Nové registrace na evropském poli

Souhrn

Ještě dříve, než se po letním odpočinku opět vrhneme do práce, podívejme se společně na novinky, které nám v uplynulých měsících nachystala Komise pro humánní léčivé přípravky (CHMP) při Evropské lékové agentuře (EMA) pro nejeden léčivý přípravek s inovativním mechanismem účinku.

Ve stručnosti tak zmiňme horké novinky v léčbě epidermolysis bullosa, mnohočetného myelomu, hemofilie, vzácných metabolických onemocnění či migrény.

Bříza užitečná v léčbě epidermolysis bullosa

Epidermolysis bullosa (EB) je klinicky a geneticky heterogenní, dědičné onemocnění kůže, charakterizované strukturálními anomáliemi, které způsobují narušení v dermoepidermální junkci nebo v bazální vrstvě epidermis, což má za následek zvýšenou zranitelnost kůže vůči mechanickému namáhání. V závislosti na konkrétním genetickém defektu a jeho molekulárních důsledcích zahrnují klinické příznaky puchýře, eroze, nehojící se ulcerace a jizvy po drobném traumatu. Existují čtyři hlavní typy EB: epidermolysis bullosa simplex (EBS), junkční epidermolysis bullosa (JEB), dystrofická epidermolysis bullosa (DEB) a syndrom Kindlerové (Kindler epidermolysis bullosa, KEB). Bohužel je léčba výhradně symptomatická a zahrnuje péči o rány a prevenci a léčbu komplikací.

Novinkou v léčbě je aktuálně schválený výtažek z břízy bělokoré (Betula pendula Roth)/břízy pýřité (Betula pubescens Ehrh.) (ekvivalent 0,5–1,0 g březové kůry), včetně 84–95 mg triterpenů vypočtených jako součet betulinu, kyseliny betulinové, erythrodiolu, lupeolu a kyseliny oleanolové. Dostupný má být pod označením Filsuvez ve formě gelu pro kožní použití. Předpokládá se, že moduluje zánětlivé mediátory a stimuluje diferenciaci a migraci keratinocytů, čímž podporuje hojení a uzavírání ran.^1,2 Určen je k léčbě lézí u nemocných s dystrofickou a junkční epidermolysis bullosa u osob ve věku 6 měsíců a starších.

Nemoci krve a hematoonkologická onemocnění

Mnohočetný myelom (MM) je charakterizován neoplastickou proliferací klonálních plazmatických buněk produkujících monoklonální imunoglobulin. Tyto klonální plazmatické buňky proliferují v kostní dřeni a často vedou k rozsáhlé destrukci skeletu s osteolytickými lézemi, osteopenií a/nebo patologickými zlomeninami. Mezi další komplikace související s onemocněním patří hyperkalcemie, renální insuficience, anemie a infekce.

V léčbě onemocnění byly v uplynulých dekádách učiněny velké pokroky. Vedle využití glukokortikoidů a autologní transplantace buněk kostní dřeně jsou bohatě využívány imunomodulačně působící látky odvozené od thalidomidu (lenalidomid či pomalidomid), inhibitory proteazomu (bortezomib, carfilzomib či ixazomib) a nejnověji též monoklonální protilátky (daratumumab). Aktuálně léčebné portfolio u nemocných s relabující či refrakterní formou onemocnění rozšiřuje ciltacabtagen autoleucel cestou urychleného schvalování známého jako PRIME.

Jde o léčivý přípravek založený na CAR-T aktivovaných lymfocytech. Cíleně se zde sbírají a upravují vlastní T-lymfocyty nemocného, které mu jsou po odpovídající modifikaci aplikovány zpět. Hlavní studií, na níž je založeno doporučení pro podmíněnou registraci, je jednoramenná, otevřená, multicentrická klinická studie CARTITUDE-1. Její autoři zkoumali jeho účinnost a bezpečnost u 113 dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili alespoň tři předchozí terapie, včetně imunomodulační látky, inhibitoru proteazomu a protilátky proti CD38, a kteří nedostatečně reagovali na poslední podaný léčebný režim. Asi 84 % pacientů zařazených do studie reagovalo na tuto léčbu trvalou odpovědí (období bez známek nebo symptomů onemocnění po léčbě). Plné odpovědi bylo dosaženo u 69 % osob.³

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky jsou syndrom uvolňování cytokinů (CRS), tj. systémová reakce na aktivaci a proliferaci CAR-T buněk způsobující vysokou horečku a příznaky podobné chřipce. Kromě toho jsou dalšími důležitými bezpečnostními aspekty neurologická toxicita, protrahovaná cytopenie a závažné infekce.³

V léčbě téhož onemocnění je novinkou rovněž látka melfalan flufenamid, též označovaný jako melflufen. V kombinaci s dexamethasonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří podstoupili alespoň tři předchozí linie terapií, jejichž onemocnění je refrakterní na alespoň jeden inhibitor proteazomu, jedno imunomodulans a jednu monoklonální protilátku anti-CD38 a kteří prokázali progresi onemocnění při poslední terapii nebo po ní. U pacientů s předchozí autologní transplantací kmenových buněk by doba do progrese měla být alespoň 3 roky od transplantace.⁴

Eptacog beta (EB) je novinkou v léčbě hemofilie A i B. Působí aktivaci koagulačního faktoru X, čímž zásadně ovlivňuje proces srážení krve a zajistí kontrolu krvácení. Protože faktor VII působí přímo na faktor X, nezávisle na faktorech VIII a IX, lze tuto látku využít k obnovení hemostázy v nepřítomnosti i přítomnosti odpovídajících inhibitorů.⁵

Průkaz účinku se opírá o prospektivní klinické studie fáze III PERSEPT. Jejich autoři zde poukazují na velmi dobrou kontrolu epizod krvácení. Léčba přitom byla nemocnými dobře tolerována, nebyly hlášeny žádné alergické, hypersenzitivní, anafylaktické nebo trombotické příhody a nebyly detekovány žádné neutralizující anti-EB protilátky. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly závratě, bolest hlavy, diskomfort v místě infuze a hematom, zvýšená tělesná teplota, poprocedurální hematom a reakce související s infuzí.⁶

Aktuálně je tak eptacog beta indikován u dospělých a dospívajících (ve věku 12 let a starších) k léčbě krvácivých příhod a k prevenci krvácení u pacientů podstupujících chirurgický nebo invazivní výkon u následujících skupin pacientů:

1. u pacientů s vrozenou hemofilií s vysoce reagujícími inhibitory koagulačních faktorů VIII nebo IX , tj. ≥ 5 Bethesda jednotek (BU);
2. u pacientů s vrozenou hemofilií s nízkým titrem inhibitorů (BU < 5), u kterých se očekává vysoká anamnestická odpověď na podání faktoru VIII nebo faktoru IX nebo se očekává, že budou refrakterní na zvýšené dávkování FVIII nebo FIX.

Vzácná metabolická onemocnění

Alespoň ve zkratce zmiňme látky určené k léčbě velmi vzácných onemocnění, u nichž je pravděpodobnost, že se s nimi setká běžný lékař, velmi nízká – eladocagen exuparvovec, olipudasa alfa a lonafarnib.

Eladocagen exuparvovec je určen k léčbě deficitu aromatické L-aminokyselinové dekarboxylázy (AADC) u osob starších 18 let. Jde o produkt genové terapie, jenž stereotakticky při neurochirurgickém zákroku do putamen nemocného vpravuje gen kódující lidský enzym AADC. Následná exprese AADC v putamen vede k vyšší tvorbě dopaminu a v důsledku toho k rozvoji motorických funkcí. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou počáteční nespavost, podrážděnost a dyskineze.⁷

Olipudasa alfa je indikována jako enzymatická substituční terapie k léčbě projevů deficitu kyselé sfingomyelinázy (ASMD) mimo centrální nervový systém u dětských a dospělých pacientů s typem A/B nebo typem B. Hlavní přínosy léčby spočívají v její schopnosti zlepšit procento předpokládaného DLCO (difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý) a snížit objem sleziny, jak bylo ostatně pozorováno v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi s opakovanými dávkami u dospělých pacientů s ASMD typů A/B a B. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolest hlavy, horečka, kopřivka, nauzea, zvracení, bolesti břicha, myalgie, pruritus a zvýšení C-reaktivního proteinu.⁸

Látka lonafarnib je indikována k léčbě pacientů ve věku 12 měsíců a starších s geneticky potvrzenou diagnózou Hutchinsonova- Gilfordova syndromu nebo procesně-deficientní progeroidní laminopatií spojenou buď s heterozygotní mutací LMNA s akumulací proteinu podobného progerinu, nebo s homozygotní či složenou heterozygotní mutací ZMPSTE24. Ve formě perorálně užívaných kapslí zabraňuje tvorbě aberantního progerinu a proteinům podobným progerinu v buňkách, čímž podporuje zachování buněčné integrity a jejich funkce (9). V realizovaných studiích prodlužuje délku života pacientů v historickém srovnání s neléčenými pacienty, jak bylo pozorováno v souhrnné analýze 62 pacientů ze dvou kohort s jedním ramenem. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální poruchy, jako je zvracení a průjem, zejména během prvních 4 měsíců léčby, a zvýšené jaterní enzymy. ^{9, 10}

Léčba migrény

Po recentním schválení a uvedení na trh monoklonálních protilátek mířených proti CGRP (calcitonin gene-related peptide) a v tomto roce schváleném prvním selektivně působícím gepantu, rimegepantu, se kladně ke schválení vyjádřil Výbor CHMP i stran dlouho zvažovaného antimigrenika lasmiditanu. Ten působí jako agonista serotoninových 5-HT_1F receptorů s následným sníženým uvolňováním neuropeptidů, a tedy potlačením dráždění perivaskulárně uložených vláken nervus trigeminus. Je určen k léčbě akutních záchvatů migrény s aurou nebo bez aury. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky jsou závratě, ospalost a únava.^{11, 12}