Diferenciální diagnostika trombocytopenie v těhotenství

Overview

Nález trombocytopenie v těhotenství je poměrně častý, objevuje se u téměř 10 % těhotných žen. Neobvyklý aspekt těchto případů je, že většina z nich je fyziologických. Tato tzv. gestační trombocytopenie musí být odlišena od ostatních, méně častých, ale klinicky významných patologických příčin poklesu destiček. Tyto případy mají často zřetelné klinické projevy a bývají potenciálně závažným problémem ve snaze udržet těhotenství a zdraví matky. V těchto případech musí být přesná diagnóza provedena velmi rychle. Navíc porod plodu bývá hlavní modalitou terapie těchto onemocnění, zatímco v jiných situacích léčebné intervence umožní plod donosit do termínu. Ačkoli většinu z nich řeší porodníci velmi dobře sami, hematologové přinášejí na trombocytopenické choroby při svých konzultacích mnohem komplexnější pohled. Proto musí mít konzultující hematologové přehled o diferenciální diagnóze a terapii trombocytopenií těhotných žen. Cílem tohoto článku je představit přehled diferenciální diagnostiky, patofyziologii a léčbu těchto onemocnění.

Klíčová slova:
trombocytopenie – těhotenství – imunní trombocytopenie – gestační trombocytopenie – preeklampsie – HELLP syndrom – trombotická trombocytopenická purpura – hemolyticko-uremický syndrom – akutní steatóza jater v těhotenství – diseminovaná intravaskulární koagulace

Úvod

Nález trombocytopenie v těhotenství je poměrně častý, objevuje se u téměř 10 % těhotných žen [1–5]. Ačkoli většinu z nich řeší porodníci velmi dobře sami, hematologové mohou při svých konzultacích přinášet „příliš“ komplexní pohled na trombocytopenické choroby. Proto musí mít konzultující hematologové přehled o praktické diferenciální diagnóze a terapii trombocytopenií těhotných žen. Cílem tohoto článku je představit přehled diferenciální diagnostiky, patofyziologie a léčbu těchto onemocnění [5].

Trombocytopenie u těhotných žen má řadu důvodů, od fyziologické, tzv. gestační trombocytopenie po klinicky velmi závažné stavy vyžadující rozhodný diagnosticko-terapeutický postup (tab. 1) [5]. Řada z nich se typicky objevuje v určité části gravidity, na což ovšem nelze spoléhat. Klinické a laboratorní projevy některých onemocnění jsou typické a diagnostika je snadnější, mnohdy jsou však projevy nespecifické a diagnostika vyžaduje speciální vyšetření.

Gestační trombocytopenie

Gestační trombocytopenie je nejčastější příčinou sníženého počtu destiček u těhotných žen, objevuje se v 5–7 % všech gravidit a je příčinou 75–81 % trombocytopenických gravidit [3,4]. Pokles destiček se zpravidla objevuje ve 3. trimestru [3,4], bývá mírný, obvykle 110–150 × 10⁹/l [5], anamnéza trombocytopenie před těhotenstvím a vyšetření na specifické autoprotilátky proti destičkovým glykoproteidům je negativní [6]. Řada autorit považuje trombocytopenii s počtem destiček nad 70 × 10⁹/l u těhotných žen bez jiných známek onemocnění, která mohou vést k poklesu destiček za fyziologickou – gestační trombocytopenii [5]. Klesne-li počet destiček pod tuto hodnotu, mělo by být indikováno podrobnější vyšetření.

Příčina gestační trombocytopenie není zcela jasná, zvažuje se hemodiluce nebo zvýšený obrat imunní nebo neimunní etiologie [5,7,8].

Gestační trombocytopenie nezvyšuje riziko krvácení ani riziko rozvoje trombocytopenie plodu [1,5,8–10]. Počet destiček má být porovnán s výsledkem krevního obrazu před těhotenstvím a sledován během těhotenství, zvláště když klesne pod hodnotu 100–115 × 10⁹/l, podrobné vyšetření jinak zdravých žen není nutné [3,5,8].

Preeklampsie

Preeklampsie je definovaná hypertenzí, proteinurií (více než 300 mg/24 hod), často provázená orgánovou dysfunkcí, vzniklá po 20. týdnu gravidity. Vedle těchto jednoznačných kritérií bývá často provázena přítomností příznaků:

1. porucha funkce ledvin,
2. postižení jater (bolesti v pravém podžebří a elevace aktivity transamináz),
3. plicní edém (v případě těžké preeklamspie),
4. hematologické projevy (trombocytopenie, hemolýza, diseminovaná intravaskulární koagulace),
5. neurologické projevy (bolesti hlavy, perzistující poruchy vizu, hyperreflexie) a
6. intrauterinní retardace růstu plodu.

Zpravidla se objevuje u nulipar nebo multipar s novým partnerem [5]. Krevní tlak nad 160/110 mm Hg a/nebo proteinurie nad 5 g/den jsou projevy těžké preeklampsie [11].

Preeklampsie komplikuje 2–5 % všech těhotenství [12], je příčinou trombocytopenie u 16 % všech trombocytopenických gravidit [4], resp. se trombocytopenie vyskytuje u 50 % těhotných žen s preeklampsií [13]. Mezi těžké následky preeklampsie patří preeklampsie s tonicko-klonickými křečemi (0,03–0,1 % všech gravidit) [14] a HELLP syndrom s bolestmi v pravém horním kvadrantu břicha jako hlavním klinickým projevem (0,17–0,8 % všech porodů živých plodů) [11].

Etiologie není zcela vyjasněná, hlavním patofyziologickým jevem je insuficientní trofoblastická invaze mateřských spirálních arterií, což způsobuje poruchy prokrvení fetoplacentární jednotky. Hlavní roli hraje generalizovaná aktivace endotelu vedoucí k aktivaci destiček a relativně vzácně i koagulační kaskády v rámci rozvíjející se diseminované intravaskulární koagulace (DIC) následkem vyplavování zatím ne zcela jasně definovaných faktorů z fetoplacentární jednotky do mateřského oběhu. DIC se pravidelně rozvíjí u preeklampsie komplikované abrupcí placenty [15]. Velmi pravděpodobná je účast genetických dispozic a trombofilie. Trombocytopenie bývá časný, často první příznak preeklampsie. Příčinou je vystupňovaný obrat a/nebo destrukce destiček díky jejich adhezi na aktivovaná nebo poškozená místa endotelu a konsumpce při DIC nebo vystupňované odstraňování destiček potažených protilátkami elementy retikuloendotelového systému [13].

HELLP syndrom (Hemolysis, Elevated Liver function tests, Low Platelets syndrome)

HELLP syndrom se objevuje asi u 10 % žen s těžkou preeklampsií [15], obvykle ve 3. trimestru u multipar starších 25 let [13]. Diagnostická kritéria zahrnují:

1. mikroangiopatickou hemolytickou anémii (hemolytická anémie se zvýšením počtu schistocytů nad 4 % a negativní přímý antiglobulinový test),
2. elevaci aktivity aspartátaminotransferázy (AST) anebo alaninaminotransferázy (ALT) nad 70 IU/l, tj. 1,17 µkat/l,
3. trombocytopenii pod 100 × 10⁹/l [16].

V některých případech může hypertenze a proteinurie chybět [17] a ve 21 % případů se objevuje DIC [18]. Mezi nejčastější klinické projevy kromě přetrvávající bolesti v epigastriu a pravém podžebří patří nauzea, nevolnost, malátnost, neklid a otoky. Anamnéza HELLP syndromu v předchozím těhotenství, zvláště došlo-li postpartálně k exacerbaci, je spojena s vyšší pravděpodobností rekurence v následujících těhotenstvích [19]. Jedno ze schémat doporučeného monitorování těhotných žen s hypertenzí je uvedeno v tab. 2 [11]. Od trombotické trombocytopenické purpury a hemolyticko-uremického syndromu může HELLP syndrom pomoci odlišit nepřítomnost horečky, významných neurologických projevů a těžkého selhání ledvin. Schéma diferenciální diagnostiky trombotických mikroangiopatií specifických pro těhotenství je uvedeno v tab. 3 [5,15].

Imunitní trombocytopenie

Těhotné ženy s imunitní trombocytopenií (ITP) mívají zpravidla pozitivní anamnézu trombocytopenie již před těhotenstvím, lze u nich detekovat specifické destičkové protilátky [6] a trombocytopenie obvykle bývá prokazatelná již v 1. trimestru [5,8]. Objevuje se u 0,01–0,1 % gravidních žen a je příčinou asi 3–5 % trombocytopenií v těhotenství [4,5,8,9,20,21]. Příčinou je:

1. tvorba autoprotilátek namířených nejčastěji proti destičkovým glykoproteinům,
2. relativní nedostatek trombopoetinu vedoucí k porušené tvorbě destiček a
3. alterace mechanizmů buněčné a humorální imunity [22–26].

Neexistuje klinický ani laboratorní parametr diagnostický pro ITP. Pro stanovení diagnózy ITP je třeba vyloučit ostatní příčiny trombocytopenie – diagnóza per exclusionem. Rutinní vyšetřování destičkových protilátek ani cytologie/histologie kostní dřeně není přínosné [27]. V případech mírné trombocytopenie bez známé anamnézy trombocytopenie před graviditou může být obtížné odlišit ITP od gestační trombocytopenie [5]. Stanovení specifických autoprotilátek namířených proti destičkovým glykoproteidům není v této diferenciální diagnostice užitečné [2,28]. V praxi v situaci, kdy neznáme počet destiček před graviditou, je velmi pravděpodobné, že trombocytopenie pod 100 × 10⁹/l diagnostikovaná v rané graviditě s dalším poklesem počtu destiček v průběhu těhotenství je ITP, zatímco gestační trombocytopenie se zpravidla objevuje ve 2. nebo 3. trimestru [20]. Obvykle ale bývá trombocytopenie těžká, zpravidla pod 20 × 10⁹/l a manifestovaná zpravidla slizničním (epistaxe, vaginální nebo gastrointestinální krvácení a hematurie) nebo kožním (petechie, purpura, ekchymózy) krvácením. Těžké, opakované nebo prolongované krvácení může vést k anemizaci. Podle dynamiky ztrát vzniká posthemoragická nebo sideropenická anemie. ITP neovlivňuje jen matku, ale díky transplacentárnímu průchodu IgG autoprotilátek se trombocytopenie vyvíjí i u plodu.

Diseminovaná intravaskulární koagulace v těhotenství

DIC s různě těžkou trombocytopenií může komplikovat řadu onemocnění vázaných na těhotenství, včetně abrupce placenty, embolizace plodovou vodu, ruptury dělohy nebo intrauterinního úmrtí plodu [13,29,30]. Jde o systémovou intravaskulární aktivaci koagulace, která může vést ke vzniku fibrinových sraženin v mikrocirkulaci různých orgánů, k poruchám mikrocirkulace, k ischemii postižených tkání a k multiorgánovému selhání. V porodnictví zpravidla mívá prudký průběh a projevuje se primárně krvácením (64–75 %) [31,32].

Pro laboratorní diagnostiku DIC je vzhledem k dynamické a heterogenní povaze tohoto syndromu nezbytné u onemocnění a stavů s potenciálem rozvoje DIC indikovat opakovaná vyšetřování celého souboru testů (krevní obraz, PT, APTT, fibrinogen, D-dimery, antitrombin a event. i protein C) [30,33–36].

Pro diagnostiku rozvinuté DIC se doporučuje používat skórovací systémy mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH) [30,37,38] nebo japonského ministerstva pro zdravotnictví a prosperitu (JMHW) (tab. 5) [39] a pro diagnostiku doposud plně nerozvinuté DIC skórovací systém pro nerozvinutou DIC s vědomím skutečnosti, že validace tohoto přístupu zatím není ukončena (tab. 6) [36,37].

Trombotické mikroangiopatie

Trombotické mikroangiopatie (TMA) je skupina onemocnění definovaných poškozením endotelu s intravaskulární agregací destiček a poruchou mikrocirkulace s rozvojem multiorgánového selhání [40–42]. Patří sem kromě preeklampsie a HELLP syndromu trombotická trombocytopenická purpura (TTP), postpartální hemolyticko-uremický syndrom (HUS) a akutní steatóza jater (AFLP) [15]. Nejčastějšími iniciálními projevy TMA v graviditě jsou křeče, bolesti hlavy, nauzea, zvracení, bolesti břicha a oligurie [43–47].

Schéma diferenciální diagnostiky je uvedeno v tab. 3 [5].

Trombotická trombocytopenická purpura

Trombotická trombocytopenická purpura je syndrom, který je třeba velmi rychle rozpoznat a léčit, protože odklad adekvátní terapie (výměnné plazmaferézy zahájené během prvních 24 hod) představuje pro pacienty významné zhoršení prognózy [48]. Pro diagnózu TTP stačí náhlý vznik těžké trombocytopenie a mikroangiopatické hemolytické anémie. V typických případech se objevují neurologické projevy, poruchy funkce ledvin a horečka. Onemocnění se obvykle projevuje před 24. týdnem těhotenství, diferenciálně diagnostické potíže mohou nastat v případě rozvoje TTP ve 3. trimestru nebo postnatálně [15,49].

Příčinou je porucha štěpení velkých multimerů von Willebrandova faktoru vedoucí k hyperagregaci destiček s tvorbou mikrotrombů poškozujících mikrocirkulaci predominantně mozku a ledvin [15]. Přestože ani TTP, ani HUS nejsou specifické pro těhotenství, incidence obou jednotek je v graviditě zvýšená (až 10 %) [5,50].

Postpartální hemolyticko-uremický syndrom

Postpartální hemolyticko-uremický syndrom je definován postpartálně se rozvíjejícím, typicky subakutním, oligurickým renálním selháním provázeným mikroangiopatickou hemolytickou anémií a trombocytopenií, zpravidla u primipar [15,51,52]. Diferenciálně diagnosticky je důležité odlišit poruchu funkce ledvin vzniklou před porodem nebo během prvních 48 hod po porodu jako následek emergenčních porodnických komplikací. Vzácněji se během těhotenství objevuje endemická forma HUS definovaná triádou mikroangiopatická hemolytická anémie, trombocytopenie a renální selhání navozená poškozením endotelu verotoxinem (tzv. Shiga toxinem) produkovaným zpravidla Escherichia coli 0157:H7 [15].

Akutní steatóza jater v těhotenství

Akutní steatóza jater v těhotenství (AFLP) je vzácná jednotka postihující asi 0,01 % všech těhotenství a zpravidla se objevující mezi 30. a 38. týdnem gravidity. Byly však popsány případy vzniklé ve 26. týdnu těhotenství. Projevuje se slabostí, malátností, neklidem, nauzeou, bolestmi v pravém podžebří nebo epigastriu, dušností, někdy mentálními poruchami. Laboratorní projevy jsou elevace aktivity transamináz, hypoglykemie a minerální rozvrat a nepravidelně mikroangiopatická hemolytická anémie a trombocytopenie. Koagulopatie bývá na rozdíl od ostatních těhotenských TMA výrazná, zprvu bývá navozena poruchou syntézy koagulačních faktorů a manifestovaná gastrointestinálním krvácením, často se stav komplikuje rozvojem DIC. Potvrzení diagnózy je možné pouze histologickým vyšetřením biopsie jater [5,15,53,54].

Systémový lupus erytematodes (SLE), antifosfolipidový syndrom (APS) a katastrofický antifosfolipidový syndrom (CAPS)

SLE

U SLE se trombocytopenie objevuje až ve 25 % případů a je navozena destrukcí destiček na podkladě destičkových protilátek, cirkulujících imunních komplexů a dalšími vlivy [9,10].

Antifosfolipidový syndrom

Antifosfolipidový syndrom je definován přetrvávající přítomností antifosfolipidových protilátek (APA) u pacientů s rekurentními žilními nebo tepennými tromboembolickými příhodami a těhotenskými komplikacemi [55]. Trombocytopenie pod 100–150 × 10⁹/l se objevuje u asi 20 % pacientů s APS a u 40 % případů APS provázejícího SLE [56–58], zpravidla bývá mírná v rozmezí 100–150 × 10⁹/l [56,57], jen v menšině případů pod 50 × 10⁹/l [56]. Trombocytopenie může být u těchto pacientů podmíněna imunitním mechanizmem jako u pacientů s ITP, současně však se nabízí, že současný výskyt trombocytopenie a trombózy u pacientů s APS je dán interakcí APA a destiček v podmínkách, které vedou k agregaci destiček a k trombóze [59]. APA mohou u těhotných žen zvyšovat riziko vzniku preeklampsie, trombózy a opakovaných ztrát plodu [55].

Katastrofický antifosfolipidový syndrom

Katastrofický antifosfolipidový syndrom je život ohrožující stav charakterizovaný:

1. mnohočetnými trombotickými cévními uzávěry postihujícími zpravidla drobné cévy s rozvojem MODS,
2. velmi prudkým průběhem (obvykle během jednoho týdne) a
3. současným průkazem antifosfolipidových protilátek [60,61].

Patogeneze CAPS není zcela vyjasněná, mortalita je vysoká (kolem 50 %), může však být včasnou a účinnou léčbou (antikoagulace, kortikoidy,výměnná plazmaferéza, i.v. imunoglobuliny) snížena na 20 % [62]. Diagnostická kritéria jsou uvedena v tab. 4 [60,61].

Poléková trombocytopenie

Poléková trombocytopenie se objevuje u těhotných žen stejně jako u ostatních farmakologicky léčených pacientů. Správná diagnóza je velmi užitečná, protože problém může být vyřešen jednoduchým ukončením podávání léku a recidivě může být zabráněno vyvarováním se opakovaného podávání léčiva [63,64].

Většina případů polékové trombocytopenie je zapříčiněna na léku závislými protilátkami [65,66]. Typicky se polékové trombocytopenie objevují 1–2 týdny po zahájení léčby novým lékem nebo náhle po jednotlivé dávce léku, který byl v minulosti podáván intermitentně. Počet destiček se začne upravovat obvykle 1–2 dny po přerušení léčby a typicky se znormalizuje během týdne [63]. Neustále aktualizovaná databáze léků s potenciálem rozvoje polékové trombocytopenie je k dispozici na www.ouhsc.edu/platelets [63].

Pseudotrombocytopenie

Pseudotrombocytopenie je falešně nízký počet krevních destiček stanovený in vitro, který neodpovídá skutečnému počtu destiček cirkulujících v krvi. Příčinou je shlukování destiček v odběrové zkumavce vlivem:

1. protilátkám závislým na ethylenediaminetetraoctové kyselině (EDTA, častěji u pacientů s těžkou sepsí, autoimunitním nebo jaterním onemocněním) [67] nebo
2. nedostatečné antikoagulaci [64].

Moderní analyzátory upozorňují na přítomnost shluků destiček [67–69]. Snadno lze shluky destiček prokázat prohlédnutím nátěru periferní krve v mikroskopu. Přesný počet destiček lze zpravidla určit vyšetřením nového vzorku krve odebraného do zkumavky s alternativním protisrážlivým roztokem – heparinem nebo citrátem.

Závěr

Trombocytopenie diagnostikovaná v těhotenství může mít řadu příčin. Mnohé bývají potenciálně závažným problémem s riziky zdraví matky i plodu. V těchto případech musí být přesná diagnóza provedena velmi rychle. Protože diferenciální diagnostika může být složitá a tlak na rychlý diagnostický závěr bývá velký, je užitečné, aby v praxi porodníci a hematologové těsně spolupracovali a hovořili stejným jazykem.

prim. MUDr. Jaromír Gumulec

www.fnspo.cz

e-mail: jaromir.gumulec@fnspo.cz

Doručeno do redakce: 14. 4. 2010