Časná detekce sporadického karcinomu pankreatu

Souhrn

Chování karcinomu pankreatu (KP) je velmi odlišné ve srovnání s jinými malignitami. Jeho prevalence stále přibývá, mortalita se nesnižuje, diagnostika je často pozdní, radikální chirurgická terapie je možná pouze u 15–20 % nemocných, pooperační recidivy jsou časté a chemoterapie má paliativní charakter. Jedinou možností zlepšení současného stavu jsou preventivní programy. Znalost genetické mutace u familiárního karcinomu pankreatu (FKP) umožňuje časnější vstup specialistů do dispenzárního programu. Opakované použití metod s vysokou rozlišovací schopností (včetně endoskopie a pankreatické cytologie) může vést k častější identifikaci prekurzorů a FKP v časnějším stadiu. Identifikace sporadického karcinomu pankreatu (SKP) plně závisí na konstrukci vícestupňového a multidisciplinárního preventivního programu.

Klíčová slova:
sporadický karcinom pankreatu, rizikové faktory, časné symptomy, pankreatogenní diabetes, rizikové skupiny, časná detekce

Úvod

KP se vyskytuje ve třech formách: sporadický KP (SKP) představuje 90 % všech KP a familiární KP (FKP) tvoří zbývajících 10 %. Tato minoritní skupina zahrnuje FKP jako samostatné onemocnění (3 %) nebo jako součást genetických nádorových syndromů (7 %), k nimž patří následující: karcinom prsu a ovaria, Lynchův syndrom, Peutzův-Jeghersův syndrom, familiární syndrom atypického névu a mnohočetného melanomu a hereditární pankreatitida.

Následující sdělení se zabývá pouze současnými možnostmi časné diagnostiky SKP. Prevalence SKP se trvale zvyšuje ve všech zemích. Česká republika zaujímala v roce 2012 podle World Research Cancer Fund International 1. místo v incidenci s věkově standardizovanou hodnotou 11,9/100 000 u mužů a 7,9/100 000 u žen, těsně následovaná Slovenskou republikou (1). V USA je incidence KP pro obě pohlaví nižší (2). Američtí epidemiologové však v příštích letech předpokládají vzestup rakoviny jater, štítné žlázy a pankreatu. Podle této prognózy bude v USA v roce 2030 karcinom pankreatu druhou nejčastější příčinou úmrtí na zhoubný nádor (3).

KP je deprimující agresivní choroba se špatnou prognózou a velmi nízkým 5letým přežitím (3–5 %). V současnosti klinická diagnostika KP začíná až po objevení se lokálních a systémových příznaků (bolesti břicha a zad, cholestáza, nebolestivý ikterus, únava, nechutenství, anemie, hubnutí, periferní flebitidy a kachexie). Tyto symptomy ovšem ohlašují pokročilou chorobu. Následně aplikované zobrazovací metody upřesňují diagnózu, nemají však již žádný vliv na prognózu choroby. Radikální chirurgické odstranění nádoru je jedinou nadějí na významné přežití. Tento postup je možný pouze u 15–20 % nemocných. Recidivy po operaci jsou však časté a chemoterapie má paliativní charakter. Jedinou možností zlepšení současné prognózy je časná detekce SKP.

Časná detekce SKP – teoretické předpoklady

KP nevzniká de novo, ale transformací acinové buňky s vývojem premaligní léze – prekurzoru. V současné době je známo 6 prekurzorů s různou histologií a různým stupněm maligního potenciálu. Jsou to (v sestupném pořadí četnosti maligní transformace): intraduktální tubulopapilární neoplazie (ITPN), intraduktální papilární mucinózní neoplazie (IPMN), pankreatická intraepitelová neoplazie (PanIN), mucinózní cystická neoplazie (MCN), solidní pseudopapilární neoplazie (SPN) a serózní mikrocystický adenom (SMCA).

Transformace probíhá ve třech fázích:

1. tvorba prekurzoru do vzniku invazivní léze,
2. vývoj metastatického subklonu v primárním karcinomu,
3. metastatická diseminace do smrti nemocného.

Průměrné trvání jednotlivých fází bylo stanoveno podle modelových studií takto: 11,7 – 6,8 – 2,7 roku. Yachida et al. (4) potvrdili, že klony zúčastněné na vzniku vzdálených metastáz byly přítomny v primárním nádoru a geneticky se vyvinuly z rodičovského nemetastatického klonu. Trvání prvních dvou fází je dostatečné k časné detekci SKP.

Úvodní fáze časné detekce SKP

Rizikové faktory

Dlouhotrvající diabetes

Diabetes obecně predisponuje k rakovině. Při karcinomu pankreatu je dlouhotrvající diabetes významně častější než u častých malignomů jiné lokalizace. Aggarwal et al. (5). zjistili tento diabetes u 68 % nemocných s SKP, kdežto u jiných orgánů jen v 15–20 % (v sestupném pořadí: kolorektum, plíce, prs, prostata). Jde vesměs o diabetes 2. typu (T2DM), který je provázen obezitou, inzulinovou rezistencí a hyperinzulinemií.

Obezita

Obezita je rizikový faktor různých karcinomů (RF 1,13–1,54) nezávisle na přítomnosti T2DM (6). Obezita může podporovat riziko KP také zvýšeným oxidativním stresem tukové tkáně a aktivací prozánětlivých signálních drah. Až 80 % její hormonální sekrece tvoří prozánětlivé cytokiny (7).

Časné symptomy

Porucha glukózové homeostázy

Tento symptom je znám velmi dlouho, ale až mnohem později bylo rozpoznáno, že má různý význam v závislosti na délce svého trvání. Dlouhotrvající diabetes je mírný rizikový faktor, kdežto nedávno vzniklá porucha glukózové tolerance či diabetes (≤ 2 roky před diagnózou SKP) jsou časné symptomy. Prevalence diabetu u nemocných s SKP byla vyhodnocena prospektivně i retrospektivně podle hodnot glykemie nalačno se závěrem mnohem vyššího výskytu při SKP než v celkové populaci (8, 9, 10, 11). Četnost této poruchy se v jednotlivých publikacích výrazně liší (30–80 %) a pohybuje se nejčastěji kolem 50 %. Asi jedna pětina nemocných nemá při objevení se poruchy homeostázy glukózy žádný symptom svědčící pro KP. Vzniká tak možnost časnější diagnózy SKP („diagnostické okénko“).

Tento diabetes má podobné rizikové faktory jako T2DM (vyšší věk a BMI), ale není s ním totožný. Porucha glukózové homeostázy při SKP se vyvíjí postupně. Prvním projevem je zvýšená inzulinová rezistence periferních tkání a hyperinzulinemie u normoglykemických nemocných s KP. U nemocných s poruchou glukózové tolerance k tomu přistupuje funkční porucha beta-buněk a u nemocných s SKP s diabetem dochází k dalšímu významnému zvýšení periferní tkáňové rezistence. Tento diabetes je klasifikován jako diabetes 3. typu (T3cDM) a je charakterizován výrazným deficitem glukoregulačních hormonů (12, 13).

T3cDM se v západoevropské civilizaci podílí asi 10 % na celkovém počtu diabetiků a největší část (75 %) tohoto podílu připadá na nemocné s chronickou pankreatitidou, zbytek pak na další choroby (traumatická pankreatitida, resekce pankreatu, pankreatektomie, cystická fibróza, fibrokalkulózní pankreatopatie, hemochromatóza) a také na KP. V jeho případě jde na rozdíl od všech ostatních příčin pouze o funkční poruchu beta-buněk bez morfologických změn (14). Možným vysvětlením je přítomnost adrenomedulinu, který je produktem nádorových buněk a inhibuje glukózou stimulovanou sekreci inzulinu. Koncentrace mRNA a proteinu adrenomedulinu je zvýšena v buňkách KP a v plazmě nemocných s KP s diabetem (15, 16). Tato možnost vyžaduje ověření v klinických souborech nemocných.

Pokles tělesné hmotnosti (THM) nebo trvale nízký BMI

THM a glykemie nalačno u nemocných s SKP a nemocných s T2DM se před zjištěním diabetu významně neliší. Při jeho objevení je snížení THM u nemocných s T3cDM významně častější než u diabetiků s T2DM. V té době také přibývá na váze více nemocných s T2DM než s T3cDM. Při stanovení diagnózy KP je ztráta THM mnohem vyšší u T3cDM než u T2DM. Pokles THM u nemocných s KP při začátku diabetu často předchází lokální nebo systémové symptomy. Snížení THM nejspíše souvisí s mobilizací tukové tkáně a zvýšenou utilizací mastných kyselin (17).

Paradox časné detekce SKP

Rizikové faktory a časné symptomy se vyskytují nejčastěji u osob v 6. a 7. věkovém desetiletí. V současné době jejich počet výrazně vzrůstá a v České republice se odhaduje na přibližně 30 000 ročně. Vzhledem k charakteru rizikových faktorů a časných symptomů všichni tito pacienti přicházejí k praktickým lékařům a ambulantním diabetologům a jsou klasifikováni pro poruchu glykoregulace jakožto nemocní s prediabetem či diabetem 2. typu. Těchto je více než 90 %, zbytek pak tvoří nemocní s T3cDM. Z nich velká část trpí chronickou pankreatitidou a dalšími pankreatopatiemi.

Pouze 1–1,5 % původního souboru jsou nemocní s časným SKP. Tato skutečnost je příčinou pozdní diagnostiky většiny SKP a představuje určitý paradox ve srovnání s jinými významnými malignitami (karcinom kolorekta, prsu, děložního čípku, plic a prostaty), které umožňují vzhledem k charakteru časné symptomatologie daleko dřívější vstup specialistů příslušného oboru do diagnostického programu. Klíčovými hráči prvního kola časné detekce SKP jsou však praktičtí lékaři a diabetologové.

Časná detekce SKP – rizikové skupiny (svědčí pro možnost T3cDM)

1. Hlavní riziková skupina:

• a) Muži a ženy ve věku > 50 let s nově vzniklým diabetem (≤ 2 roky) a poklesem THM (> 2 kg).
• b) Atypická reakce na úvodní antidiabetickou terapii (nejčastěji metformin) – nedochází ke zlepšení či normalizaci poruchy glukózové homeostázy, THM stagnuje nebo dále klesá.

2. Skupina: Nedávné selhání (do 6 měsíců před diagnózou SKP) antidiabetické terapie u nemocných s dlouhotrvajícím inzulin-non-dependentním diabetem (18).

3. Skupina: U nemocného kolem 50 let nově vzniklý nestabilní diabetes vyžadující inzulin a anorexie jako jediný klinický symptom (19).

Časná detekce SKP – rozlišení T2DM a T3cDM

Rizikové faktory, časné symptomy a diferenciace mezi T2DM a T3cDM mají v časné detekci SKP velký význam. Výskyt T3cDM je možno testovat stanovením sekrece pankreatického polypeptidu (PP) nalačno a po nutriční stimulaci (Ensure 8 oz.). Stimulované hodnoty PP jsou zvýšené u normoglykemických osob a s T2DM, kdežto u T3cDM k tomuto vzestupu nedochází (20).

Tento test je považován za nejlepší prostředek k rozlišení mezi T2DM a T3cDM a jeho pozitivita spolu s nově vzniklým diabetem indikuje významné riziko PC. (21). V praxi je ovšem dosud málo využíván. Rozmezí fyziologických hodnot závisí na věku a podle posledního zjištění bude test podporou zejména u nádorů lokalizovaných v hlavě slinivky, která je hlavní lokalizací sekrece PP (22). Je však pravděpodobné, že mezi glukoregulačními hormony mohou být další biomarkery vzhledem k jejich deficitu při T3cDM.

Časná detekce SKP – další postup

Pozitivita rizikových faktorů, časných symptomů a atypická reakce na úvodní antidiabetickou terapii se v praxi běžně řeší posílením antidiabetické terapie podáním dalšího antidiabetika. Tento postup by však měl být časově striktně omezen na dobu několika měsíců (návrh: 3 měsíce), a pokud se nedostaví předpokládaný efekt, doporučuje se informovat gastroenterologa (preferenčně z terciárního zdravotního centra) o nemocném s podezřením na časný SKP.

Vstup gastroenterologa předpokládá tyto kroky:

1. Registrace pacienta v terciárním centru.
2. Provedení prvního kola zobrazovacích metod s vysokou rozlišovací schopností (ZMVRS): CT, MRI/MRCP či EUS.
3. Test sekrece pankreatického polypeptidu po nutriční stimulaci. Má konfirmační charakter a při jeho nedostupnosti nebo negativitě se doporučují rovněž další kroky.
4. V případě pozitivního nálezu prvního kola ZMVRS (solidní ložisko, cysta nebo změny vývodného systému) se doporučuje realizovat další diagnostický i terapeutický postup v terciárním centru do potvrzení či vyloučení prekurzoru nebo KP.
5. V případě negativního nálezu prvního kola ZMVRS se doporučuje simultánní sledování nemocného v primárním centru kontrolami glykemie nalačno a tělesné hmotnosti v intervalu 3 měsíců a současně v terciárním centru opakovanými kontrolami ZMVRS ve stanovených intervalech: EUS 6 měsíců, MRCP a CT 12 měsíců – tzv. hybridní screening (23, 24). Během těchto intervalů gastroenterolog sleduje vývoj stanovením biomarkerů (nejspíše mikroribonukleové kyseliny) a onkomarkerů (CA 19-9, CEA).
6. U těchto nemocných (bod 5) je možno doplnit endoskopické metody krátkodobou endoskopickou nazopankreatickou drenáží (1 den) s opakovanou aspirací bazální nebo sekretinem stimulované pankreatické sekrece a cytologickým vyšetřením aspirátu (25, 26).

Časná detekce SKP – diagnostická strategie

Význam diagnostického paradoxu vzniklého charakterem rizikových faktorů a časných symptomů a působícího časovou ztrátu v časné diagnostice SKP je třeba významně omezit nebo vyloučit. Tento úkol mohou iniciovat pouze gastroenterologové úzkou spoluprací s praktickými lékaři a diabetology a nabídkou edukace těchto partnerů o rizikových faktorech a časných symptomech sporadického KP, abnormálních sonografických nálezech, zvýšených hodnotách pankreatických enzymů a významu opakované indikace ZMVRS. Společným cílem je vytvoření aktivního multidisciplinárního týmu praktických lékařů, diabetologů a dalších specialistů.

Takový postup do značné míry (bez časných symptomů) použili Hanada et al. (27). Praktičtí lékaři po edukaci začali aktivně konzultovat specialisty. Specialisté provedli nejdříve CT, MRCP nebo EUS. Při nálezu solidního ložiska byla indikována EUS a FNAB. Při stenóze Wirsungova vývodu nebo dilataci segmentálního vývodu byla provedena ERCP. Nepravidelná stenóza Wirsungova vývodu byla indikací ke krátkodobé endoskopické nazopankreatické drenáži s opakovanou cytologií sekretinem stimulované pankreatické sekrece. Tento pracovní postup byl aplikován v populaci 150 000 osob města Onomiči (the Onomichi Project). Během 6,5 roku autoři diagnostikovali 338 adenokarcinomů pankreatu včetně 13 KP in situ a 26 KP stadia 1A nebo 1B.

Tyto výsledky podporují perspektivy časné detekce SKP. Je třeba přejít od diagnostiky a terapie invazivních SKP vyšších klinických stadií s krátkou dobou přežití k diagnostice a terapii prekurzorů s vysokou dysplazií a časných stadií SKP s dlouhodobým přežitím. Jedná se o podobnou cestu jako před 30 roky v případě screeningu kolorektálního karcinomu. V souvislosti s vysokou incidencí KP v ČR a snahou o jeho časnou detekci je nutné připomenout význam Národního registru karcinomu pankreatu. Ten může být významným zdrojem informací o současné situaci ve vlastní zemi, srovnání se situací v jiných zemích a přípravu dalších aktivit. První takový registr byl založen v .Japonsku v roce 1981. Během 30 let soustředil více než 30 000 záznamů se zakódovanými osobními údaji, které dokazují významné zlepšení celkového přežití invazivního KP a více resekcí časnějších stadií intraduktálních a cystických nádorů (28).

Časné detekci sporadického KP je v současnosti věnována velká pozornost v USA. Dokladem je jednak podrobný souhrn dosavadních znalostí o jednotlivých aspektech tohoto problému (2), jednak výčet bílých míst a možností inovace biomarkerů a zobrazovacích metod v časné detekci (29). Ani jedna z těchto publikací nepřináší návrh programu časné detekce, jehož srovnání s uvedeným postupem by bylo velmi žádoucí.

Závěr

Časná detekce SKP předpokládá vyhodnocení rizikových faktorů, časných symptomů a rizikových skupin nemocných. K těmto se doporučuje počítat:

1. nemocné s atypickou reakcí na úvodní antidiabetickou terapii (většinou metformin),
2. nemocné s dlouhotrvajícím inzulin-non-dependentním diabetem a recentním selháním antidiabetické terapie (do 6 měsíců),
3. nemocné kolem 50 let věku s nově vzniklým nestabilním diabetem vyžadujícím inzulin a s anorexií jako jediným klinickým symptomem.

Další diagnostické kroky zahrnují opakované použití ZMVRS, biomarkerů a pankreatické endoskopie s opakovanou cytologií. Tento postup může identifikovat časný SKP nebo prekurzor s lepší prognózou.

Tato publikace je podporována grantem Interní grantové agentury MZ ČR (NT 14-254-3).

Autoři si nejsou vědomi žádného střetu zájmů.

Korespondenční adresa

prof. MUDr. Přemysl Frič, DrSc.

Interní klinika 1. lékařské fakulty UK a Ústřední vojenské nemocnice − Vojenské fakultní nemocnice

U Vojenské nemocnice 1200

169 00  Praha 6

Tel.: 973 203 079

e-mail: premysl.fric@uvn.cz