Bilirubin: od nevýznamného katabolického produktu k závažnému predikčnímu faktoru infarktu myokardu

Souhrn

Bilirubin je hlavním katabolickým produktem vznikajícím při odbourávání hemu. Dlouho byl považován za pouhý nevýznamný odpadní produkt. V posledním čtvrtstoletí bylo ale prokázáno, že hraje velice důležitou roli při udržování oxidačně redukční rovnováhy organizmu. Porucha této rovnováhy – zvýšený oxidační stres – je v současné době považována za jeden ze zásadních rizikových faktorů rozvoje civilizačních onemocnění. Ačkoli zcela přesný mechanizmus není znám, řada humánních studií prokázala snížený výskyt řady (především kardiovaskulárních, ale mimo jiné i nádorových) onemocnění u jedinců s mírně zvýšenými koncentracemi bilirubinu.

Klíčová slova:

bilirubin – kardiovaskulární onemocnění – morbidita – mortalita

Úvod

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou spolu s nádo­rovými onemocněními v civilizovaných zemích nejčastější příčinou úmrtí. Odhaduje se, že na ně celosvětově zemře přibližně 60–70 % obyvatel [1].

Rizikových faktorů spojených s KVO/infarktem myokardu bylo popsáno několik set [2], ale pouze několik z nich je opravdu důležitých a používá se k predikci rizika a optimalizaci léčby. Mezi tradiční (i když některé, především vysoká hladina cholesterolu, jsou v poslední době částečně zpochybňovány [3–5]) patří kouření, diabetes, obezita, dyslipidemie a hypertenze. Vedle nepochybně důležitých genetických rizikových faktorů (zodpovědných odhadem až za polovinu z celkového rizika), jakými jsou varianty v genech pro ANRIL (9q21), FTO či apolipoproteiny E a A5 [6,7], hraje velmi důležitou roli životní styl jedince. Mezi závažné vnější rizikové faktory spojené s těmito civilizačními onemocněními patří především kouření, nevhodné složení diety, nedostatečná fyzická aktivita a nadměrná konzumace alkoholu [8].

Všechny tyto faktory mohou působit na rozvoj KVO ovlivněním zánětlivého stavu/oxidačního stresu organizmu [9]. Rozvoj aterosklerózy je charakterizován jako chronická zánětlivá odpověď na poškození endotelu, často iniciovaná právě oxidačním poškozením vaskulárního endotelu, následovaná lipoproteinovou a buněčnou infiltrací.

Bilirubin

Bilirubin (obr), poprvé popsán v roce 1847 [10], je nepolární, ve vodě špatně rozpustný pigment, vznikající při katabolickém štěpení hemu pocházejícího z rozpadlých erytrocytů [11]. Vázán na albumin je plazmou transportován do jater, odkud je jako součást žluči sekretován do tenkého střeva a následně vylučován z těla [11].

Běžné koncentrace bilirubinu v plazmě se v normální populaci pohybují mezi 3–17 μmol/l, u žen jsou popisovány hodnoty nižší, ačkoli fyziologické meze nejsou rozlišeny podle pohlaví. S vyššími hodnotami v rozmezí 17–70 μmol/l se setkáváme u jedinců s Gilbertovým syndromem (tzv. benigní hyperbilirubinemií způsobenou částečnou deficiencí konjugace bilirubinu v játrech). Hodnoty > 50 μmol/l se manifestují zjevným ikterem kůže a sliznic.

S narůstajícím věkem se koncentrace bilirubinu u mužů mírně snižují, u žen zůstávají stabilní [12]. Koncentrace bilirubinu je do určité míry dána geneticky. Za nejsilnější determinanty plazmatických hladin bilirubinu jsou považovány geny UGT1A1 a SLCO1B1 regulující metabolizmus bilirubinu v jaterní buňce [13]. Z negenetických faktorů ovlivňují kromě pohlaví koncentrace bilirubinu zejména kouření, ale i stravovací zvyklosti, hladovění, či příjem alko­holu.

Bilirubin jako antioxidant

Dlouhou dobu byl bilirubin považován za neaktivní molekulu, v mírně zvýšených koncentracích víceméně neškodný a zároveň ale i nefunkční produkt katalýzy hemu. Renesanci zájmu o bilirubin jako o důležitý faktor v anti­oxidačních pochodech vyvolala v roce 1987 práce Stockera et al [14].

V současné době je bilirubin rozpoznán jako velice potentní (možná i nejsilnější) endogenní protizánětlivá a anti­oxidační molekula [15], zcela zásadní měrou se podílející na celkové antioxidační kapacitě séra. Bilirubin rea­guje s ROS (Reactive Oxygen Species – reaktivní formy kyslíku, především O₂-, HO. a H₂O₂), čímž je deaktivuje, za vzniku biliverdinu, který je pomocí enzymu biliverdinreduktázy a NADPH konvertován zpět na bilirubin.

Potenciálních mechanizmů, jak může bilirubin ovlivnit aterogezi, je celá řada a byly přehledně shrnuty dříve [16–18]. Patří sem kromě již výše zmíněného protizánětlivého efektu mimo jiné ovlivnění krevního tlaku, lipidového spektra, akumulace tukové tkáně, inzulinové senzitivity či krevní koagulace. V neposlední řadě byla popsána potenciální interakce bilirubinu s celou řadou intracelulárních signalizačních drah. O přesném mechanizmu a (ne)kauzalitě se dosud vedou rozsáhlé diskuse.

Bilirubin a KVO

Vztah mezi bilirubinem a aterosklerózou pak byl poprvé popsán na velmi specifické skupině pilotů americké armády v roce 1994 [19]. Od té doby byly publikovány desítky prací zaměřených na toto téma (stručný přehled vybraných prací viz tab).

V relativně malé skupině 160 pacientů a 150 kontrol byl bilirubin popsán jako protektivní KVO faktor nezávislý na tradičních rizikových faktorech a nezávislý i na věku a pohlaví [20].

Podobně v mnohem rozsáhlejší studii PREVEND (Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease), čítající téměř 8 000 jedinců [21], bylo později popsáno významné snížení rizika KVO s každým jednotkovým zvýšením hladin bilirubinu, opět nezávisle na tradičních rizikových faktorech KVO.

Výskyt koronární aterosklerózy a stenózy > 50 % byl nižší u mužů (téměř 3 000 sledovaných) s hodnotami bilirubinu > 20 μmol/l [22].

Ačkoli se zpočátku zdálo, že ochranný potenciál bilirubinu by mohl být u mužů a žen odlišný; analýza více než 130 000 britských pacientů indikovaných k léčbě statiny ukázala, že incidence KVO je nejvyšší u jedinců s hodnotami bilirubinu v nejnižším decilu, a tento vztah platil jak pro muže, tak pro ženy [23].

Další velice rozsáhlou studií popisující negativní vztah mezi bilirubinem a KVO je VAC (Veteran Aging Cohort study) [24] zahrnující více než 95 000 jedinců různého etnického původu. Subanalýza naznačila, že protektivní efekt bilirubinu nemusí v plném rozsahu platit u HIV pozitivních jedinců – v této podskupině nebyl popsán významný vztah k akutnímu infarktu myokardu.

Suh et al [25] ve své prospektivní studii zahrnující 9 000 jedinců rovněž nalezli klesající incidenci KVO dle tercilů plazmatického bilirubinu.

Vztah mezi snížením rizikem koronárního onemocnění a vyšším bilirubinem byl potvrzen i ve studii Lingenhela et al [26], kteří navíc poukazují na skutečnost, že riziko spojené s rozvojem KVO je dáno spíše vlastní hodnotou bilirubinu a geneticky daná variabilita plazmatických hladin bilirubinu bude hrát podružnou roli.

Vztah mezi plazmatickými hladinami bilirubinu a rizikem KVO byl prokázán i v několika na sobě nezávislých metaanalýzách [22,27] a popsán v několika zahraničních přehledových pracích [17,28,29] a obecně je hodnota plazmatického/sérového bilirubinu < 10 μmol/l (dle některých autorů < 7 μmol/l) považována za rizikovou [27,29,30]. Zde je třeba ale zdůraznit, že jako protektivní lze považovat pouze zvýšené hodnoty bilirubinu, které nejsou důsledkem chronického jaterního onemocnění [27].

Patrně nejrozsáhlejší přehled studií zabývajících se bilirubinem a cévními onemocněními publikoval recentně Oda [30]. Jak vyplývá z přehledu, bilirubin je spojen obecně s onemocněními cévního aparátu, nejen s infarktem myokardu, ale i s mozkovými příhodami, cévní chorobou dolních končetin či několika KVO rizikovými faktory, jako je např. diabetes. Konečně, jak je rovněž sumarizováno v tomto přehledovém článku [30], protektivní vztah mezi bilirubinem a KVO při podrobnějších analýzách obvykle není lineární, ale má pro většinu rizikových faktorů charakteristický tvar „U“ nebo „J“ křivky. Podobný výsledek byl popsán i v NHANES studii, která se zaměřila na analýzu celkové mortality – nejlepší přežívání bylo pozorováno u jedinců s hodnotami bilirubinu mezi 8,5 a 12,0 μmol/l [31].

Je důležité poukázat na skutečnost, neexistuje žádná studie popisující zvýšený bilirubin jako rizikový pro rozvoj KVO. Nicméně některé ze studií neprokázaly vztah mezi bilirubinem a KVO [32,33]. Tyto rozdíly mohou být způsobeny (nejen) etnickým pozadím vyšetřovaných jedinců, ale i jejich klinickou charakteristikou.

Tato kontroverze je diskutována v editorialu časopisu Journal of Critical Care [34], v němž Gul et al naznačují, že plazmatický bilirubin může hrát jinou roli dle typu akutního infarktu myokardu (STEMI vs non-STEMI). Bilirubin hraje protektivní úlohu v kardiovaskulárním systému za stabilního, nezánětlivého stavu. Nicméně akutní koronární stres může hladinu bilirubinu zvýšit prostřednictvím indukované zvýšené aktivity hemoxygenázy, klíčového enzymu v syntéze bilirubinu, a u této části pacientů je tak zvýšený bilirubin de facto markerem akutního stavu, nikoli markerem dlouhodobého redox stavu organizmu.

Odráží vztah bilirubinu a KVO kauzální příčinnost, nebo je bilirubin pouze markerem onemocnění?

Skutečnost, že vlastní hladiny plazmatického bilirubinu mohou být spíše markerem, a nikoli příčinným faktorem ovlivňujícím riziko KVO, podporují výsledky mendeliánské randomizační studie [35] zahrnující asi 15 000 pacientů a 60 000 kontrol. Tato studie prokázala (po adjustaci na pohlaví a věk) vztah mezi plazmatickými hladinami bilirubinu a ischemickou chorobou srdeční (ICHS), nikoli však vztah mezi genotypy asociovanými s hladinami bilirubinu a ICHS.

Bilirubin a další onemocnění

Plazmatické koncentrace bilirubinu souvisí s velkou pravděpodobností s řadou dalších onemocnění. Po KVO jsou nejčastěji zmiňována onemocnění nádorová [28] a vztah zahrnuje širokou škálu těchto onemocnění (kolorektální karcinom, karcinom prsu, bronchogenní nádory) [12].

Nicméně existují i práce poukazující na negativní asociace plazmatických koncentrací bilirubinu s dalšími chorobami, jako jsou např. osteoporóza [36], chronická obstrukční plicní choroba [37], roztroušená skleróza [38], psoriáza [39], oční nemoci [40], a dokonce i s psychiatrickými onemocněními, jako jsou schizofrenie [41] a bipolární onemocnění [42], migrény [43] či Alzheimerova choroba [44].

V těchto případech je třeba zdůraznit, že popsané asociace automaticky neznamenají kauzální vztah mezi systémovými koncentracemi bilirubinu a daným onemocněním, a nelze vyloučit, že nižší či vyšší hodnoty nejsou naopak důsledkem probíhajícího onemocnění (dle principu reverzní kauzality).

Závěr

V současné době je zcela jasné, že bilirubin je klinicky nedoceněnou součástí antioxidačního systému lidského organizmu. Hladiny plazmatického bilirubinu jsou důležitým prediktorem civilizačních onemocnění spojených s nerovnováhou redox systémů, primárně kardiovaskulárních a nádorových onemocnění. Diskutuje se dokonce otázka, zda ovlivnit systémové koncentrace bilirubinu s cílem zvýšit antioxidační obranu organizmu.

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. 15–28895A. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

Ing. Jaroslav A. Hubáček, CSc., DSc.

jahb@ikem.cz

Centrum experimentální medicíny IKEM, Praha

www.ikem.cz

Doručeno do redakce 22. 10. 2018

Přijato po recenzi 15. 11. 2018