje možný preventivní potenciál cholekalciferolu u seniorů s ohledem na 14denní mortalitu na COVID-19, ale absenci efektu 1 bolusové dávky cholekalciferolu.

Ještě nerecenzovaná prospektivní randomizovaná studie (n = 240) prezentovaná v databázi medRxiv neprokázala benefit 1 perorální bolusové dávky 200 000 IU cholekalciferolu na délku hospitalizace ani další sekundární parametry (31).

V poslední době bylo v databázi ClinicalTrials.gov registrováno několik intervenčních studií s různými formami vitaminu D v prevenci či léčbě COVID-19, které snad pomohou rozhodnout, zda je tato intervence prospěšná, či nikoliv. Neobjevili jsme žádnou klinickou studii hodnotící efekt kalcitriolu, který je až 4000× silnější než kalcidiol.

FAKTOR SEZÓNNÍCH ZMĚN

Lze předpokládat, že sérové hladiny 25(OH)D kolísají v Česku během roku obdobně jako u psychiatrických pacientů (obr. 1) díky změně intenzity UV záření (32). Mortalita na 1 milion obyvatel vypočítaná na podkladě situačních zpráv vydávaných Světovou zdravotnickou organizací (WHO) v jarních měsících (březen - květen) byla v Evropě (33) vyšší než v letních měsících (červen-srpen) a opět rostla v období podzimu (září - listopad) (obr. 2) (34).

Letní pokles relativní mortality může být dán lepší připraveností zdravotnického systému, epidemiologickými opatřeními, oslabením viru či sezónními vlivy, kam lze započítat i zlepšení saturace 25(OH)D v populaci. Tyto parametry ovšem až na výjimku sezonních vlivů nevysvětlí podzimní nárůst mortality v Evropě. Přesně opačné trendy ve změnách relativní mortality lze vypozorovat na jižní polokouli (v Austrálii, Brazílii, Jihoafrické republice). Nejvyšší relativní mortalita na jižní polokouli byla v období zimy (obr. 2), kdy v Evropě bylo léto a relativní mortalita byla nejnižší.

Změna sérových hladin 25(OH)D jde ruku v ruce se sezónními změnami, jako jsou změny venkovní teploty, vlhkosti a UV indexu. Tyto fyzikální parametry mohou ovlivňovat jak šíření viru, tak chování lidí nezávisle na změně hladin 25(OH)D. Na druhou stranu je vitamin D hormonem steroidní povahy, který ovlivňuje imunitní funkce působením na dendritické buňky a T lymfocyty (35), a tím může ovlivňovat buněčnou imunitu i průběh COVID-19. Předpokládá se, že virus SARS-CoV-2 je odvozen od netopýřího koronaviru Bat-CoV RaTG13 (36), a noční savci z třídy letounů trpí deficitem 25(OH)D (37, 38), který může umožňovat snadnější šíření viru.

DISKUSE A ZÁVĚR

K lepšímu objasnění vztahu sérových koncentrací 25(OH)D a tíže onemocnění COVID-19 by bylo nezbytné znát nejen aktuální hladiny 25(OH)D u hospitalizovaných pacientů pozitivních na COVID-19, ale i jejich hladiny před propuknutím onemocnění, neboť hladina 25(OH)D je považována za negativní zánětlivý reaktant, jenž v období zánětu klesá (39). A především by bylo třeba provést více dvojitě slepých placebem kontrolovaných intervenčních studií s vitaminy, prohormony či hormony vitaminu D. Pokud nebude podniknuta efektivní intervence nebo nedojde k oslabení viru, lze předpokládat další sezónní kolísání mortality na COVID-19.

Protože s ubývajícím sluncem se během podzimu a zimy snižuje 25(OH)D v séru, je vhodné ho doplnit v potravě bohaté na mořské tučné ryby nebo v podobě vitaminových doplňků. Doporučené dávky pro prevenci deficitu vitaminu D jsou dle Evropské agentury pro bezpečnost potravin 600 IU/den (15 μg/den) pro dospělé a 800 IU/den (20 μg/den) pro dospělé starší 70 let (40). U rizikových skupin (s BMI > 30 a při užívání kortikoidů či antiepileptik) se doporučuje 2-3× vyšší denní dávka (35). K řešení deficitu vitaminu D se používají vyšší dávky a odpověď na tuto léčbu je potom dobré monitorovat (41).

Seznam zkratek

25(OH)D        25-hydroxyvitamin D

ARDS syndrom akutní dechové tísně

ARI     akutní respirační infekce

Bat-CoV RaTG13      netopýří koronavirus

BMI    body mass index

CI        interval spolehlivosti

COVID-19     coronavirus disease 2019

HR      poměr rizik

IU       mezinárodní jednotka

JIP       jednotka intenzivní péče

MR      mendelovská randomizace

NNT    number needed to treat (počet pacientů, které je třeba léčit, aby nastal léčebný efekt)

OR      poměr šancí

SARS-CoV-2 severe acute respiratory syndrome coronavirus 2

SD       směrodatná odchylka

UV      ultrafialový

WHO  Světová zdravotnická organizace

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Miloslav Kopeček, Ph.D.

Národní ústav duševního zdraví

Topolová 748, 250 67  Klecany

Tel.: 283 088 325

e-mail: miloslav.kopecek@nudz.cz