Personalizovaná medicína – realita, mýtus, fikce?

Zadáme-li do některého z běžně užívaných medicínských vyhledávačů odborných článků heslo „Personalized Medicine“, dostaneme jistě více než 5000 odkazů, z nichž obvykle kolem 1000 jsou odkazy na články publikované letos, přesněji řečeno v prvních devíti měsících tohoto roku. Není pochyb o tom, že jde o žhavé medicínské téma, ať již je chceme či nechceme přijmout a ať je považujeme za seriózní a vědecké a nové, či za pouhý módní výstřelek, který nepřináší nic nového. Oba tyto extrémy mají své zastánce a odpůrce.

Je nepochybné, že již názory Hippokrata či Paracelsa jasně definovaly to, co je dnes označováno za personalizovanou medicínu – správná léčba pro správného pacienta ve správný čas (1). Toto paradigma zůstává stále platné a je proto možné zastávat názor, že personalizovaná medicína nepřináší nic nového. Je ale skutečností, že medicína svým stálým pokrokem přináší možné pohledy a nové možnosti. Výrazným zlomem byl vstup genomiky do aplikované medicínské praxe. V roce 2006 tehdejší senátor Barack Obama předložil Senátu USA „Genomic and Peronalized Medicine Act“, v roce 2007 doplněný spoluautorstvím senátora Richarda Burra. Záměrem těchto senátních návrhů bylo zavedení především farmakogenomických testování jednotlivých pacientů s cílem předejít nežádoucím vedlejším účinkům léků (2). V dosavadním farmakogenetickém výzkumu předtím dominovala snaha o zjišťování efektu léčby a jejích vedlejších účinků především ve velkých populačních studiích, koncipovaných dle zásad medicíny založené na důkazech. Pouze v některých případech byly soubory členěny dle etnických skupin, zcela výjimečně však dle individuální situace pacienta. Barack Obama ve svém vystoupení uvedl mimo jiné: „V posledním desetiletí jsme odhalili mnohá tajemství DNA a RNA. Vědci využili tyto genetické znalosti pro léčebné postupy a vytvářejí mosty mezi laboratorním výzkumem a lůžkem pacienta.“ Senátor Edward Kennedy vyjádření doplnil slovy: „Jsme v nové éře rozvoje přírodních věd, ale žádná oblast výzkumu nepředstavuje větší přísliby, než oblast personalisované medicíny“ (3).

Některé postupy a návrhy zastánců personalizované medicíny se začaly prosazovat i do vyhlášek a nařízení. Oficiální stanovisko FDA považuje rozvoj znalostí v personalizované medicíně a především farmakogenomice za zcela zásadní a postupně zavádí doporučení o farmakogenetickém testování i do povinných informací v příbalových letácích léků. Slibuje si přitom od rozvoje personalizované medicíny a farmakogenomiky nejen zlepšení péče o nemocné, ale i prokazatelné ekonomické přínosy, tedy úspory (4). Edward Abrahams, výkonný ředitel Personalized Medicine Coalition, ve svém popisu základních bodů, kritických v rozvoji personalizované medicíny v každém z nich uvádí také možné finanční úspory v léčebné péči (5):

1. přesun od léčby k prevenci. Již dnes je známo nejméně 1300 genetických testů popisujících riziko vzniku syndromů a chorob. Některé z nich slibují možnost cílené prevence, léčby nebo časnějšího záchytu.
2. výběr optimální terapie. Dle některých údajů FDA je stávající léčba účinná jen asi u poloviny léčených.
3. omezení nepříznivých vedlejších účinků léků. V současnosti je 5,3 % všech hospitalizací v USA vyvoláno vedlejšími účinky léčby.
4. zvýšení kompliance pacientů a adherence k léčbě.
5. zkrácení potřebné doby klinických studií a jejich ceny.
6. znovuoživení zájmu o léky, které neprošly klinickými studiemi, protože byly podávány neselektované populaci.

Všechny tyto velmi optimistické předpovědi a odhady brzy narazily na daleko větší složitost problematiky. Nelze pochopitelně jednoduše převést genetickou informaci do klinické praxe a aplikace. Velmi složité jsou vztahy genotypu a fenotypu, souhra kauzálních mutací, epigenetické změny a vliv zevního prostředí (6). Dobře lze toto racionální vystřízlivění pozorovat na příkladu využití farmakogenetiky při léčby antikoagulancii warfarinového typu. Původní optimistické předpovědi, že molekulárně biologické vyšetření cytochromu P450 (konkrétně CYP2C9) a podjednotky enzymového komplexu vitamin K-epoxidreduktázy (VKORC1), které sumárně vysvětlují nejméně 50 % interindividuální variability v dávkování warfarinu, zásadně ovlivní dávkování a zamezí relativně častému „předávkování“ či „poddávkování“, především v počátečním nastavení dávkovacího schématu, se ukázaly jako předčasné. Tato genetická vyšetření byla přitom jedna z prvních, která již zmiňovaná aktivita FDA doporučila zavádět do příbalových letáků léku. Je popsáno více než 30 genů s tisíci polymorfismy, které do metabolismu účinku warfarinu zasahují. Nelze pominout vliv prostředí, fenotypu, komorbidity, onemocnění jiných orgánů a mnoho dalších vlivů. Bude evidentně potřeba ještě mnoha dalších studií, než bude plošné farmakogenetické testování přínosné (7, 8). Nelze popřít, že všechny fáze osudu léku v organismu, tedy to, co je označováno ADME (absorb, distribute, metabolize, eliminate), jsou geneticky ovlivněny. Mnohdy však hraje roli i mikrobiální osídlení střeva, složení stravy a kupř. obsah fytoestrogenů ve stravě (9). I změny genomu, mnohdy označované jako epigenetika, či v případě léků jako farmakoepigenomika mají nepopiratelný význam. Zatímco v předcházejících letech jsme se zaměřovali především na hledání odpovídajících alel a s nimi spojených efektů, dnešní farmakoepigenomika sleduje především metylaci histonů, nesčetné kombinace posttranslační modifikace histonových proteinů a význam nekódujících RNA, zvláště krátkých regulatorních miRNA. V budoucnu lze očekávat sledování epigenetických změn reagujících na environmentální situaci, ale i potenciální možnosti přenosu takových epigenetických změn do další generace (10).

Nezanedbatelnou roli musí hrát etický přístup. Rozvoj personalizované medicíny nesmí vzbuzovat předčasné falešné naděje, slibující zlomový pokrok a vše řešící objevy. Nesmí být zneužit ke komerčním účelům a produkci informací bez řádné klinické aplikace a odborné konzultace (6). Poměr risk/benefit musí být vždy konfrontován se stávajícími alternativami a respektováno musí být především hledisko pacienta (11). Rozvoj ale nesmí být zbrzděn tím, že ne všechny poznatky lze ihned obrátit do přímého klinického využití. Skrývá v sobě velký vědecký, medicínský i ekonomický potenciál. Již dnes je řada poznatků z oblasti personalizované medicíny aplikována přímo v klinické praxi. Velký pokrok byl dosažen především v onkologii a cílené léčbě tumorů. Mezi biomarkery s prokázaným efektem jsou dnes řazeny (12):

• aktivační mutace kinázových genů (EGFR, HER2, KRAS, KIT),
• mutace BRCA1 a BRCA2 genů v predikci reakce na léčbu,
• genové podklady reakce na adjuvantní chemoterapii karcinomu prsu,
• genetické variace enzymů ovlivňujících metabolismus léků a jejich toxicitu (především v oblasti rodiny cytochromu P450),
• promotorové metylace v predikci odpovědi na chemoterapii alkylačními léky.

Velmi potřebná je další edukace, a to pregraduální i postgraduální (13), nevyhnutelně zaměřená na lékaře v terénu a současně změna zdravotnických systémů se snahou o jiný přístup, nové standardy a standardní postupy (14) i jiné statistické přístupy a hodnocení výsledků (15). Personalizován musí být i přístup k pacientům s genetickou informací, kteří mají obavy o svou další léčbu či o dostatečnou ochranu soukromých informací (16).

Je-li tedy personalizovaná medicína definována jako péče o pacienta a jeho chorobu nebo riziko jejího vzniku podložená molekulárními analýzami s cílem získání optimálního medicínského výstupu pro jednotlivého pacienta, zlepšujícího kvalitu jeho života a zdraví a potenciálně vedoucí k úspoře nákladů na zdravotnictví (http://www.personalizedmedicinecoalition.org), je nepochybně jednou z cest budoucího zdravotnictví a jeho rozvoje. 

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZO 00179906.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., dr.h.c.

Ústav klinické biochemie a diagnostiky LF UK a FN

Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové

e-mail: palicka@lfhk.cuni.cz