Diagnostika a léčba dětí s akutními křečemi na pediatrické jednotce intenzivní péče

Souhrn

V období 5 let bylo na Klinice dětského a dorostového lékařství Všeobecné fakultní nemocnice v Praze pro akutní křeče hospitalizováno celkem 218 dětí. Z tohoto počtu bylo 7 % dětí přijato na jednotku intenzivní péče pro opakované nebo protrahované křeče. Dvě děti byly přijaty na JIP dvakrát. Průměrný věk dětí v době přijetí na JIP byl 12 měsíců, většina dětí byla před přijetím zdravá, případně měla mírnou tonusovou a koordinační poruchu. Nejčastější klinickou manifestací byly asymetrické klonické křeče. Důvodem přijetí na JIP byly kromě křečí hypoventilace a/nebo porucha vědomí. U křečí s kratším průběhem a dobrou odpovědí na terapii antikonvulzivy byly častou příčinou komplikované febrilní křeče.

Nejčastější diagnózou u dětí s farmakorezistentními křečemi bylo genetické onemocnění. Nález na magnetické rezonanci byl u většiny dětí v normě. Na interiktálním EEG nebyla většinou zachycena specifická aktivita. Nejčastěji použitým lékem v přednemocniční péči byl diazepam. Lékem první volby na JIP byl u většiny dětí midazolam, lékem druhé volby pak fenobarbital, levetiracetam a fenytoin.

Klíčová slova: :
akutní křeče, asymetrické klonické křeče, febrilní křeče, děti, pediatrická jednotka intenzivní péče

ÚVOD

Během posledních let byla upravena definice epileptického statu a jeho klasifikace (1–3). Rovněž byly modifikovány (a rozšířeny) terapeutické standardy v léčbě epileptického statu (2–5). Účelem předkládané studie je retrospektivní zhodnocení diagnostických a terapeutických postupů u dětí přijatých pro nakupení záchvatů nebo protrahované křeče na jednotku intenzivní péče (JIP) Kliniky dětského a dorostového lékařství Všeobecné fakultní nemocnice v Praze a jejich porovnání s upravenými mezinárodními standardy.

METODIKA

Anamnestické údaje, klinická manifestace, neurologický nález, výsledky pomocných vyšetření a léčba byly hodnoceny retrospektivně z dostupné zdravotní dokumentace. Soubor pacientů zahrnoval děti přijaté na JIP pro protrahované křeče nebo nakupení záchvatů v průběhu 5 let (2013–2017). Věk dítěte v době přijetí k hospitalizaci byl vyšší než 4 týdny. Nejstaršímu dítěti bylo v době přijetí na JIP 6 let.

Kontinuální EEG u lůžka bylo monitorováno systémem Drager Infinitive Delta, použity byly dvě elektrody v referenčním zapojení (biparietálně). Běžné EEG, případně videoEEG, bylo provedeno na přístroji Walter PL-450. Ultrazvukové vyšetření mozku bylo provedeno přístrojem Philips Pure Wave. Magnetická rezonance byla provedena na přístroji TITUS 2000. Genetická analýza byla provedena v Ústavu biologie a lékařské genetiky 2. lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice Motol v Praze.

Midazolam byl aplikován kontinuálně intravenózně v dávce 0,1–0,3 mg/kg/hod, výjimečně (na přechodnou dobu) byla použita dávka 0,4 mg/kg/hod 1% roztok propofolu byl podáván kontinuálně intravenózně v dávce 1–4 mg/kg/hod. Fenobarbital byl podáván intravenózně bolusově, úvodní dávka byla 10–20 mg/kg, s následným podáním fenobarbitalu i. v. v dávce 4–8 mg/kg/den ve dvou denních dávkách. Fenytoin byl podán intravenózně bolusově, po úvodní dávce 10–15 mg/kg/den byl podáván rovněž bolusově v dávce 5–8 mg/kg/den rozděleně ve 2 dávkách. Levetiracetam jsme podávali většinou bolusově s titrací na dávku 60 mg/kg/den během 3 dnů, jednou byl použit levetiracetam v kontinuálním podání ve stejné dávce od prvního dne léčby. U všech použitých léků byly monitorovány hladiny v krvi a dávky jednotlivých léků byly průběžně upravovány podle výsledků.

SOUBOR PACIENTŮ

V letech 2013–2017 bylo na Kliniku dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze přijato celkem 218 dětí pro akutní křeče. 139 (63,7 %) dětí bylo propuštěno do domácí péče s diagnózou febrilních křečí. Z celkového počtu 218 dětí bylo 14 pacientů hospitalizováno na jednotce intenzivní péče. Dvě děti byly přijaty na JIP dvakrát. Průměrný věk pacientů hospitalizovaných na JIP pro křeče byl 12 měsíců, nejmladšímu dítěti byly 4 týdny, nejstaršímu 6 let.

Předchozí vývoj a neurologický nález byl v normě u sedmi ze sledovaných dětí. Pět dětí ze souboru bylo sledováno pro lehkou nebo středně závažnou centrální tonusovou a koordinační poruchu. U dvou dětí byla před začátkem křečí zjištěna centrální hypotonie a závažná porucha vývoje. Důvodem přijetí na JIP byly kromě křečí hypoventilace s hyperkapnií (9×), hluboká porucha vědomí (6×), nízký věk (2×), známky neuroinfekce (2×).

KLINICKÁ MANIFESTACE

V souboru převažovaly klonické asymetrické křeče (8×), méně často byly zaznamenány symetrické klonické nebo tonické křeče, myoklonické křeče nebo vícečetné záchvatové projevy (2×). U 7 pacientů došlo k vícečetným epizodám křečí (2–8×), které trvaly od 2 do 15 minut a které odezněly do 24 hodin od prvních projevů křečí, resp. do 2 hodin po přijetí na JIP. U 5 pacientů byl záchvat protrahovaný, trvající od 10 do 150 minut, s průměrem 45 minut. Čtyři pacienty se nepodařilo zkompenzovat, záchvatové projevy u nich přetrvávaly s kolísavou intenzitou další dny až týdny. Tři z těchto dětí byly přeloženy.

ETIOLOGIE

V případě méně závažných záchvatových projevů (trvání křečí do 30 minut nebo 3 a méně epizod křečí) byly příčinou nejčastěji febrilní křeče (3×), neuroinfekce s nejasnou etiologií, dehydratace, hypertenze a fokální epileptický záchvat s iktálním korelátem na EEG (vše 1×). V případě déletrvajících křečí (> 30 minut) nebo více než 3× se opakujících epizod křečí byla nejčastější příčinou genetická mutace zjištěná (první přijetí pacienta s NARS2) nebo předpokládaná (stejné projevy měli 2 starší sourozenci), febrilní status u dítěte s nejasným opožděním vývoje, HSV encefalitida (obojí 1×). U pacientů, které se nepodařilo zkompenzovat, byla příčinou těžká postasfyktická encefalopatie (1×), nebo byla zjištěna genetická příčina křečí – 2× mutace v genu GABRB3 (monozygotní dvojčata) (6) a 1× v genu NARS2 (druhé přijetí).

DIAGNOSTIKA

Na základě magnetické rezonance mozku byla u jednoho dítěte zjištěna atrofie s rozšířením subarachnoidálních prostor, u jednoho dítěte bilaterální subdurální kolekce a u jednoho dítěte závažné postasfyktické změny CNS.

U zbývajících dětí nebyla MRI vyšetřením zjištěna žádná abnormita. U dvou dětí byly zmnožené elementy v mozkomíšním moku, v obou případech nález odpovídal virové infekci, v jednom případě jsme prokázali pozitivitu HSV. Ostatní děti měly normální likvorologický nález.

Na interiktálním EEG jsme nejčastěji zjistili pomalou difuzní aktivitu (7×) nebo normální nález (4×). U dvou dětí byl na interiktálním EEG zjištěn specifický nález. U dvou dětí s farmakorezistentní epilepsií a mutací genu GABRB3 byla patrná pomalá aktivita s četnými fronto-/centrotemporálními hroty a ostrými vlnami. Iktální záznam byl zachycen u 6 dětí, ve 4 případech byl patrný iktální vzorec rytmických ostrých vln lateralizovaně se sekundární generalizací. V případě dětí s mutací GABRB3 byl iktální vzorec patrný střídavě na levé i pravé straně (6).

AKUTNÍ TERAPIE

V přednemocniční péči byl u 7 pacientů aplikován diazepam rektálně. Po přijetí k hospitalizaci byl u kratších nebo u méně četných záchvatů použit nejčastěji kontinuální midazolam v monoterapii (4×), event. v kombinaci s fenobarbitalem (2×) nebo fenytoinem (1×). U pacientů s déletrvajícími křečemi (nad 30 minut) nebo četnými záchvaty bylo kompenzace dosaženo častěji po použití 3 a více antikonvulzivních léku (2× trojkombinace, 5× vícečetná medikace). Pouze u 3 pacientů s více než třemi epizodami křečí stačilo k dosažení kompenzace podání 1, resp. 2 antikonvulziv. Jako lék první volby, jak ukazuje tab. 1, byl použit ve většině případů midazolam (14×), méně často fenobarbital (2×). Jako lék druhé volby byl nejčastěji použit fenobarbital (5×), méně často levetiracetam (3×) a fenytoin (2×). Jako lék 3. volby byl použitý propofol (2×), fenobarbital (1×), topiramát (2×).

DLOUHODOBÁ TERAPIE

Bez dlouhodobé antikonvulzivní terapie byly propuštěny 3 děti po nakupení záchvatů. Tři děti byly propuštěny na monoterapii valproátem, další 3 pacienti byli po přechodnou léčeni fenobarbitalem. Jeden pacient byl propuštěn na dvojkombinaci fenobarbitalu a topiramátu, jeden na kombinaci fenobarbitalu a levetiracetamu, jeden pak na kombinaci fenobarbitalu, levetiracetamu a klonazepamu. Celkem tři pacienti byly z důvodu subkompenzace záchvatů přeloženi na vyšší pracoviště.

DISKUSE

V prezentovaném souboru dětí přijatých na JIP pro komplikovaný průběh křečí převažují děti nižšího věku. Nejčastějším důvodem přijetí na JIP byla kromě křečí hypoventilace. Příčinou byly nejčastěji febrilní křeče nebo symptomatické křeče. U pěti dětí se jednalo o první manifestaci epilepsie, z toho u 3 pacientů s farmakorezistentními křečemi byla zjištěna genetická příčina. Většina dětí byla před manifestací záchvatů zdravá, měla normální nález na magnetické rezonanci a normální nebo nespecifický nález interiktálně na EEG. Nejčastějším klinickým projevem byly asymetrické klonické křeče. Ke kompenzaci došlo nejsnáze u dětí s komplikovanými febrilními křečemi nebo sekundárními křečemi – k léčbě většinou stačilo kontinuální podání midazolamu v dostatečné dávce. Nejobtížnější kompenzace byla u dětí s genetickým onemocněním a v jednom případě s těžkým postasfyktickým poškozením mozku. U těchto dětí bylo potřeba většinou více než třech léků v akutní fázi záchvatového onemocnění. Dlouhodobě pak u nich bylo dosaženo snížení počtu záchvatů, ale ne úplné kompenzace (6).

Ve shodě s doporučenými standardy (2–5) byl použit jako lék první volby nejčastěji benzodiazepin (midazolam, diazepam). Jako lék druhé volby byl použit většinou fenobarbital. Levetiracetam a fenytoin jsme použili v menším počtu případů. Tento fakt je možné vysvětlit relativně nižším věkem přijímaných pacientů (převažuje mladší kojenecký věk) a malou zkušeností s levetiracetamem jako lékem podávaným ke zvládnutí akutních křečí. Valproát jako lék druhé volby nebyl použit vzhledem k tomu, že většina dětí byla pro záchvatový stav přijata poprvé (a tedy v době akutní léčby nebyla vyloučena možnost metabolického onemocnění). Jako lék třetí volby se osvědčil propofol a v případě nakupení záchvatů u menších kojenců topiramát. Celkem 4 pacienti měli farmakorezistentní křeče a k úplné kompenzaci nedošlo ani po použití vícečetných léků.

ZÁVĚR

Ve shodě s novými mezinárodními postupy považujeme za potenciálně závažné křeče všechny záchvatové projevy trvající déle než 5 minut a nereagující na první podání benzodiazepinů. V léčbě akutních křečí tedy upřednostňujeme jako lék první volby benzodiazepiny v dostatečné dávce, zvláště kontinuálně podaný midazolam. Naše zkušenosti s levetiracetamem jako lékem druhé volby jsou zatím omezené. Často byl jako lék druhé volby použit fenobarbital. Propofol jako lék třetí linie měl málo závažných vedlejších účinků a vedl k vymizení nebo alespoň výraznému snížení záchvatových projevů. Při zjištění farmakorezistentních křečí v kojeneckém věku je důležitá indikace genetického vyšetření.

Poděkování

Článek byl vytvořen za podpory projektu VFN RVO 64165/2012.

Seznam použitých zkratek

CNS - centrální nervový systém

EEG - elektroencefalografie

GABRB3 - gamma-aminobutyric acid receptor subunit beta-3

HSV - herpes simplex virus

JIP - jednotka intenzivní péče

MRI - magnetická rezonance

NARS2 - asparaginyl-TRNA synthetase 2, mitochondrial

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Petr Hřídel, Ph.D.

Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze

Ke Karlovu 2, 121 00  Praha 2

Tel.: 224 967 779

e-mail: petr.klement@lf1.cuni.cz