Betablokátory v léčbě kardiovaskulárních onemocnění

Souhrn

Betablokátory patří mezi jedny z nejvyužívanějších léků v současnosti. Konkrétně metoprolol byl v roce 2019 pátým nejvíce předepisovaným lékem v USA.¹ Mají široké využití v terapii především kardiovaskulárních onemocnění. Nejsou však omezeny jen izolovanými onemocněními srdce a cév, využití nacházejí i v léčbě komplikací jaterní cirhózy nebo glaukomu.

Použité zkratky:
AKS – akutní koronární syndrom
ARNI – angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (inhibitory angiotenzinového receptoru
a neprilysinu; sakubitril/valsartan)
BB – betablokátor
ESC – European Society of Cardiology (Evropská kardiologická společnost)
HFmrEF – heart failure with mildly reduced ejection fraction
HFpEF – heart failure with preserved ejection fraction (srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí)
HFrEF – hearf failure with reduced ejection fraction (srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí)
ICHS – ischemická choroba srdeční
IM – infarkt myokardu
ISA – intrinsic sympathomimetic activity (vnitřní sympatomimetická aktivita)
KV – kardiovaskulární
NSTEMI – infarkt myokardu bez elevací úseku ST
STEMI – infarkt myokardu s elevacemi úseku ST
WHO – World Health Organization (Světová zdravotnická organizace)

Betablokátory jsou podstatnou součástí seznamu nezbytných léčiv WHO. V tomto soupise nejdůležitějších léčiv, která by měla být všeobecně na světě dostupná, mají betablokátory hned pět zástupců – bisoprolol, carvedilol, metoprolol, timolol, propranolol – v šesti různých indikacích. Těmi jsou terapie anginy pectoris, arytmií, hypertenze, srdečního selhání, migrény a glaukomu.²

Stručná historie betablokátorů

V první polovině 20. století bylo zjištěno, že syntetické katecholaminy se vážou na specifické receptory v srdci a tímto je zprostředkován jejich efekt v lidském organismu. Následně vznikla snaha o syntézu léčiva, které by tento efekt dokázalo modifikovat, případně zastavit. Vývoj vyústil v registraci prvního klinicky významného betablokátoru propranololu v roce 1965. Indikací byla tehdy angina pectoris a jednalo se po 100 letech, od objevu efektu nitrátů, o první inovaci v léčbě stabilní ischemické choroby srdeční.³

Problémem působení propranololu byla neselektivita jeho působení, inaktivuje β1 i β2 receptory a tím způsobuje závažné nežádoucí účinky. Proto vývoj dále pokračoval a vyústil v první β1 selektivní betablokátor atenolol v roce 1971. Od té doby byly vytvořeny další betablokátory se specifickými žádanými vlastnostmi. Objevují se ještě selektivnější BB (např. metoprolol), BB s částečným agonistickým působením, tzv. ISA (pindolol), naopak BB s alfa receptory blokujícím účinkem, který vede především k vazodilataci (např. carvedilol a labetalol), nebo betablokátory s významným vazodilatačním účinkem (nebivolol).⁴

Stručný mechanismus působení betablokátorů

Betablokátory se vážou na katecholaminové receptory typu β. Tyto receptory spolu s receptory typu α mají v lidském těle různou funkci v různých tkáních. β1 receptory tvoří 75 % celkového počtu β receptorů a jsou exprimovány především v srdci, jejich blokáda snižuje srdeční kontraktilitu, snižuje četnost vzniku akčních potenciálů kardiomyocytů a prodlužuje jejich vedení. β2 receptory se vyskytují v hladkých svalových buňkách cév a bronchů, blokáda β2 receptorů vede ke kontrakci hladkých svalových buněk a tím ke konstrikci cév (zvyšuje se periferní vaskulární rezistence) a bronchů (nežádoucí účinek). Relativně málo známé β3 receptory se vyskytují v tukové tkáni. Betablokátory inhibují receptory kompeticí s přirozenými aktivátory – katecholaminy. Po navázání betablokátoru na receptor tento není aktivován (pokud se nejedná o betablokátor s částečnou agonistickou funkcí s „ISA“) (Tab. 1).

Klinicky se využívá především blokace β1 receptorů v srdci. Jednotlivé betablokátory se liší především v síle vazby na jednotlivé druhy α a β receptorů a v míře jaterní a renální exkrece.

Kromě efektu na β receptory se u některých betablokátorů využívá i jiných mechanismů působení. Pozitivní efekt má především vazodilatace, které různé betablokátory dosahují různým způsobem. Nebivolol působí vazodilataci zesílením aktivity NO v cévní stěně. Zároveň má přes stejnou signální dráhu i antiproliferativní efekt, který snižuje míru endoteliální dysfunkce.⁸ Naopak carvedilol také působí vazodilataci, ale neselektivním působením – blokací α1 receptorů. Vazodilatační působení má i labetalol, ale přes parciální agonismus β2 receptorů – vnitřní sympatomimetická aktivita (ISA).

Jednotlivé betablokátory se liší i v dalších farmakokinetických vlastnostech, např. ve způsobu exkrece z organismu – podle toho, zda převažuje metabolismus hepatální, nebo renální (Tab. 2). Játry metabolizované betablokátory jsou hydrofobní, dobře vstřebatelné z tenkého střeva a přecházejí přes hematoencefalickou bariéru. Dále mají variabilní biodostupnost a krátký poločas rozpadu v organismu. Typickým zástupcem je metoprolol. Naopak renálně vylučované betablokátory jsou rozpustné ve vodě, bývají špatně vstřebatelné a jejich poločas rozpadu je delší. Typickým zástupcem je atenolol.⁹

Betablokátory v léčbě arteriální hypertenze

Betablokátory jsou jedny z nejstarších dostupných antihypertenziv. Pořád se jedná o léky s dostatečnou evidencí o efektu na snížení kardiovaskulární mortality hypertoniků v porovnání s placebem. ¹⁰ V porovnání s ostatními indikovanými lékovými skupinami, především inhibitory ACE, sartany a blokátory kalciových kanálů, je však nižší efekt na prevenci cévních mozkových příhod. Betablokátory mají také menší účinnost v prevenci hypertrofie levé komory, remodelace malých tepen a zvýšení tuhosti aorty.¹¹ Nevýhodou je i horší metabolický profil – obzvláště v kombinaci s diuretiky vedou k dřívější manifestaci diabetu. Kvůli potenciálnímu vzniku dočasných obtíží u pacientů, u kterých byla samotná hypertenze doposud plně asymptomatická, může být vyšší non-adherence hypertoniků v porovnání s ostatními lékovými skupinami. Je třeba pacienty dobře poučit a upozornit na dočasnou délku trvání symptomů, např. únavy.

Vzhledem ke zmíněným nevýhodám je třeba pečlivě hledat pacienty vhodné k terapii arteriální hypertenze betablokátory. Jedná se o pacienty s vhodnými komorbiditami, které terapii betablokátorů přímo vyžadují, nebo jsou k ní alespoň vhodné. Především se jedná o onemocnění probíraná v jiných odstavcích tohoto článku (srdeční selhání, ischemická choroba srdeční a arytmie).

V terapii arteriální hypertenze se betablokátory izolovaně nebo s centrálně působícími léky uplatňují u těhotných žen či žen ve fertilním věku.

Také záleží na druhu betablokátoru, který v terapii zvolíme. U hypertoniků je vhodnější volit BB s vazodilatačními vlastnostmi, např. nebivolol nebo carvedilol. ¹² Obzvláště nebivolol má nižší výskyt nežádoucích účinků vedoucích k vysazení terapie, včetně nižší incidence erektilní dysfunkce. Dále má KV preventivní efekt na endoteliální dysfunkci nebo tuhost aorty a nevede k nežádoucí metabolické odpovědi – nezvyšuje incidenci nově vzniklého diabetu.¹³

Betablokátory v léčbě srdečního selhání

Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí

Betablokátory jsou lékem první volby v léčbě pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF). Snižují mortalitu i zlepšují symptomy. Efekt na mortalitu je kumulativní s inhibitory ACE. Efekt na symptomy je kumulativní s diuretiky.¹⁴ Neexistují jednoznačná doporučení, jestli dříve zahajovat léčbu betablokátory, nebo inhibitory RAAS (inhibitory ACE nebo ARNI). Betablokátory by měly být nasazeny hned po diagnostikování srdečního selhání.¹⁴ V léčbě HFrEF jsou indikovány tyto betablokátory: bisoprolol, metoprolol sukcinát, carvedilol a nebivolol.

V průběhu léčby pacienta bychom se měli snažit dosáhnout cílových dávek těchto léků, které prokázaly svou efektivitu ve velkých randomizovaných studiích (Tab. 3). Maximální dosažená dávka záleží na toleranci pacienta, je však potřeba myslet na počáteční možné zhoršení symptomatiky, než nastane zlepšení. Toto je vhodné s pacientem probrat, aby nebyl překvapen, že se může po nasazení léčby cítit hůře. Také by pacient měl být při nasazení kompenzovaný, ideálně v euvolemii. Nasazení v terénu dekompenzovaného srdečního selhání je rizikové a je spíše doménou hospitalizovaných pacientů na specializovaných klinikách nebo odděleních. Minimální intervaly pro uptitraci dávky by měly být dva týdny, ale záleží na toleranci pacienta.

Srdeční selhání s mírně sníženou ejekční frakcí

U pacientů se symptomy srdečního selhání a ejekční frakcí mezi 40 a 50 % mluvíme, podle nejnovějších doporučených postupů ESC k léčbě srdečního selhání, o srdečním selhání s mírně sníženou ejekční frakcí (HFmrEF – mildly reduced). V předchozí edici doporučení se používal termín mid-range, středně snížená. Už tyto změny názvosloví poukazují na to, že se jedná o skupinu pacientů, o jejichž diagnostice a léčbě nepanuje úplná shoda. Betablokátory mají třídu doporučení IIb na základě konsenzu expertů, bez randomizovaných studií. Znamená to, že je můžeme v léčbě zvážit, ale vyloženě indikované nejsou. Přesto jsou součástí terapie těchto pacientů především kvůli konkomitantní ICHS nebo arteriální hypertenzi. Podle aktuálních dat se pohybuje prevalence betablokátorů u pacientů s HFmrEF mezi 64 a 86 %.¹⁵

Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí

Pacienti se srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí (HFpEF) trpí většinou arteriální hypertenzí nebo ischemickou chorobou srdeční a díky tomu už betablokátor bývá v jejich medikaci. Ve studii PARAGON-HF (zkoumající sakubitril/ valsartan u pacientů s HFpEF) mělo BB v medikaci 80 % pacientů.¹⁶ Studie zatím neprokázaly efektivitu betablokátorů na prognózu onemocnění. Ve studii SENIORS byl zkoumán efekt nebivololu na snížení mortality a morbidity pacientů se srdečním selháním, primární end- -po int byl dosažen, efektivita byla prokázána a v následné analýze nebyl nalezen rozdíl ve skupinách se sníženou ejekční frakcí a zachovalou ejekční frakcí (autoři použili cut-off 35 %), nicméně pacientů s ejekční frakcí nad 50 % bylo příliš málo (okolo 15 %) k dosažení statisticky významného výsledku jen v této podskupině. ¹⁷

Betablokátory v léčbě ischemické choroby srdeční

Betablokátory mají plejádu pozitivních účinků u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Snižují spotřebu kyslíku snížením kontraktility, krevního tlaku a tepové frekvence. Nižší spotřeba kyslíku vede k omezení ischemických symptomů. Dále mají pozitivní prognostický efekt snížením rizika komorové fibrilace o 30–47 %.¹⁸ Navozená bradykardie prodlužuje diastolu a tím prodlužuje dobu, při které je myokard efektivně prokrven, obzvláště blízko endokardu, v oblasti náchylné na ischemii. Betablokátory také fungují v prevenci negativní remodelace po infarktu.¹⁹ Dále je pozitivní efekt na snížení aktivity krevních destiček, vykazovaný především u nebivololu.²⁰

Betablokátory v léčbě chronických koronárních syndromů

Všichni pacienti by měli mít nasazenou medikaci betablokátory, protože zlepšuje symptomy ischemie i prognózu pacientů. Je to také obzvláště vhodné antihypertenzivum v této podskupině pacientů. Primárním terapeutickým cílem je snížení symptomů anginy pectoris bez navození nežádoucích účinků. Nutná je titrace od nízkých dávek k nejvyšší efektivní a bezpečné. Rozumným cílem je klidová srdeční frekvence 60– 70 tepů za minutu. Základem léčby jsou kardioselektivní preparáty, např. metoprolol nebo atenolol. V případě excesivní bradykardie lze zvážit vyzkoušení betablokátoru s ISA, který má nižší vliv na srdeční frekvenci, např. pindolol, nebo v českých podmínkách acebutolol (ne u pacientů po IM či se srdečním selháním). Nebo lze využít nebivolol, který má také nižší efekt na srdeční frekvenci.²¹

Na rozdíl od pacientů po infarktu myokardu (IM) nebo se srdečním selháním nebyl u pacientů se stabilní anginou pectoris prokázán pozitivní prognostický efekt.²²

Nejsou jednoznačná data ohledně délky trvání léčby betablokátory u pacientů po IM, studie většinou skončily do čtyř let od události.²³ Recentní studie potvrdila benefit trvající tři roky od IM, ne později.²⁴ Úvaha nad potenciálním vysazením medikace se však týká jen malého množství pacientů vzhledem k prevalenci hypertenze, arytmií a srdečního selhání v této populaci.

Problémem při terapii betablokátory je postupná upregulace katecholaminových receptorů. Organismus se stává citlivějším na katecholaminy. Pokud dojde k náhlému vysazení betablokátoru, může dojít k „rebound fenoménu“ a dojde k silné katecholaminové aktivaci receptorů. To může vést k silnějším symptomům anginy pectoris, k infarktu myokardu nebo ke smrti.²⁵

Určitou nevýhodou léčby betablokátory u anginy pectoris je nutnost užití vyšších dávek léků a při vyšších dávkách mohou i kardioselektivní betablokátory vykazovat nežádoucí účinky blokády β2 receptorů.²⁶

Betablokátory v léčbě akutních koronárních syndromů

Pacienti s akutními koronárními syndromy by všichni měli dostávat betablokátory, podobně jako pacienti s chronickými koronárními syndromy. Evidence je především ze studií se STEMI a před rutinním používáním moderních statinů a antiagregační terapie. Tudíž je možné, že v absolutní hodnotě je redukce mortality při léčbě betablokátory u pacientů s AKS nižší než dříve. To však neznamená, že benefit neexistuje.

U pacientů se STEMI, kteří podstupují PCI, by mělo být zváženo intravenózní podání betablokátorů s následnou perorální léčbou, pokud je pacient oběhově stabilní.

Při probíhajícím NSTEMI je doporučováno nepřestávat s léčbou betablokátory, pokud pacient nemá akutní sr deční selhání (Killip III a IV).²⁷ Co se týká prvotního nasazení terapie betablokátory podle aktuálních doporučených postupů léčby NSTEMI ESC, je vhodné počkat 24 hodin. Velká observační studie na více než 21 000 pacientech ukázala, že pacienti, kteří měli nasazen betablokátor dříve než 24 hodin od NSTEMI (a byli rizikovější ve vzniku srdečního selhání – starší 70 let, tachykardičtí nebo se systolickým tlakem pod 110 mmHg), měli vyšší riziko vzniku kardiogenního šoku a smrti.

Dále by betablokátory neměly být nasazeny při podezření na abúzus kokainu nebo při riziku vazospasmu. Betablokátory vedou k blokaci vazodilatace pomocí β2 receptorů a zůstane riziko α receptory zprostředkované vazokonstrikce.

Betablokátory v léčbě arytmií

Jednou z hlavních oblastí využití betablokátorů je arytmologie. Podle Vaughanovy- Williamsovy klasifikace se jedná o antiarytmika II. třídy. Betablokátory jsou využívány u široké škály arytmií v rolích medikace symptomatické i prognostické. Snižují aktivitu sympatickým nervovým systémem zprostředkovaných spouštěcích momentů arytmií, dále snižují množství funkčních reentry okruhů v srdci, zpomalují vedení v SA a AV uzlu a snižují množství uvolňovaných kalciových iontů v kardiomyocytech. ²⁸ Z dlouhodobého hlediska snižují fibrotizaci myokardu, která by vedla ke vzniku anatomických reentry. Betablokátory jsou základem farmakologické léčby komorových arytmií a prevence náhlé srdeční smrti.²⁸

Nejčastější klinicky významná arytmie je fibrilace síní. Betablokátory jsou lékem první volby v rámci kontroly komorové odpovědi u pacientů, u kterých dáme této strategii přednost před kontrolou rytmu. V poslední době se diskutuje, zda u pacientů s fibrilací síní a srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory přetrvává jejich prognostický benefit.²⁹ Zdá se, že by cílová tepová frekvence u pacientů s fibrilací síní a srdečním selháním měla být trochu vyšší, než je obecný tepový cíl, okolo 90–100/min. U pacientů s příliš sníženou tepovou frekvencí by vzniklé nepravidelné pauzy mohly vést k horší systolické funkci levé komory.³⁰ Při kontrole rytmu propafenonem jsou betablokátory také podávány v rámci prevence vzniku „deblokovaného“ flutteru síní při existenci přídatné spojky.

Na druhou stranu jsou arytmie hlavním nežádoucím účinkem betablokátorů. U všech pacientů si musíme dávat pozor na přílišné snížení tepové frekvence. Za hranici významné bradykardie se obvykle považuje 50 tepů za minutu. Betablokátory jsou kontraindikovány u preexistujících známých závažných blokád sinoatriálního a atrioventrikulárního vedení. Především je třeba dát pozor s nasazením u pacientů, kteří mají intermitentní bradykardie a betablokátory by stav mohly zhoršit.

Závěr

Ačkoliv patří mezi spíše starší lékové skupiny, jsou betablokátory stále jedněmi z hlavních léčiv v kardiovaskulární medicíně. Jejich efekt může být symptomatický i prognostický. U srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí jsou spolu s blokátory renin-angiotenzin-aldosteronového systému léky první volby a je třeba je titrovat do maximálních tolerovaných dávek. U pacientů s arteriální hypertenzí se nasazují v závislosti na přítomných komorbiditách. V případě stavu po infarktu myokardu mají betablokátory prognostický efekt minimálně po dobu tří let od události. U pacientů s komorovými arytmiemi snižují riziko náhlé srdeční smrti.

Vzhledem k riziku nežádoucích účinků je, podobně jako u dalších lékových skupin, třeba pacienty o léčbě důkladně informovat a po nasazení terapie zkontrolovat toleranci a případnou efektivitu.