Inkretinová analoga v léčbě obezity v současnosti

Souhrn

Inkretinová analoga jsou velmi úspěšnými léky v léčbě obezity. Injekční aplikace nečiní pacientům problém. K dispozici je dnes liraglutid aplikovaný jednou denně s. c. a brzy bude k dispozici semaglutid aplikovaný jednou týdně. Ve vývoji jsou i další injekční antiobezitika na inkretinovém principu. Jejich vstup do praxe však nelze očekávat brzy.

Antiobezitika jsou velmi zajímavou skupinou léků. Řada antiobezitik měla v minulosti nežádoucí účinky a některé z nich skutečně pacienty poškozovaly. Cesta k moderním antiobezitikům, která komplexně nejen snižují hmotnost, ale léčí i mnoho komplikací obezity, byla dlouhá. Dnes podávaná antiobezitika jsou bezpečná a mohou být podávána dlouhodobě, pravděpodobně celoživotně, podobně jako léky na jiné složky metabolického syndromu. Důležité je, že tato skupina je bez preskripčních omezení přístupná všem lékařům. Nejúčinnější skupinou jsou v obezitologii nepochybně inkretinová analoga, léky používané v diabetologii přes 15 let. Tak byla v diabetologické praxi prokázána jejich bezpečnost. Dnes běžně používaným inkretinovým analogem v obezitologické praxi je liraglutid a od počátku roku 2022 je v EU schváleno i podávání semaglutidu.

Liraglutid

Liraglutid je antidiabetikum používané pod názvem Victoza více než 10 let.¹ Již v roce 2009 byla publikována studie ukazující prakticky dvojnásobný efekt na redukci hmotnosti po liraglutidu u obézních nediabetiků vůči staršímu antiobezitiku orlistatu a současně dobrou toleranci dávek až do 3 mg liraglutidu s. c. denně. Později byl realizován program SCALE,² ukazující výrazný efekt na redukci hmotnosti u nediabetiků, prediabetiků, diabetiků i u pacientů se spánkovou apnoí (Obr. 1). Výrazně pozitivní byl i efekt na ústup spánkové apnoe. Zároveň bylo prokázáno, že k velmi efektivní redukci hmotnosti po liraglutidu dochází u problematické skupiny pacientů, kteří redukovali hmotnost režimovým opatřením a adaptovali se na nízký příjem kalorií. Ve skupině inkretinových analog se profiluje i ještě účinnější antiobezitikum na redukci hmotnosti – semaglutid, jehož schválení nyní proběhlo (viz dále).

Liraglutid k léčbě obezity je distribuován pod názvem Saxenda.³ Jeden mililitr roztoku obsahuje 6 mg liraglutidu. Jedno předplněné pero obsahuje 3 ml roztoku, tedy 18 mg liraglutidu; v jednom balení jsou obsažena 3 pera, tj. 54 mg liraglutidu. Liraglutid je analog lidského glukagonu podobného peptidu- 1 (GLP-1) vyrobený rekombinantní DNA technologií.

Přípravek Saxenda je indikován jako doplňková léčba k dietě se sníženým obsahem kalorií a ke zvýšené fyzické aktivitě za účelem úpravy hmotnosti u dospělých pacientů s počáteční hodnotou indexu tělesné hmotnosti ≥ 30 kg/m² (obezita) nebo ≥ 27 kg/m² až < 30 kg/m² (nadváha) za přítomnosti alespoň jedné komorbidity související s hmotností, např. s prediabetem nebo diabetem 2. typu, hypertenzí, dyslipidemií nebo obstrukční spánkovou apnoí. Pokud u pacientů při dávce 3,0 mg/den nedojde po 12 týdnech k poklesu počáteční tělesné hmotnosti alespoň o 5 %, léčba přípravkem Saxenda má být ukončena.

Přípravek Saxenda lze použít u dospívajících pacientů ve věku od 12 let splňujících kritéria uvedená v SPC.3

Počáteční dávka je 0,6 mg jednou denně s. c. Dávka má být zvýšena na 3,0 mg jednou denně v přírůstcích po 0,6 mg v nejméně jednotýdenních intervalech, aby se zlepšila gastrointestinální snášenlivost. Denní dávky vyšší než 3,0 mg se nedoporučují.

V léčbě diabetes mellitus 2. typu se pochopitelně přípravek Saxenda nemá používat v kombinaci s jinými agonisty GLP-1 receptoru.

Při zahájení podávání přípravku Saxenda má být zváženo snížení dávky souběžně podávaného inzulinu nebo sekretagog inzulinu (např. derivátů sulfonylurey), aby se snížilo riziko hypoglykemie. K úpravě dávky inzulinu nebo sekretagog inzulinu je nutné monitorování glykemie pacientem.

U starších pacientů (≥ 65 let) není nutná žádná úprava dávkování. Zkušenosti s léčbou pacientů ve věku ≥ 75 let jsou omezené a použití u těchto pacientů se nedoporučuje.

U pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min) není nutná žádná úprava dávkování. Přípravek Saxenda není doporučen pro použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) včetně pacientů v terminálním stadiu selhání ledvin.

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není do poručena žádná úprava dávkování. Přípravek Saxenda se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a u pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater se musí používat s opatrností.

Nejsou žádné klinické zkušenosti s podáváním pacientům s městnavým srdečním selháním třídy IV podle NYHA. Liraglutid se proto nedoporučuje pro použití u těchto pacientů.

Při použití agonistů GLP-1 receptoru byla pozorována akutní pankreatitida. Pacienti musí být informováni o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy. Je-li podezření na pankreatitidu, musí být liraglutid vysazen. Pokud je akutní pankreatitida potvrzena, nesmí být léčba liraglutidem znovu zahájena. Další možné nežádoucí účinky jsou vzácné a jsou uvedeny v SPC.

Závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky (MACE) byly posouzeny externí nezávislou skupinou odborníků a definovány jako nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda a úmrtí z kardiovaskulární příčiny. Ve všech dlouhodobých klinických hodnoceních s přípravkem Saxenda došlo k 6 MACE u pacientů léčených liraglutidem a 10 MACE u pacientů užívajících placebo. Poměr rizik a 95% CI (confidence interval) je jen 0,33 (0,12; 0,90) u liraglutidu oproti placebu. Liraglutid v léčbě obezity tedy přináší (podobně jako v diabetologii) kardiovaskulární benefity.1,4 V klinických hodnoceních fáze III bylo u liraglutidu pozorováno průměrné zvýšení srdeční frekvence o 2,5 tepu za minutu. Dlouhodobý klinický dopad tohoto průměrného zvýšení srdeční frekvence nebyl stanoven. Změna srdeční frekvence byla po vysazení liraglutidu reverzibilní.

Liraglutid lze tedy pokládat za látku velmi bezpečnou od 12 do minimálně 75 let.

Semaglutid

Rovněž semaglutid je v diabetologii používán již několik let pod názvem Ozempic.⁵ Je dodáván jako roztok 0,25 mg, 0,5 nebo 1,0 mg v předplněném peru. Je to rovněž analog lidského glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) vyrobený rekombinantní DNA technologií. Ozempic je indikován k léčbě dospělých s nedostatečně kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu jako doplněk k dietním opatřením a cvičení.

Počáteční dávka je 0,25 mg semaglutidu jednou týdně. Po 4 týdnech se má dávka zvýšit na 0,5 mg jednou týdně. Minimálně po 4 týdnech s dávkou 0,5 mg jednou týdně se pro další zlepšení kontroly glykemie může zvýšit dávka na 1 mg jednou týdně. Dávkování per os 2 mg je v EU schváleno, ale dosud není v ČR k dispozici. V případě, že je přípravek Ozempic přidán ke stávající terapii deriváty sulfonylurey nebo inzulinem, je třeba zvážit snížení dávky derivátů sulfonylurey nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Z důvodu věku není nutná žádná úprava dávkování. Zkušenosti s léčbou pacientů ve věku ≥ 75 let jsou omezené. U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Zkušenosti s podáváním semaglutidu pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené. Použití semaglutidu se nedoporučuje u pacientů v konečném stadiu poruchy funkce ledvin. U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. Zkušenosti s podáváním semaglutidu pacientům s těžkou poruchou funkce jater jsou omezené. Bezpečnost a účinnost semaglutidu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.

Přípravek se podává jednou týdně s. c. v kteroukoli denní dobu, s jídlem nebo bez jídla. Ozempic se aplikuje subkutánní injekcí do břicha, stehna nebo horní části paže. Místo aplikace injekce může být změněno bez úpravy dávkování.

Kontraindikace nejsou výrazné: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Semaglutid se nesmí používat u pacientů s diabetes mellitus 1. typu nebo k léčbě diabetické ketoacidózy. Semaglutid není náhrada za inzulin. Diabetická ketoacidóza byla hlášena u pacientů závislých na inzulinu, u nichž došlo k rychlému přerušení léčby nebo ke snížení dávky inzulinu při zahájení léčby agonistou receptoru GLP-1.

Nejsou rovněž žádné zkušenosti s podáváním pacientům s městnavým srdečním selháním NYHA třídy IV. Semaglutid proto není u těchto pacientů doporučován.

Použití agonistů receptoru GLP-1 může být spojeno s gastrointestinálními nežádoucími účinky. To je třeba zohlednit při léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin, neboť nauzea, zvracení a průjem mohou způsobit dehydrataci, která může vést ke zhoršení funkce ledvin.

Při použití agonistů receptoru GLP-1 byla pozorována akutní pankreatitida. Pacienty je třeba informovat o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy. Je-li podezření na pankreatitidu, je třeba semaglutid vysadit. Pokud je potvrzena, nesmí být léčba semaglutidem znovu zahájena. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno dbát zvláštní opatrnosti.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly gastrointestinální poruchy včetně nauzey (velmi časté), průjmu (velmi časté) a zvracení (časté). Tyto účinky byly obecně lehké nebo středně závažné a měly krátkou dobu trvání.

Při léčbě 0,5 mg semaglutidu se nauzea vyskytla u 17,0 % pacientů, průjem u 12,2 % pacientů a zvracení u 6,4 % pacientů. Při léčbě 1 mg semaglutidu se nauzea vyskytla u 19,9 % pacientů, průjem u 13,3 % pacientů a zvracení u 8,4 % pacientů. Většina příhod byla lehká až středně závažná a měla krátkou dobu trvání.

Zkušenosti z diabetologie vedly k provedení studií se semaglutidem u obézních. Semaglutid byl schválen v USA a na počátku roku 2022 i v Evropě k léčbě obézních bez diabetu pod názvem Wegovy. Je dnes nejúčinnějším antiobezitikem. V ČR snad bude k dispozici do půl roku, SPC je schváleno.⁶ Dodáván bude v perech pro dávkování 0,25, 0,5, 1,0, 1,7 a 2,4 mg s. c. 1× týdně. Již před rokem 2018 byly ukončeny studie fáze II u nediabetiků, kde pokles hmotnosti byl v průměru 15 kg za rok při nejvyšší dávce. Další studie programu STEP1–4 byly publikovány v roce 2021 a probíhají i studie se sledováním kardiovaskulárních cílů.^{4, 7} (Tab. 1).

Léčba obezity inkretinovými analogy u diabetiků

Ostatní dnes užívaná inkretinová analoga – exenatid, lixisenatid, dulaglutid¹ – jsou jen antidiabetika, i když jejich podání vede k redukci hmotnosti u diabetiků. Je důležité je využívat v léčbě obézních diabetiků do maximálně povolených dávek.

Dulaglutid je v u nás dostupných dávkách na redukci hmotnosti méně účinný než semaglutid.^{1, 4} Ve 40týdenní srovnávací studii s dulaglutidem bylo u přípravku Ozempic dosaženo úbytku hmotnosti u většího počtu subjektů. Úbytku ≥ 5 % dosáhlo 44 % subjektů u přípravku Ozempic v dávce 0,5 mg oproti 23 % u dulaglutidu v dávce 0,75 mg, úbytku ≥ 10 % dosáhlo 14 % subjektů u přípravku Ozempic v dávce 0,5 mg oproti 3 % u dulaglutidu v dávce 0,75 mg. U dávky 1 mg přípravku Ozempic to bylo 63 % a 27 % v porovnání s dulaglutidem v dávce 1,5 mg (30 % a 8 %).

U obézních diabetiků můžeme u liraglutidu a semaglutidu použít vyšší dávky, tedy 3 mg, resp. 2,4 mg.

Závěr

Při indikaci antiobezitik je namístě volit antiobezitika nejúčinnější a to jsou zcela jistě inkretinová analoga. Jsou to antiobezitika bezpečná a mohou být podávána dlouhodobě.

Položit si musíme otázku, proč má být hmotnost snižována. To má tři důvody. První důvod je kosmetický a je nepochybně logické, že v této indikaci nemohou být antiobezitika hrazena pojišťovnami. Druhý důvod je preventivní, například ve smyslu kardiovaskulární a onkologické prevence. Víme, že redukce hmotnosti snižuje riziko kardiovaskulárních a onkologických onemocnění u obézních. Tato rizika nejsou malá, na příklad některé nádory vznikají u obézních až čtyřikrát častěji než u štíhlých a až 15 % všech nádorů souvisí s obezitou. Zde je otázkou, zda společnost na takovou prevenci antiobezitiky má, i když ekonomické kalkulace jsou jasné – snížení potřeby dialýzy, sní žení nákladů na léčbu onkologických a kardiovaskulárních onemocnění ušetří více peněz, než jsou náklady na antiobezitika. Ekonomicky by se taková prevence pojišťovnám vyplatila, ale jde o dlouhodobou investici, která se zaplatí za mnoho let. Není divu, že v této indikaci zatím k úhradám antiobezitik nedochází. Třetí důvod je terapeutický – nemocný pacient, u něhož se vyskytují závažné komplikace obezity. Zde jsou antiobezitika pokládána za skutečně komplexně působící léky snižující nejen hmotnost a řada zemí v této indikaci již antiobezitika podle určitých kritérií hradí.

Klíčové je dále to, kdo může antiobezitika předepisovat. Nadváhu a obezitu má u nás přes 65 % obyvatel.³ V poslední době se zejména v médiích často vyskytuje termín obezitolog. Je to až hanlivé označení pro někoho, kdo umí jen snižovat hmotnost, často pouze režimovými opatřeními, a jiné nemoci neléčí. Léčit obezitu by měl umět ka ždý lékař! Léčba závažně obézních pacientů s komorbiditami by měla být vázána na několik specializovaných center, především s vazbou na bariatrickou chirurgii, nebo by pacienty měli léčit specialisté těch oborů, do kterých patří nejzávažnější komplikace daného nemocného. I z tohoto hlediska je rozumné, aby léčba antiobezitiky nebyla centralizována a byla dostupná lékařům všech oborů a u těch nejzávažněji nemocných i na úhradu pojišťovnou. Taková definice množiny pacientů, kde efekt je léčebný, a nikoli jen kosmetický či preventivní, je obtížná a různé státy k ní přistupují různě. Každopádně však platí, že využívat a předepisovat antiobezitika by měli umět lékaři skoro všech oborů. To platí zejména u inkretinových analog, kde podání je velmi bezpečné.