Kombinovaná hypolipidemická léčba

Souhrn

Dyslipidemie patří mezi hlavní rizikové faktory aterosklerózy. Pro dosažení současných cílových hodnot krevních lipidů je mnohdy nutné využít intenzivní hypolipidemickou terapii včetně kombinace jednotlivých hypolipidemik. Z hlediska redukce kardiovaskulárního rizika je důležité, aby byl nemocný léčen co nejvyšší tolerovanou dávkou statinu. V dalším kroku se pak rozhodujeme o podání ezetimibu anebo fibrátu. U vysoce rizikových nemocných je nutné zvážit také léčbu inhibitory proprotein konvertázy subtilizin kexin 9. Sdělení podává přehled o efektivitě jednotlivých kombinací na ovlivnění lipidového spektra i na výskyt kardiovaskulárních onemocnění.

Klíčová slova:

dyslipidemie – ezetimib – fibráty – kardiovaskulární onemocnění – PCSK9 inhibitory – statiny

Úvod

Z hlediska ovlivnění kardiovaskulárního (KV) rizika reprezentují dnes léčbu první volby hypercholesterolemie i smíšené dyslipidemie statiny. Pro statiny existuje nejvíc důkazů, které dokládají jejich účinnost nejen na redukci LDL-cholesterolu (LDL-C), ale také na redukci hlavních KV příhod a KV i celkové mortality [1,2]. Hladiny LDL-C jsou primárním cílem hypolipidemické léčby, protože na základě řady genetických, epidemiologických i klinických studií panuje všeobecný konsenzus o tom, že vztah mezi koncentrací LDL-C a aterosklerotickým KV onemocněním je kauzální [3]. Podle posledních evropských doporučení pro léčbu dyslipidemie je u nemocných s vysokým a velmi vysokým KV rizikem nutné kromě poklesu LDL-C pod určitou hladinu (tab. 1) současně dosáhnout také redukce jeho hladin o 50 % ve srovnání s hodnotami před léčbou [4]. Toho lze většinou dosáhnout jen vysoce intenzivní statinovou léčbou (tab. 2) [5].

I když se jedná o léčbu obecně bezpečnou [1,2], řada pacientů statiny (zvláště při vyšším dávkování) špatně snáší, a tak můžeme využít jen jejich maximálně tolerované dávky. U jiných nemocných nedosáhneme cílových hodnot lipidů ani při podávání nejvýše doporučených dávek statinů. Podle jedné studie, která zahrnula téměř 10 000 jedinců s ICHS, měli nemocní užívající monoterapii statinem v maximálně tolerované dávce (včetně vysoce intenzivní statinové léčby) cílové hodnoty LDL-C (< 1,8 mmol/l) jen v méně než 40 % případů [6]. Navíc, zejména u nemocných se smíšenou, tzv. aterogenní dyslipidemií, je kromě cílových hodnot pro LDL-C vhodné také dosáhnout dalších sekundárních lipidových cílů, tedy odpovídajících hladin non-HDL-cholesterolu (non-HDL-C = celkový cholesterol – HDL-cholesterol) a apolipoproteinu B (apoB) [4]. V těchto případech je možné zvolit některou z možných kombinací hypolipidemik. Nejčastěji se rozhodujeme mezi kombinací statinu s ezetimibem, nebo statinu a fibrátu. Můžeme také využít trojkombinaci zmíněných léků. Pro nejrizikovější pacienty, u kterých potřebujeme dosáhnout co největší redukce LDL-C, se v současné době jeví jako nejúčinnější kombinovaná léčba zahrnující i inhibitory proprotein konvertázy subtilizin kexin 9 (PCSK9i) [4,7,8].

Kombinace statinu a ezetimibu

Vliv kombinace statinu a ezetimibu na lipidové spektrum

Tato kombinace je primárně zaměřena na redukci hladin LDL-C, pro niž využíváme tzv. duální inhibice absorpce a syntézy cholesterolu. Monoterapie ezetimibem (v dávce 10 mg) vede k redukci LDL-C okolo 20 % [9,10]. V kombinaci se simvastatinem lze (dle jeho denní dávky 10, 20, 40 mg) dosáhnout podstatně větší redukce LDL-C (-46 %, -51 %, -56 %) [11]. K dispozici máme také řadu studií hodnotících hypolipidemický efekt společného podávání ezetimibu s atorvastatinem. V jedné z nich byla porovnávána kombinace ezetimibu s různými dávkami atorvastatinu s monoterapií atorvastatinem (10, 20, 40 nebo 80 mg). V závislosti na dávce snížila kombinace LDL-C o 50–60 %, triacylglycerolu (TG) o 30–40 % a zvýšila HDL-C o 5–9 % a ve srovnání se samotným atorvastatinem poskytla další redukci LDL-C (-12 %) i TG (-8 %) a navýšení HDL-C (+3 %) [12]. Čtyři studie (u pacientů se středním a vysokým KV rizikem, s klinicky diagnostikovaným KV onemocněním i bez něho [13–15] a u pacientů starších 65 let [16]) srovnávaly přidání ezetimibu ke stávající dávce atorvastatinu vůči zdvojnásobení jeho dávky. Ve srovnání s navýšením dávky atorvastatinu bylo přidání ezetimibu provázeno větší redukcí LDL-C. V další studii u pacientů s primární hypercholesterolemií a vysokým KV rizikem byli nejdříve všichni léčeni 10 mg atorvastatinu [17]. Pak byli rozděleni do 3 skupin: první skupina měla přidán ezetimib, druhé byla zvýšena dávka atorvastatinu na 20 mg a třetí začala brát místo atorvastatinu 10 mg rosuvastatinu. Po 6 měsících byla nejvyšší redukce LDL-C patrná v první skupině (-22 % vs -10 % vs -13 %). Následně byli pacienti z druhé (20 mg atorvastatinu) a třetí skupiny (10 mg rosuvastatinu), kteří nedosáhli hladiny LDL-C < 2,6 mmol/l, dále titrováni. V druhé skupině byl jedněm přidán ezetimib a druhým navýšena dávka atorvastatinu (na 40 mg). Ti první (ezetimib + atorvastatin 20 mg), dosáhli následně větší signifikantní redukce LDL-C (-17 % vs 8 %) než druzí, léčení monoterapií ve vyšší dávce (atorvastatin 40 mg). V třetí skupině byl u prvních rosuvastatin nahrazen kombinací ezetimibu a 20 mg atorvastatinu a druhým byla jeho dávka zdvojnásobena (na 20 mg). Také v tomto případě první (ezetimib + atorvastatin 20 mg) dosáhli větší redukce LDL-C (-17 % vs 8 %), než druzí (rosuvastatin 20 mg). Výsledky svědčí o tom, že kombinací současné dávky atorvastatinu s ezetimibem dosáhneme významnějšího ovlivnění LDL-C než zdvojnásobení této dávky, popř. než při použití ekvipotentní dávky rosuvastatinu.

Pokud použijeme do kombinace s ezetimibem rosu­vastatin, je možné dosáhnout největších poklesů LDL-C. Ve studii GRAVITY vedlo podávání 20 mg rosuvastatinu s ezetimibem k redukci LDL-C o 64 % a podávání 10 mg k redukci asi o 60 % [18]. Obě kombinace s rosuvastatinem byly signifikantně účinnější než kombinace ezetimibu se simvastatinem v dávce 40 mg (pokles LDL-C cca 55 %). V studii EXPLORER pak 40 mg rosuvastatinu spolu s ezetimibem snížilo hladinu LDL-C až o 70 %. Podávání intenzivní léčby rosuvastatinem v kombinaci s ezetimibem bylo u téměř 80 % vysoce rizikových pacientů spojeno s poklesem LDL-C < 1,8 mmol/l [19].

Kombinace ezetimibu se statinem je účinná i u nemocných se specifickým rizikovým lipidovým profilem. U homozygotů s familiární hypercholesterolemií provázelo přidání ezetimibu k maximální dávce atorvastatinu (80 mg) či simvastatinu (40 mg) další významné snížení LDL-C (-21 %) [20]. Ve studii EASE vedla kombinace statinu s ezetimibem u diabetiků k redukci LDL-C o 28 % a u jedinců s metabolickým syndromem o 24 % (a tak se u 71 %, resp. u 67 % účastníků podařilo dosáhnout cílových hodnot pro LDL-C) [21]. Podle některých analýz se dokonce zdá, že kombinace statinu s ezetimibem je v redukci LDL-C úspěšnější právě u nemocných s diabetem. Možným vysvětlením by mohla být zvýšená exprese Niemann-Pick C1 like 1 proteinu na povrchu enterocytů v důsledku chronické hyperglykemie [8].

Kombinace statinu a ezetimibu a redukce KV rizika

Ve srovnání s placebem vedla kombinační léčba ezetimibu se simvastatinem k signifikantní redukci některých KV příhod ve studii SHARP u nemocných se středně závažným a závažným onemocněním ledvin [22] a ve studii SEAS u nemocných s mírnou až středně závažnou aortální stenózou [23]. Až studie IMPROVE-IT přinesla přesvědčivější důkazy o tom, že tento přístup kromě další redukce LDL-C vede i ke snížení výskytu KV onemocnění [24]. Porovnávala efekt kombinace 40 mg simvastatinu a 10 mg ezetimibu vůči 40 mg simvastatinu podávaného samostatně u nemocných s akutním koronárním syndromem. Průměrná hodnota LDLC u pacientů, kteří byli léčeni kombinací ezetimibu se simvastatinem, byla 1,4 mmol/l, ve skupině se samotným simvastatinem činila 1,8 mmol/l. Primárně sledovaný ukazatel zahrnoval úmrtí z KV příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální ischemickou cévní mozkovou příhodu (CMP), nestabilní anginu pectoris vyžadující hospitalizaci nebo jakoukoli koronární revaskularizaci prováděnou nejméně 30 dní po randomizaci. Během 7 let bylo ve skupině pacientů užívajících kombinační léčbu zaznamenáno o 170 KV příhod méně než ve skupině léčené pouze simvastatinem (32,7 % vs 34,7 %; hazard ratio 0,936; p = 0,016), což odpovídá poklesu rizika o 6,4 %. Celková ani KV mortalita ovlivněna nebyla. Významně většího ovlivnění KV rizika bylo dosaženo u diabetiků 2. typu a nemocných starších 75 let. Pokles rizika v diabetické populaci dosáhl 15 %, což bylo dáno především významnou redukcí nefatálních infarktů myokardu a ischemických CMP [25]. Také pacienti po aortokoronárním bypassu z této léčby (8,8% snížení rizika primárního složeného end pointu) významně profitovali [26]. Studie IMPROVE IT tedy potvrdila účinek dalšího poklesu koncentrace LDL-C na snížení KV příhod („čím níže, tím lépe“), a to zejména u vysoce rizikových jedinců [25,26]. Navíc ukázala, že dlouhodobá kombinace ezetimibu se simvastatinem je stejně bezpečná jako monoterapie simvastatinem.

Kromě klinického potvrzení účinnosti na redukci KV příhod máme k dispozici i studie dokládající účinnost kombinace ezetimibu se statinem na regresi koronární aterosklerózy. Do PRECISE‑IVUS byli zařazeni nemocní s akutním koronárním syndromem, nebo stabilní anginou pectoris, kteří byli léčeni kombinací ezetimibu a atorvastatinu nebo pouze atorvastatinem [27]. Za 9–12 měsíců byla porovnávána procentuální změna v objemu koronárního ateromu, který byl měřen pomocí intravaskulární ultra­sonografie (IVUS). Významně větší regrese plátu (-78 % vs -58 %) bylo dosaženo ve větvi s kombinovanou léčbou, v níž byl i větší pokles koncentrace LDL-C. Subanalýza této studie ukázala, že dosažené hodnoty LDL-C byly nejsilnějším nezávislým prediktorem redukce koronární aterosklerózy [28]. Signifikantně významný rozdíl v regresi objemu koronárního plátu (-13,2 % vs -3,1 %) měřené pomocí IVUS byl zaznamenán také v menší půlroční studii, v níž byla porovnávána kombinace středně intenzivní léčby rosuvastatinem spolu s ezetimibem vůči samotnému rosuvastatinu [29]. Kombinovaná léčba má větší efekt než monoterapie i na ovlivnění aterosklerotických změn v oblasti karotického řečiště [30,31].

Kombinace statinu s ezetimibem tedy účinně redukuje hladiny LDL-C a existuje řada důkazů, že u rizikových jedinců je tento pokles spojen s významnou redukcí KV rizika. Současná doporučení ji řadí jako druhý krok v léčbě hypercholesterolemie [4]. Jedná se o léčbu velmi dobře tolerovanou a nynější dostupnost fixních kombinací ezetimibu se simvastatinem, atorvastatinem, či rosuvastatinem činí její podávání ještě jednodušší a zvyšují tak adherenci pacientů s touto terapií.

Kombinace statinu a fibrátu

Tuto kombinaci využíváme u nemocných se smíšenou dyslipidemií. Je vhodná zejména k ovlivnění tzv. atero­genní dyslipidemie, která je charakterizována zvýšením hladin TG, snížením hladin HDL-C a zvýšením počtu malých denzních LDL částic (sdLDL), přičemž hodnoty celkového a LDL-cholesterolu bývají jen málo zvýšené, či dokonce mohou být v normě. Na přítomnost sdLDL upozorní zvýšená koncentrace apolipoproteinu B (apoB) a zvýšená hodnota non-HDL-C [8]. V průměru jsou fibráty schopny snížit hladinu TG o 20–50 % a zvýšit hladinu HDL-C o 5–20 % [7,8]. V redukci celkového cholesterolu a LDL-C jsou však málo účinné. Mohou však přispět k příznivým kvalitativním změnám lipidového spektra (zejména k poklesu sdLDL), a tím k redukci non-HDL-C a apoB [32]. Typickým reprezentantem aterogenní dyslipidemie je dyslipidemie u diabetu 2. typu. Metaanalýza u jedinců diabetickou dyslipidemií, která zahrnula celkem 10 studií srovnávajících kombinaci statinu a fibrátu s monoterapií statinem, ukázala signifikantní rozdíl ve prospěch kombinace pro pokles celkového cholesterolu (-8 %), TG (-47 %) a pro vzestup HDL-C (+4 %), nebyl však zjištěn signifikantní rozdíl v hladinách LDL-C ani v redukci KV onemocnění [33].

Zásadní poznatky o vlivu kombinace statinu s fibrátem na KV riziko diabetiků přinesla studie ACCORD [34]. Přidání fibrátu k simvastatinu vedlo v porovnání s placebem k signifikantnímu poklesu TG (-13,5 %), celkového cholesterolu (-1,7 %) a vzestupu HDL-C (+1,7 %), nevedlo však k významným změnám v hladinách LDL-C. Kombinace také nepřinesla snížení v počtu sledovaných KV příhod (KV úmrtí, nefatálních infarktů myokardu a CMP) v celé skupině účastníků. Nicméně následná subanalýza studie zjistila, že u jedinců s aterogenní dyslipidemií (TG > 2,3 mmol/l a HDL-C < 0,9 mmol/l) mělo přidání fenofibrátu k simvastatinu význam, neboť u nich k významné redukci KV příhod (-31 %) došlo [35]. Studie také ukázala, že tato kombinace je bezpečná a nezvyšuje riziko statinové myopatie. V roce 2017 byly publikovány výsledky následného 5letého sledování jedinců zařazených do studie ACCORD, které potvrdily původní závěry [36]. V celé skupině byl opět patrný neutrální efekt fenofibrátu, ale v podskupině osob s aterogenní dyslipidemií jeho pozitivní působení na signifikantní redukci KV příhod (-27 %) přetrvávalo. Také některé další metaanalýzy, které zahrnuly pacienty z předchozích fibrátových studií, potvrdily jejich příznivý efekt na výskyt KV onemocnění u nemocných s aterogenní dyslipidemií [38,39].

Zejména u nemocných s diabetem může být podávání fenofibrátu výhodné, neboť výsledky studie FIELD [39–41] i ACCORD [42] ukazují na jeho příznivé ovlivnění mikrovaskulárních komplikací, především diabetické retinopatie a nefropatie. Pozitivní efekt mohou hrát i nelipidové účinky fenofibrátu, předpokládá se zejména uplatnění protizánětlivého, antioxidačního, antiangiogenního a anti­apoptotického působení. Bylo prokázáno, že snižuje lokální produkci vaskulárního endotelového růstového faktoru a redukuje cévní permeabilitu [43]. Kombinovaná léčba statinu s fenofibrátem je tolerovánavelmi dobře. Adherenci k ní může zvýšit fixní kombinace, v současné době máme k dispozici kombinaci simvastatinu s fenofibrátem.

Kombinace ezetimibu a fibrátu

Kombinace ezetimibu a fibrátu je zvažována při absolutní nesnášenlivosti statinů. Fibráty a ezetimib mají odlišné mechanizmy působení, a dá se tak předpokládat, že jejich kombinace bude mít aditivní hypolipidemické působení. Máme k dispozici výsledky několika menších studií, které proběhly u nemocných se smíšenou dyslipidemií, diabetem či metabolickým syndromem a prokázaly příznivý efekt na lipidové spektrum. Kombinace ezetimibu s fibrátem vedla k redukci celkového cholesterolu o 28–31 %, LDL-C o 20–36 %, non-HDL-C o 30–36 %, TG o 32–45 % a k nárůstu HDL-C o 12–19 % [44–46]. Byl zaznamenán také pokles apoB (o 25–33 %) a další příznivé kvalitativní změny – pokles sdLDL, remnantních částic, poměru apoB/apoA1, nárůst velikosti LDL částic a zvýšení počtu HDL2 a HDL3 částic. Hypolipidemický efekt kombinace 160 mg fenofibrátu s 10 mg ezetimibu byl v jedné studii přibližně stejný jako podávání 10 mg atorvastatinu [47]. Avšak na rozdíl od léčby atorvastatinem nemáme dosud žádné informace o tom, že by kombinace ezetimibu s fenofibrátem vedla také ke snížení KV rizika. Kombinace bývá velmi dobře tolerována. V poslední době však bylo popsáno několik případů výrazného poklesu HDL-C (až o > 60 % bazálních hodnot) [48]. Mechanizmus těchto změn není zcela jasný, spíše se připisuje podávání fenofibrátu (epizodický pokles HDL-C byl také pozorován při kombinaci fenofibrátu s glitazony). Předpokládá se, že u disponovaných jedinců fenofibrát ovlivní metabolizmus apolipoproteinů a činnost lecitin-cholesterol-acyltransferázy, což je spojováno se sníženou syntézou HDL částic. Tento „paradoxní“ pokles HDL-C je však vzácný, plně reverzibilní a jeho význam pro KV riziko není znám. Přesto se při léčbě kombinací fenofibrátu s ezetimibem doporučuje hladiny HDL-C dlouhodobě monitorovat.

Kombinace statinu, ezetimibu a fibrátu

Trojkombinace má racionální odůvodnění u jedinců, kteří jsou léčeni maximální tolerovanou dávkou statinu v kombinaci s ezetimibem a přetrvává u nich zvýšená hladina TG a nízký HDL-C. Přidání fenofibrátu ke kombinaci ezetimib/simvastatin u nemocných se smíšenou dyslipidemií nebylo provázeno signifikantním poklesem LDL-C, došlo ale k dalšímu poklesu TG (-21 %), non-HDL-C (-5 %) a apoB (-6 %) a vzestupu HDL-C (+9 %) [49]. Podobné výsledky přineslo přidání kyseliny fenofibrové ke kombinaci ezetimib/atorvastatin [50]. Bylo bez rozdílu v poklesu LDL-C, zaznamenán byl však další pokles TG (-18 %), non-HDL-C (-5 %) a apoB (-4 %) a vzestup HDL-C (+9 %). Trojkombinace byla v obou případech velmi dobře tolerována a neobjevily se žádné nové nežádoucí účinky. Dá se předpokládat, že výše uvedené změny by měly být provázeny také poklesem KV rizika, ale zatím pro to nemáme žádné důkazy.

Kombinace s PCSK9 inhibitory

Příznivému ovlivnění lipidového spektra a redukci KV příhod pomocí PCSK9 inhibitorů se podrobně věnují další články tohoto čísla, a proto budou zmíněny jen v krátkosti. I když jsou tyto léky účinné i v monoterapii a byly registrovány také pro samostatné použití, většinou je budeme podávat v kombinaci se statiny anebo ezetimibem, což předpokládají i podmínky pro úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění [51]. Jak ukázala řada studií a jejich metaanalýz, je přidání PCSK9 inhibitorů ke stávající hypolipidemické léčbě provázeno další redukcí LDL-C (o 50–60 %) [52,53] a navíc vede k dalším příznivým změnám lipidového spektra, jako je pokles TG, lipoproteinu(a) a nárůst HDL-C. U nemocných se smíšenou dyslipidemií a zejména u diabetiků je zvláště důležité, že kromě redukce LDL-C po nich dochází také k významnému poklesu non-HDL-C (o 37–55 %) i apo-B (o 30–50 %) [54–56]. Jejich pozitivní efekt na snížení KV příhod u vysoce rizikových nemocných prokázaly také již některé ukončené randomizované prospektivní KV studie [57–59], a proto je dnes můžeme považovat za standardní součást kombinované hypolipidemické léčby (obr), samozřejmě při respektování ekonomické náročnosti této terapie.

Ostatní kombinační léčba

Většího poklesu LDL-C lze dosáhnout také kombinací statinu s pryskyřicemi (a to o 8–12 %, samostatně pryskyřice snižují LDL-C o 15–25 %) [7,8,60]. Pokles LDL-C bývá při této terapii provázen (většinou přechodným) vzestupem hladin TG. Vzhledem k jejich obtížné dostupnosti v ČR, preskripčnímu omezení a špatné toleranci (a to včetně novějších preparátů, které mají snad méně nežádoucích účinků, avšak v ČR nadále nejsou registrované) se u nás prakticky nepoužívají. Dnes je také jen teoretickou možností hypolipidemická léčba s niacinem. Dvě velké studie testující kombinaci simvastatinu s niacinem ukázaly, že přes pozitivní ovlivnění lipidového spektra (pokles LDL-C o 12–15 % a narůst HDL-C o 15–25 %), nevedlo přidání niacinu k další redukci KV příhod a navíc byl znamenán vyšší počet závažných nežádoucích účinků [61,62]. Niacin byl poté stažen z trhu a v současné době není v ČR k dispozici.

Z praktického hlediska můžeme ještě zmínit kombinaci statinů s vyššími dávkami (2–4 g/den) ω-3 nenasycených mastných kyselin (kyseliny α-linolenové – ALA, dokosahexaenové – DHA a kyseliny eikosapentaeonvé – EPA), které mohou snížit TG o dalších 20–30 % [4,7,8]. Zřejmě se mohou uplatnit i jejich antiagregační a anti­arytmické účinky. Pokud se přidají ke statinům nebo ke kombinaci statinu s fibrátem, je jejich význam pro další redukci KV rizika zatím nejasný. Většina starších nezaslepených studií potvrdila prospěšnost podávání ω-3 nena­sycených mastných kyselin na výskyt KV příhod, zatímco novější zaslepené studie dopadly spíš opačně [7]. Hrát roli může také vzájemný poměr DHA a EPA. Obě snižují hladinu TG, na rozdíl od DHA však EPA nezvyšuje LDL-C. Proto jsou v popředí zájmu purifikované preparáty obsahující pouze EPA. První příznivé zprávy o redukci KV rizika přinesla japonská studie JELIS [63]: podle ní přidání EPA u hyper­cholesterolemických jedinců léčených nízkou dávkou statinu signifikantně snížilo výskyt nefatálních KV příhod. Nyní se objevily předběžné výsledky studie REDUCE-IT, která sledovala účinek EPA u jedinců léčených statiny s perzistující hypertriglyceridemií, jež hovoří dokonce o 25% redukci hlavních KV příhod. Kompletní výsledky by měly být zveřejněny na nacházejícím výročním zasedání American Heart Association [64]. Efekt přidání EPA ke statinům na výskyt KV onemocnění u nemocných s aterogenní dyslipidemií, kteří jsou v sekundární prevenci nebo mají vysoké KV riziko, je testováno také ve studii STRENGHT, jejíž ukončení je plánováno na konec roku 2019 [8].

Další možné kombinace a ostatní hypolipidemická léčba je předmětem intenzivního výzkumu a testování. Jako velmi perspektivní se jeví např. kyselina bempedová (ETC-1002). Jedná se o látku, která inhibuje 2 jaterní enzymy ATP citrátlyázu a AMP aktivovanou proteinkinázu [65]. U lidí se klinicky uplatňuje asi jen první mechanizmus. ATP citrátlyáza je enzym, který katalyzuje tvorbu acetyl-koenzymu A (Acetyl-CoA), který slouží jako prekurzor pro syntézu mastných kyselin a cholesterolu. Inhibice syntézy cholesterolu vede ke zvýšené produkci LDL receptorů, což je provázeno zvýšeným vychytáváním apoB obsahujících lipoproteinů z krve do jater (obdobně jako v případě podávání statinů). Na rozdíl od statinů vzniká aktivní forma (ETC-1002-CoA) až v jaterní buňce, a tak se přepokládá, že ostatní buňky (včetně svalů) nebudou trpět nedostatkem cholesterolu. Zatím máme k dispozici výsledky z fáze 1 a 2 klinických hodnocení, podle nichž došlo v monoterapii k poklesu o LDL-C o 17–43 %. Pokud byla kyselina bempedová přidána ke statinu, klesl LDL-C o dalších 17–24 % ve srovnání s placebem. Kombinace s ezetimibem vedla u statin intolerantních jedinců k poklesu LDL-C až o 48 % [65]. Léčba byla velmi dobře tolerována. Již probíhá studie CLEAR hodnotící vliv kyseliny bempedové na výskyt závažných KV příhod u nemocných s KV onemocněním, nebo s vysokým rizikem KV onemocnění, kteří netolerují léčbu statiny. Její výsledky by měly být známy v roce 2022 [8].

Závěr

Čas ukáže, jakým dalším směrem se bude vývoj nových hypolipidemik a jejich kombinací ubírat. V současné době bychom jako první měli využít maximální tolerované dávky statinu. Pokud není dosaženo cílových hodnot pro LDL-C, měl by být v druhém kroku přidán eze­timib, a přetrvává-li elevace LDL-C, měla by být u vysoce rizikových jedinců (zejména v sekundární prevenci a u osobou s familiární hypercholesterolemií) zvážena i léčba PCSK9 inhibitorem. V případě aterogenní dyslipidemie (pokud po dosažení cílových hodnoty LDL-C přetrvává elevace TG a nízký HDL-C) bychom měli zvážit léčbu fibrátem – zejména u diabetiků můžeme využít pozitivního vlivu fenofibrátu na redukci mikrovaskulárních komplikací. Význam přidání dalších hypolipidemik na redukci KV rizika bude třeba ještě zhodnotit v dalších prospektivních KV studiích.

Podpořeno MZ ČR – RVO (FNOL, 00098892).

doc. MUDr. David Karásek, Ph.D.

david.karasek@fnol.cz

III. interní klinika - nefrologická, revmatologická a endokrinologická LF UP a FN Olomouc

www.fnol.cz

Doručeno do redakce 29. 10. 2018

Přijato po recenzi 15. 11. 2018