Role inkretinů v energetickém metabolismu a změnách hmotnosti po zanechání kouření

Overview

Terapie založená na bázi inkretinů se v léčbě pacientů s diabetem 2. typu již běžně uplatňuje. Jedním z účinků některých těchto preparátů je navození žádoucího snížení hmotnosti. Liraglutid, agonista receptoru GLP-1, byl nedávno v USA schválen i pro léčbu obezity.

Je známo, že zanechání kouření vede u většiny pacientů k váhovému přírůstku, jehož přesný mechanismus není zcela objasněn. Kromě zvýšení energetického příjmu po zanechání kouření je zvažována zejména role nikotinu, který u kuřáků stimuluje bazální metabolismus. Role inkretinů ve změnách hmotnosti a energetickém metabolismu po zanechání kouření není jasná, dosud publikované práce naznačují, že inkretinové hormony se nezdají být zapojeny do výše uvedených změn.

Klíčová slova:
odvykání kouření, tělesná hmotnost, glukagonu podobný peptid 1, glukózo-dependentní inzulinotropní peptid, leptin

Úvod

Inkretiny jsou hormony secernované trávicím traktem, které se uvolňují po požití potravy (1) a podílejí se na regulaci glykemie ovlivněním sekrece inzulinu a glukagonu (2, 3), vyprazdňování žaludku (4, 5) a energetického příjmu (6, 7). Dva inkretinové polypeptidové hormony – glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) (8) – regulují množství a sekreci β-buněk pankreatu, koncentraci glukózy (9), lipidový metabolismus (5, 10), střevní motilitu (11), imunitní funkce (11), chuť k jídlu a tělesnou hmotnost (12, 13).

Působení inkretinů

GIP a GLP-1 jsou uvolňovány z L- a K-buněk střevní sliznice (14, 15), u diabetiků 2. typu je ovšem jejich uvolňování a působení sníženo (16). U většiny těchto pacientů je přítomná dysfunkce inkretinového systému spočívající v nedostatečném vzestupu GLP-1 po požití potravy (17, 18) a ve snížené odpovědi pankreatických β-buněk na GIP a částečně i GLP-1 (19).

Receptory GLP-1 se vyskytují v řadě tkání a orgánů. K dispozici jsou experimentálně získané poznatky, že GLP-1 má v centrálním nervovém systému, podobně jako v pankreatu, proliferativní, neogenní a antiapoptotické účinky na neurony (20). Agonisté GLP-1 by mohli mít podle experimentálních výsledků příznivý vliv u neurodegenerativních chorob typu vaskulární demence, Alzheimerovy nemoci, demence v důsledku prodělaných cévních mozkových příhod a u Parkinsonovy nemoci (20).

Relativně nedávno byly studovány i kardiovaskulární účinky GLP-1. Bylo prokázáno, že GLP-1 zvyšuje vychytávání glukózy kardiomyocyty kromě jiného mechanismem zvýšení lokální produkce oxidu dusnatého. V této studii došlo také ke zvýšení inzulinové senzitivity srdečního svalu. K dispozici je i několik klinických studií zaměřených na vlivy GLP-1 na srdeční funkci. Některé prokázaly, že pětiměsíční podávání GLP-1 v infuzi vedlo k významnému zlepšení ejekční frakce a kardiovaskulární výkonnosti u pacientů se srdečním selháním, v jiné práci došlo u pacientů s infarktem myokardu ke zlepšení ejekční frakce levé komory a ke zlepšení skóre kontraktility levé komory. Další randomizovaná studie prokázala snížení potřeby inotropně působících léků při podávání agonisty GLP-1 u pacientů podstupujících voperování srdečního bypassu (20). Způsob přesného mechanismu, jakým  podávání GLP-1 vede ke zlepšení srdeční funkce, je však stále nejasný. 

Využití inkretinů v terapii

Terapie založená na ovlivnění inkretinového systému je nyní široce užívána v léčbě diabetu 2. typu. Jednou z novějších skupin antidiabetik jsou právě inkretinová mimetika, jež navozují žádoucí zvýšení hladiny GLP-1. Toho lze dosáhnout jednak použitím agonistů GLP-1R, nebo naopak inhibicí enzymu degradujícího a inaktivujícího GLP-1, tj. dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4). V případě GLP-1R se používají látky vykazující strukturální homologii s humánním GLP-1 (exenatid, liraglutid), alternativou jsou nehumánní agonisté tohoto receptoru (11, 22), jejichž užití vede k významné redukci glykemie a glykovaného hemoglobinu v důsledku stimulace sekrece inzulinu a snížení hladiny glukagonu (23, 24). Inhibice DPP-4, enzymu zodpovědného za N-terminální štěpení a inaktivaci GIP a GLP-1 (25, 26), je navozena perorálně podávanými preparáty s vysokou selektivitou ke katalytické podjednotce DPP-4 (27) (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin), což vede ke zvýšení sekrece inzulinu, snížení sekrece glukagonu a k nižším koncentracím glukózy (28).

Inkretinové hormony tedy patří k významným regulátorům glukózového metabolismu a energetické rovnováhy. Zvýšení koncentrace GLP-1 bylo pozorováno i po některých typech bariatrických výkonů a tento vzestup je připisován na hmotnosti nezávislému metabolickému efektu bariatrických výkonů (23, 29−31). Agonisté GLP-1R systematicky snižují tělesnou hmotnost nejen u diabetiků, ale také u obézních nediabetiků (32). Nedávno byl jeden z agonistů GLP-1R (liraglutid) schválen pro léčbu obezity.

Příčiny váhového přírůstku po zanechání kouření

Kouření je spojeno s nižší tělesnou hmotností (33, 34), zatímco jeho zanechání vede u většiny pacientů k přírůstku na váze (35−37), jehož přesná podstata není detailně známa. Váhový přírůstek je částečně připisován zvýšenému energetickému příjmu po zanechání kouření (38) a zvýšenému příjmu energeticky bohatších potravin, zejména sladkostí (39). Příjem nikotinu snižuje příjem potravy a zvyšuje rychlost metabolismu (40). Zvýšený energetický výdej je realizován prostřednictvím oxidace lipidů (41) a stimulace sympatiku (42), čímž dochází ke stimulaci bazálního metabolismu (43) se zvýšením energetického výdeje o 5–10 % (42).

Dalším popsaným efektem nikotinu je uvolnění dopaminu a serotoninu, které snižují chuť k jídlu (44). Snížení chuti k jídlu se uskutečňuje i prostřednictvím vazby nikotinu na β4 podjednotku nikotin-acetylcholinových receptorů v hypotalamu, což vede ke stimulaci MC-4 podjednotky pro-opiomelanokortinových neuronů (45). Některé studie popsaly zpomalenou pasáž potravy u kuřáků (46, 47). Nedávné publikace dokonce zaznamenaly akceleraci žaludeční motility po zanechání kouření, což může vést k dočasnému zvýšení chuti k jídlu u odvykajících kuřáků (48). Diskutována je rovněž role genetické predispozice (49). 

Role inkretinů v změnách hmotnosti po zanechání kouření

Koncentrace inkretinů po zanechání kouření zatím nebyly systematicky studovány. Po zadání hesel incretins smoking cessation, GLP-1 smoking cessation a GIP smoking cessation do databáze PubMed dne 25. března 2015 byly zobrazeny 4 publikace, z nichž pouze jedna byla relevantní. V této práci byly měřeny pouze sérové koncentrace GLP-1 nalačno a nebyl nalezen rozdíl mezi hodnotami před zanecháním kouření a po tříměsíční biochemicky validované abstinenci (tj. měření CO ve výdechu) (50).

Další práce s tímto tématem (51) testovala hypotézu, že kouření zvyšuje sérové hladiny inkretinů, což může přispět k nižší hmotnosti u kuřáků a naopak k váhovému přírůstku po zanechání kouření. V této práci byly měřeny hladiny GIP a GLP-1 nalačno i postprandiálně před a po tříměsíční biochemicky validizované abstinenci. Ani v této práci nebyly změny hladin inkretinů zaznamenány. 

Závěr

Hladiny inkretinů se v dosud publikovaných pracích vlivem zanechání kouření neměnily, což naznačuje, že inkretiny se nezdají být zapojeny do změn hmotnosti a energetického metabolismu v této situaci. Je však možné, že změny v inkretinovém systému v souvislosti se zanecháním kouření se mohly objevit dříve. K objasnění možné role inkretinů u odvykajících kuřáků je třeba dalšího výzkumu v této oblasti.

Podpořeno grantem GA UK Inkretiny a kouření č. 1174213 a grantem PRVOUK P25/LF1/2.

Seznam zkratek

GLP-1     glukagonu podobný peptid 1

GIP          glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid

GLP-1R   receptor glukagonu podobného peptidu 1

DPP-4      dipeptidylpeptidáza 4

CO           oxid uhelnatý

Korespondenční adresa

MUDr. Alexandra Pánková

Centrum pro závislé na tabáku 3. interní kliniky 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

Fakultní poliklinika VFN

Karlovo náměstí 32

121 08  Praha 2

e-mail: alex.kmetova@gmail.com