Současné léčebné postupy v dětské sepsi

Souhrn

Včasná diagnostika a agresivní léčba sepse snižují morbiditu i mortalitu. Doporučení pro dětský věk jsou většinou přebírána z dospělé medicíny. Předkládaná práce přináší některá současná doporučení pro postupy v diagnostice i léčbě dětské sepse.

Klíčová slova:
sepse – těžká sepse – septický šok v dětském věku

Úvod

Sepse byla jednou z nejčastějších příčin úmrtí v dětském věku. Ještě v 60. letech minulého století dosahovala mortalita podle některých prací až 97 % [1].Incidence dětské sepse se nyní pohybuje ve Spojených státech kolem 0,56/1 000 dětí, s nejčastějším výskytem v kojeneckém věku (5,6/1000). Mortalita je 10,6 % v rozsahu od 2 % u dětí bez komorbidity až 12 % a více u dětí s chronickým onemocněním. Cena léčby se odhaduje na 2 miliardy USD/rok [2]. Souhrnné údaje o incidenci a mortalitě v Evropě nejsou publikovány, omezují se jen na výsledky některých států. Stejně tak v České republice nejsou validní údaje k dispozici. Snížený výskyt a mortalita na dětskou sepsi jsou důsledkem rozšíření očkování, antibiotické terapie a v neposlední řadě rozvoje intenzivní péče.

V roce 1992 byla konsensuální konferencí přijata definice sepse, těžké sepse a orgánového selhání u dospělých pacientů [3]. Upřesněna byla konferencí v r. 2001, která zároveň přinesla i definici pediatrické systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) [4]. V roce 2005 byly publikovány závěry skupiny odborníků z oblasti dětské sepse. Byla upřesněna definice dětského SIRS, infekce, sepse, těžké sepse a septického šoku a definice orgánového selhání [5].

Definice SIRS, sepse, těžké sepse, septického šoku

SIRS v dětském věku je charakterizována přítomností nejméně 2 z následujících 4 kritérií, z nichž jedním musí být abnormální teplota (teplota jádra > 38,5 °C nebo < 36 °C) nebo počet leukocytů (zvýšení nebo snížení počtu leukocytů pro daný věk nebo přítomnost více než 10 % nezralých forem v diferenciálním rozpočtu bílých krvinek).

Dalšími příznaky jsou abnormální tepová frekvence (TF > 2 SD normy pro daný věk, perzistující elevace TF trvající 0,5–4 hod a u dětípod 1 rok věku bradykardie s hodnotami pod 10. percentilem věkové normy) a dechová frekvence (DF) > 2 SD normy pro daný věk nebo potřeba umělé plicní ventilace pro akutní respirační selhání.

Sepse je systémová zánětlivá odpověď na přítomnost infekčního agens. Těžká sepse je provázená kardiovaskulární dysfunkcí, ARDS nebo dysfunkcí ≥ 2 dalších orgánů. Septický šok je definován jako sepse provázená kardiovaskulární dysfunkcí s hodnotou krevního tlaku pod 5. percentilem nebo poklesem systolického TK < SD věkové normy, potřeba podání dopaminu v dávce > 5 mcg/kg/min nebo noradrenalinu, adrenalinu nebo dvou z dalších příznaků (metabolická acidóza, hodnota laktátu 2krát nad normu, kapilární návrat > 5 s a teplotní diference (jádro-periferie) > 3 °C, a to vše při správně prováděné objemové resuscitaci. Počínající šok by měl být rozpoznán včas na základě klinické triády příznaků: změny teploty – hypotermie nebo horečky, alterovaný stav vědomí a změny periferního prokrvení v podobě vazodilatace (teplý šok) nebo vazokonstrikce (studený šok). Hypotenze není nezbytná pro stanovení diagnózy šoku v dětském věku. Kritéria pro dysfunkci dalších orgánů jsou uvedena v tabulce 1. Z pohledu reakce organismu na léčbu šoku je popisován objem-refrakterní/dopamin rezistentní šok (přetrvávání šoku i přes objemovou terapii > 60 ml/kg/v 1. hodině léčby a nutnost podávání dopaminu do dávky 10 mc/kg/min), katecholamin-rezistentní šok (přetrvávání známek šoku i přes léčbu katecholaminy včetně noradrenalinu) a refrakterní šok (přetrvávající šok i přes komplexní léčbu vazopresory, inotropiky, vazodilatancii a udržování homeostázy včetně hormonální substituce).

Hemodynamické odlišnosti v dětské sepsi

Odlišný průběh septického šoku u dospělých a dětí z pohledu hemodynamiky vysvětlují následující patofyziologické poznámky. Pro normální funkci orgánů a tkání je důležitý průtok krve. Průtok je přímo úměrný perfuznímu tlaku (ΔP) a nepřímo úměrný odporu (R). Matematicky vyjádřeno Q = ΔP/R. Interpolací uvedeného vzorce do podmínek organismu lze určit, že CO (srdeční výdej) = střední arteriální tlak (MAP) – centrální žilní tlak (CVP)/systémová vaskulární rezistence (SVR). Z toho vyplývá, že CO bude stoupat se zvyšující se tlakovou diferencí a klesající SVR a naopak klesat se snižující se tlakovou diferencí a stoupající SVR. Septický šok v dospělém věku je charakterizován sníženou SVR v důsledku alterace signální transdukce α-adrenergních receptorů, zvýšeným srdečním indexem (CI), zvýšenou tepovou frekvencí, zvýšenou spotřebou kyslíku (VO₂). Onemocnění probíhá v iniciálním stadiu pod obrazem hyperdynamické cirkulace. Hlavními kompenzačními mechanismy jsou zvyšující se TF a do určité míry i zvýšená compliance srdečních komor [6–8]. Při septickém šoku v dětském věku převažuje snížený CI, zvýšená SVR (může být i snížená) a snížená dodávka kyslíku (DO₂). Kompenzační mechanismy jsou u dětí limitované. Zvyšování TF při již tak vysoké bazální frekvenci je účinné jen do určité míry. Při hodnotách TF nad 180/min se zkracuje čas plnění komor, zmenšuje se tepový objem a srdeční výdej. Compliance dětského myokardu je ve srovnání s dospělými nižší, proto i v tomto směru jsou kompenzační možnosti omezené [9].Ceneviva et al. prokázali na souboru 50 dětských pacientů, u nichž byla diagnostikována těžká sepse, že 58 % pacientů mělo nízký CI a vysokou SVR, 22 % mělo známky sníženého CI a cévní dysfunkce a 20 % mělo vysoký CI a nízkou SVR [10]. Převažoval tedy průběh s obrazem hypodynamické cirkulace.

Terapeutické postupy

Většina léčebných postupů byla přejata ze zkušenosti péče o dospělé pacienty. Chybí výsledky klinických pediatrických studií, které by potvrdily nebo vyvrátily dosud používané postupy.

Stabilizace hemodynamiky

Rivers et al. [11] prokázali u dospělých pacientů s těžkou sepsí významné snížení mortality při včasné a agresivní léčbě oběhového selhání pomocí objemové resuscitace a vazoaktivní podpory v prvních 6 hodinách léčby. Stejně tak práce Cenevivy et al. demonstrovala sníženou mortalitu dětských septických pacientů, pokud se podařilo udržet hodnoty CI v rozmezí 3,3–6,0 l/min/m² [9].

Objemová resuscitace je iniciálním krokem při stabilizaci hemodynamiky v důsledku rozvíjející se relativní nebo absolutní hypovolémie. Časným terapeutickým cílem je prostřednictvím agresivní objemové resuscitace doplnit chybějící efektivně cirkulující objem a zlepšit tkáňovou perfuzi. Iniciální bolusová dávka se pohybuje kolem 20 ml/kg/5–10 min při současném pečlivém monitorování TF, času kapilárního návratu, stavu vědomí a diurézy [12]. Deficit cirkulujícího objemu může být značný, s nutností doplnit 40–60 ml/kg/ v první hodině léčby [13]. Rychlost a dávka podávaných tekutin je individuální, musí respektovat okamžitý hemodynamický stav a potřebu pacienta a může být i větší, než je uvedená hodnota. Cílem je dosáhnout centrální žilní tlak 8–12 mm Hg. Dosud neexistuje u dospělých ani u dětských pacientů jednotný názor na výběr krystaloidů nebo koloidů při objemové resuscitaci. SAFE studie prováděná u dospělých pacientů srovnávala podávání 4% albuminu a fyziologického roztoku ve vztahu k mortalitě, počtu dní strávených na jednotce intenzivní péče a ventilačních dnů. Neprokázala významné rozdíly v obou skupinách [14]. U dětí byla publikována zatím pouze jedna randomizovaná studie, která srovnávala efekt použití krystaloidů a koloidů v léčbě šoku způsobené Dengue horečkou. Ve skupině léčené koloidy došlo k rychlejší normalizaci periferní perfuze, naopak ve skupině léčené Ringer laktátem byla doba normalizace perfuze nejdelší [15]. Všechny děti ve studii přežily díky razantní objemové resuscitaci. Příznivé výsledky přinesla práce Pollarda et al., kde byl při léčbě meningokokového septického šoku použit pouze 5% abumin (20 ml/kg/5–10 min).Výsledky mortality byly velmi nízké (5%) [16]. Diskuse o volbě krystaloidů nebo koloidů v rámci objemové resuscitace u dětí pokračují a budou nutné další studie v uvedené problematice. Stejně tak předmětem diskuse zůstává použití škrobů v dětském věku. Indikace mražené plazmy by měla být vyhrazena pouze pro léčbu koagulačních poruch.

Přesné rozdělení vazoaktivních farmak na vazopresory nebo inotropika je obtížné, protože u většiny z nich jsou účinky různě vyjádřené a navíc jsou dependentní na velikosti dávky.

Vazopresorická léčba

Cílem léčby je dosažení hodnot MAP minimálně 60 až 65 mm Hg bez věkové specifity (kromě novorozenců). Dopamin je přirozený prekurzor noradrenalinu. Působí prostřednictvím DA-1 receptorů v renálních, mezenterických a koronárních cévách, kde způsobuje vazodilataci. Beta-adrenergní efekt se projevuje zvýšenou kontraktilitou myokardu a zvýšenou TF, alfa-adrenergní účinek arteriální vazokonstrikcí a zvýšeným krevním tlakem. Je třeba počítat s určitou, věkově specifickou necitlivostí na dopamin situovanou do časného období, která je způsobena nedostatečným vývojem některých komponent sympatických vezikul s následnou nižší produkcí noradrenalinu [17, 18]. Dopamin může ovlivňovat zánětlivou odpověď organismu snížením produkce některých hormonů [19]. Je indikován jako lék volby v léčbě šokurezistentníhona objemovou terapii při současně nízké SVR. Terapeutické dávkovací rozmezí je 1–20 mcg/kg/min.

Noradrenalin je potentní alfa-adrenergní a částečně beta-adrenergní agonista. Výraznou měrou zvyšuje SVR, a tím i TK, zvyšuje koronární perfuzní tlak a zvyšuje průtok renálním řečištěm [20, 21]. Ve srovnání s dopaminem je noradrenalin podstatně více účinný v léčbě hypotenze u septického šoku. Martin et al. prokázali u dospělých pacientů vyšší přežití ve skupině léčených noradrenalinem než u pacientů léčených dopaminem (noradrenalin 59 %, dopamin 17 %) [22].

Noradrenalin je indikován u dětí v léčbě septického šoku provázeného nízkou SVR rezistentního na léčbu dopaminem. Vzhledem k časté dysregulaci adrenergních receptorů v rámci sepse je třeba pamatovat na nutnost vyšších dávek noradrenalinu [23]. Počínající dávka je 0,05 mcg/kg/min, s maximem do 1–2 mcg/kg/min.

Adrenalin výrazně zvyšuje srdeční výdej. Je potentním alfa-adrenergním a beta-1-adrenergním agonistou. K nežádoucím účinkům patří: tachyarytmie, zvýšená spotřeba kyslíku myokardem, proarytmogenní účinky. Další nevýhodou je variabilní efekt na perfuzi splanchniku, který může vést až k mezenterické ischémii [24].Někteří autoři indikují adrenalin jako lék první volby v léčbě septického šoku u dětí. Terapeutické dávkovací rozmezí se pohybuje od 0,02–2 mcg/kg/min.

Vazopresin je velmi účinný arteriolární vazokonstriktor působící prostřednictvím vaskulárních V-1a a renálních tubulárních V-2 receptorů. Výrazně zvyšuje dotížení, zároveň však může do značné míry kompromitovat srdeční výdej. Některé práce prokázaly zlepšení gastrické slizniční perfuze a diurézy [25]. V sepsi je endogenní produkce vazopresinu snížena [26]. V současné době je doporučován v léčbě septického šoku rezistentního na léčbu noradrenalinem. Studie v dětském věku chybí, jsou publikovány zatím jen kazuistiky [27, 28]. V léčbě je používán analog vazopresinu terlipressin. V literatuře je v dětském věku nejčastěji uváděné dávkování v rozmezí 0,002–0,0003 U/kg/min.

Inhibitory fosfodiesterázy typ III způsobují zvýšení intracelulárního cAMP s následným vzestupem Ca uvnitř  buňky. Zvyšují systolický tepový objem a CI, snižují SVR, zlepšují tkáňovou perfuzi [29]. Milrinon, jeden z představitelů této skupiny, byl zatím použit v léčbě septického šoku u dětí pouze v jedné studii. Bylo prokázáno zvýšení CI, systolického tepového objemu a DO₂, snížení SVR [30]. Nevýhodou této skupiny léků je dlouhý poločas účinku (2– 3 hod), a tím i obtížná titrovatelnost dávky v iniciální fázi léčby šoku. Doporučené dávkování je 0,25–0,75 mcg/kg/min.

Kalciové senzitizéry

Představitelem této skupiny je levosimendan. Zvyšuje citlivost kontraktilních proteinů myokardu ke kalciovým iontům bez zvýšení intracelulární koncentrace vápníku. Zvyšuje kontraktilitu, avšak nezhoršuje relaxaci komor. Kromě toho otvírá ATP senzitivní draslíkové kanály v hladké svalovině cév, a tím navozuje vazodilataci odporových systémových cév, koronárních artérií a kapacitních žil. Má tedy pozitivně inotropní účinky a snižuje SVR. Podle některých autorů by se mohl levosimendan uplatnit rozhodující měrou při léčbě septického šoku u dětí. Zkušenosti v léčbě dospělých pacientů byly publikovány [31], u dětí jsou zatím prezentovány jednotlivé kazuistiky [32, 33, 34].

Inotropní léčba

Dobutamin je neselektivní beta-adrenergní agonista s pozitivním inotropním, chronotropním a lusitropním účinkem. Jeho beta-2-adrenergní účinek vede k mírné vazodilataci. Je indikován ve stavech myokardiální dysfunkce, zhoršené periferní perfuze při normálním nebo zvýšeném CVP. Při hypotenzi je vhodná kombinace s vazopresory. Dávkovací rozmezí se pohybuje v rozmezí 2–20 mcg/kg/min.

Vazodilatační léčba

Je indikována při vysoké SVR a při normotenzi. Cílem je snížit dotížení a zlepšit periferního prokrvení. Používají se léky s velmi krátkým poločasem (nitroprussid sodný) v dávkovacím rozmezí 0,5–10 mcg/kg/min. Postup při léčbě septického šoku u dětí – viz obr. 1.

Zajištění cévního vstupu

V prvních minutách rozvíjejícího se septického šoku je nezbytná kanylace několika periferních žil kanylami umožňující dostatečný průtok. V případě, kdy je kanylace periferního řečiště nemožná, je indikováno zavedení intraoseální jehly, která představuje stejný přístup jako centrální žilní katétr.

Monitorování dětských pacientů v sepsi

V iniciálním stavu onemocnění je kompletní neinvazivní monitorování dostačující. Při rozvíjejících se známkách oběhového selhání se zavádí arteriální katétr a invazivní monitorování krevního tlaku. Následuje kanylace centrálního žilního systému k monitorování CVP a měření saturace v horní duté žíle (SV_CO₂). SV_CO₂ je nepřímým ukazatelem CO a utilizace kyslíku. Cílem je dosažení hodnot > 70 %. Stále se diskutuje o měření tlaku v plicnici u dětí s ohledem na přínos metody a její invazivitu. Na pracovišti, kde jsou zkušenosti s uvedenou metodou, je indikována ve fázi refrakterního šoku.

Glykemická kontrola

Častou komplikací septického šoku je rozvoj hyperglykémie v důsledku zvýšené rezistence tkání k inzulinu a vystupňované glukoneogenézi. Hyperglykémie působí imunosupresivně a protromboticky [34]. Terapie inzulinem je nezbytností. Randomizovaná studie Van den Berghové prokázala sníženou mortalituu dospělých pacientů při důsledném udržování hodnot glykémie ve fyziologickém rozmezí. Kromě toho se zkrátil pobyt nemocných na jednotce intenzivní péče a snížila se potřeba použití eliminačních metod [35]. Léčba inzulinem přináší riziko hypoglykémií s následným neurologickým postižením, proto je nezbytné frekventní monitorování hladin glykémie.

Udržení normokalcémie

Hypokalcémie je častým nálezem při septickém šoku a může být jednou z příčin dysfunkce myokardu. Substituce by měla vést k normalizaci hodnot ionizovaného kalcia.

Kortikosteroidy

Léčba hydrokortisonem je indikována u pacientů s šokem rezistentním na katecholaminy nebo v případě suspektní či potvrzené adrenální insuficience. Byly publikovány 2 srovnávací kontrolované studie s použitím šokové dávky hydrokortisonu u dětí s Dengue horečkou. Výsledky však byly kontroverzní [36, 37]. Jako stresová dávka se doporučuje 1–2 mg/kg/6 hod, šoková dávka je50 mg/kg/24 hod v kontinuální infuzi [38]. Podobně jako u problematiky glykémie se i u hydrokortisonu připravuje randomizovaná kontrolovaná studie [34].

Tyreoideální dysfunkce

Snížená produkce tyroideálních hormonů bývá často přítomná u trizomie 21 chromozomu, při onemocnění CNS a u panhypopituitarismu. Tyreoideální hormony by měly být předmětem vyšetřování u katecholamin-rezistentního šoku. Při průkazu nízkých hodnot je nezbytná substituce [38].

Umělá plicní ventilace

Známky zvyšující se dechové práce, porucha vědomí a nutnost objemové resuscitace jsou indikací k intubaci a zahájení umělé plicní ventilace. Při těžké sepsi nebo při rozvoji septického šoku lze očekávat časný rozvoj ALI/ARDS. V léčbě je jednoznačně preferován protektivní způsob ventilace s nízkými dechovými objemy. V závažných stavech ventilačního selhání, kdy je stav komplikován rozvojem plicní hypertenze, je indikována selektivní plicní vazodilatace pomocí inhalovaného oxidu dusnatého (iNO). Tam, kde selhává konvenční mechanická ventilace, je indikována vysokofrekvenční oscilační ventilace (HFOV). Jak použití iNO, tak i HFOV podle některých studií zlepšilo oxygenaci, umožnilo snížit FiO₂, avšak nesnížilo mortalitu a nemělo vliv ani na další důležité údaje (délka umělé plicní ventilace, délka hospitalizace) [39, 40].

Surfaktant

Použití surfaktantu v léčbě ALI/ARDS u dětí a dospělých bylo v minulých letech neúspěšné [41, 42, 43]. Změnu představuje publikovaná multicentrická randomizovaná zaslepená studie provedená u 153 dětí a dospívajících, ve které byl v léčběpoužit exogenní surfaktant (calfactant). Jde o modifikovaný přirozený surfaktant obsahující vysoké množství surfaktantového hydrofobního apoproteinu – specifického proteinu B. Biofyzikální a biologické testy ukazují větší rezistenci k inaktivaci než dosud používané surfaktanty. Studie prokázala významně sníženou mortalitu a zlepšení oxygenace. Nevýznamně se snížil počet ventilačních dnů, počet dnů strávených na jednotce intenzivní péče a počet hospitalizačních dnů [44].

Anémie

Anémie v sepsi zhoršuje mortalitu [45]. V dětské populaci chybějí studie, které by stanovily jednoznačná kritéria pro indikaci transfuze erytrocytárního koncentrátu. V současné době se doporučuje udržovat hodnoty hemoglobinu v rámci věkového fyziologického rozmezí, vždy však nad 100 g/l [38].

Protein C

Protein C je K vitamin-dependentní serinová proteáza cirkulující ve formě zymogenu s významným antitrombotickým, profibrinolytickým a protizánětlivým účinkem. Pro jeho normální funkci je nezbytná přítomnost trombinu, trombomodulinu, proteinu S a endoteliálního receptoru proteinu C. Nízké hodnoty proteinu C korelují s vyšší mortalitou [46]. Terapeuticky se používá ve dvou formách. Rekombinantní drotrecogin alfa (aktivovaný) a neaktivovaný koncentrát proteinu C. Drotrecogin alfa (aktivovaný) byl použit ve studii PROWESS. Ve skupině dospělých nemocných s hodnocením APACHE II > 25 došlo ke snížení mortality o 6 % [47]. Naopak ve studii s drotrecoginem alfa u dětských pacientů nebyla prokázána snížená mortalita, ani vliv na počet dnů s trvající dysfunkcí vitálních orgánů. Byla zjištěna vyšší incidence intrakraniálního krvácení [48]. V současné době není v České republice podávání drotrecoginu alfa (aktivovaného) dětem do 18 let doporučeno. Běžné dávkování je 24 mcg/kg/hod ve formě kontinuální infuze po dobu 96 hodin.

Koncentrát proteinu C je v neaktivní formě a je primárně určen k léčbě hereditární deficience proteinu C. Jeho použití v léčbě těžké sepse je stále považováno jako off-label indikace. V publikovaných studiích, kdy byl C protein koncentrát použit v léčbě těžkých meningokokových infekcí, se prokázala nižší mortalita a menší počet mutilujících následků [49]. Studie Kleijna et al. prokázala u dětí s meningokokovou sepsí suficientní aktivaci dodávaného proteinu C [50]. Nejčastěji používané dávkovací schéma je 100 UI/kg/6 hod.

Granulocytární růstový faktor

Neexistují studie pro zhodnocení účinku granulocytárního růstového faktoru u dětských neutropenických pacientů. Podávání uvedeného růstového faktoru novorozencům při absolutních hodnotách granulocytů < 1500/μl po dobu 7 dní vedlo ke zlepšení výsledků [51].

Analgosedace

Účinná analgosedace je nezbytná u všech pacientů léčených pro těžkou sepsi. Pro volbu léků neexistuje jednotné doporučení. Varování se týká použití propofolu pro jeho inhibiční vliv na komplex II dýchacího řetězce. Byla popsána úmrtí jak při bolusovém, tak i kontinuálním podání.

Eliminační metody

Častou komplikací těžké sepse nebo septického šoku je akutní ledvinné selhání. Z důvodů oběhové nestability je v léčbě indikována jednoznačně metoda mimotělní eliminace (RRT – renal replacement therapy). Přestože klinické zkušenosti vedou spíše k časné indikaci RRT [52, 53], neexistuje zatím žádná studie, která by tuto domněnku potvrdila.

Závěr

Přes velké pokroky v diagnostice i léčbě dětské sepse v posledních letech zůstává stále ještě hodně problémů, které budou muset vyřešit plánované i zamýšlené studie. Díky očkovacímu programu jsme svědky toho, že ubývá těžkých sepsí u jinak zdravých dětí způsobených např. meningokoky, hemofily a pneumokoky; přibývá a zřejmě bude přibývat sepsí jako komplikací u chronicky probíhajících chorob. Péče o dětského pacienta v těžké sepsi nebo septickém šoku vyžaduje komplexní intenzivní péči na odpovídajícím způsobem vybavené dětské jednotce intenzivní péče.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Václav Vobruba

KDDL VFN a 1. LF UK

Ke Karlovu 2

120 00 Praha 2

e-mail: vaclav.vobruba@vfn.cz