Jsou tyreoidální hormony a tyreotropin asociovány s kardiometabolickými riziky a inzulinovou rezistencí u eutyreoidních jedinců?

Souhrn

Asociace hypotyreózy i její subklinické formy s metabolickým syndromem je již dlouhodobě známa. V současnosti je více pozornosti věnováno úloze tyreoidálních hormonů a tyreotropinu (TSH) v eutyreoidním rozmezí v rozvoji kardiometabolických zdravotních rizik. Článek shrnuje data podporující souvislost nižších koncentrací volného tyroxinu (fT₄) a vyšších hladin jak volného trijodtyroninu (fT₃), tak TSH s tělesným tukem, metabolickým syndromem a inzulinovou rezistencí u eutyreoidních jedinců. V nedávné studii u eutyreoidních obézních adolescentů autoři článku prokázali, že inzulinemie na lačno a homeostatický model inzulinové rezistence (HOMA-IR) korelovaly pozitivně s fT₃ a TSH a negativně s fT₄. Rovněž poměr fT₃/fT₄ významně souvisel s HOMA-IR u dívek (r = 0,347; p < 0,001) i u chlapců (r = 0,267; p < 0,001). Závěrem je možno shrnout, že dosavadní studie většinou potvrdily, že tyreo­idální hormony a TSH i v eutyreoidním rozmezí mohou významně ovlivňovat metabolické zdraví, zejména citlivost k inzulinu.

Klíčová slova:
eutyreoidní rozmezí – inzulinová rezistence – metabolické zdraví – metabolický syndrom – obezita – trijodtyronin – tyreotropin – tyroxin

Úvod

Hypotyreóza je spojena s hromaděním tělesného tuku a s kardiometabolickými riziky především v důsledku dyslipidemie [1]. U obézních pacientů bývají často nalézány lehce zvýšené koncentrace tyreotropinu (TSH) a volného trijodtyroninu (fT₃), které jsou však spíše důsledkem, než příčinou obezity [2]. Koncentrace fT₃ je významně ovlivňována energetickým příjmem a zejména příjmem sacharidů. Po redukci tělesné hmotnosti koncentrace TSH a fT₃ klesají.

Subklinická hypotyreóza, charakterizovaná zvýšenou koncentrací TSH při fyziologické koncentraci volného tyroxinu (fT₄) a fT₃, je obvykle spojována s rozvojem metabolického syndromu (MS) [3]. Mezi základní komponenty MS se řadí větší obvod pasu, hypertenze, hypertriacylglycerolemie, snížený HDL-cholesterol a zvýšená glykemie na lačno. MS charakterizuje též inzulinorezistence, která se v epidemiologických studiích a v klinické praxi určuje podle homeostatického modelu inzulinové rezistence (HOMA-IR). Naopak metabolické zdraví je charakterizováno nepřítomností komponent MS nebo adekvátní inzulinovou senzitivitou. V Rotterdamské studii byla subklinická hypotyreóza prokázána jako nezávislý rizikový faktor aterosklerózy a infarktu myokardu u starších žen [4].

Zatímco souvislost odchylek koncentrace tyreoidálních hormonů a TSH mimo fyziologická rozmezí se změnami tělesné hmotnosti a s rozvojem metabolických poruch je všeobecně známa [1,3,5], ovlivnění zmíněných patologických stavů těmito hormony u eutyreoidních jedinců nebylo jednoznačně zodpovězeno. Nedávno však byly nalezeny důkazy pro to, že nejenom evidentně prokázaná porucha funkce štítné žlázy, ale již vyšší koncentrace TSH a/nebo nižší koncentrace fT₄ v rámci referenčního rozmezí pro normální funkci bývají spojeny s inzulinovou rezistencí a s kardiometabolickými riziky [6]. V naší nedávné studii 702 obézních eutyroidních adolescentů bylo prokázáno, že metabolické zdraví posuzované podle HOMA-IR je ovlivňováno řadou hormonů, přičemž TSH, fT₃ a fT₄ se uplatňovaly jako prediktory meta­bolického zdraví jak u dívek, tak u chlapců [7].

Cílem našeho přehledného sdělení je shrnout dosavadní poznatky o vlivu fyziologických koncentrací tyreoidálních hormonů a TSH na tělesné složení a metabolické zdraví, resp. jednotlivé ukazatele MS, a to na základě zahraničních prací a studie souboru českých eutyreoidních obézních adolescentů.

Tyreoidální funkce a antropometrické ukazatele tělesného složení u eutyreoidních jedinců

Knudsen et al [8] a Makepeace et al [9] popsali významný inverzní vztah mezi koncentrací fT₄ v séru a indexem tělesné hmotnosti (BMI) u eutyreoidních jedinců. Koncentrace fT₄ u zdravých eutyreoidních osob korelovala negativně rovněž s podkožním tukem [10] a s obvodem pasu [11], zatímco koncentrace T₃ a TSH korelovala s podkožním tukem pozitivně [10]. U 865 čínských eutyreoidních jedinců se vzestupem tělesného tuku stoupala koncentrace fT₃ [12]. Iacobellis et al prokázal u eutyreoidních obézních žen pozitivní korelaci sérového TSH s BMI (r = 0,44; p = 0,01) a s koncentrací leptinu (r = 0,41; p = 0,01) [13]. V dánské studii bylo po dobu 11 let sledováno 1 944 jedinců s bazální koncentrací TSH v eutyreoidním rozmezí. S každou jednotkou TSH (mU/l) vzrostla tělesná hmotnost žen o 0,3 kg a mužů o 0,8 kg [14]. V souboru 3 014 britských dětí ve věku 7 let BMI pozitivně asociovalo s fT₃ a negativně s fT₄, a to i po adjustaci na věk, pohlaví a faktory prostředí v dětství. Nicméně geneticky podmíněné vyšší BMI bylo spojeno s vyšším fT₃, a nikoliv s vyšším fT_4 [15]. V americké studii NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) byla prokázána u dospělé populace pozitivní korelace TSH jak s BMI, tak s obvodem pasu [16].

Některé studie však nepotvrdily souvislost referenčních koncentrací tyreoidálních hormonů a TSH s BMI. Manji et al v roce 2006 neprokázal asociaci koncentrací TSH a fT₄ s BMI u jedinců s normální tyreoidální funkcí [17]. Sérové koncentrace TSH a fT₄ se nelišily u normostenických a obézních eutyreoidních pacientů. Rovněž nedávno publikovaná studie nezjistila u turecké populace vztah mezi koncentrací TSH a obezitou [18]. Rozsáhlá metaanalýza z roku 2011 neprokázala asociaci mezi fyzio­logickými hodnotami plazmatického TSH a antropometrickými ukazateli tělesného složení u 11 z 29 studií [19], což může mít řadu příčin. U některých studií nebyly zohledněny věk, pohlaví a kouření a eventuálně i (ne)přítomnost jodového deficitu jako faktory, které mohou ovlivňovat asociaci koncentrace TSH s BMI [17,19]. Nezanedbatelný byl pravděpodobně i vliv různých metod stanovení, a tím i maximálních referenčních hodnot TSH (3,5–5,5 mU/l). Některé studie se věnovaly vlivu autoimunitní tyreoiditidy na ukazatele zmnožení tělesného tuku. Ultrasonograficky měřený podkožní a preperitoneální tuk [10] ani BMI [17] nekorelovaly s přítomností protilátek proti tyreoidální peroxidáze (TPO).

Tyreoidální funkce a kardiometabolická rizika u eutyreoidních jedinců

Řada studií prokázala souvislost vyšších koncentrací fT₃ a TSH a nižších koncentrací fT₄ s jednotlivými komponentami MS [20–25]. Vyšší koncentrace sérového TSH v rámci referenčních hodnot korelovaly s dyslipidemií [20,23,24] a výší krevního tlaku [20,22,24,25]. Silnější asociace TSH než fT₄ byla pozorována jak s dyslipidemií, tak s hypertenzí [22]. V norské studii HUNT bylo po dobu 11 let sledováno přes 14 000 eutyreoidních mužů a žen s bazálními koncentracemi TSH v rozmezí 0,45–4,5 mU/l [24]. Vyšší bazální koncentrace TSH byla po 11 letech spojena s vyšším systolickým a diastolickým tlakem u žen, vyšší hladinou non-HDL-cholesterolu a triacylglyceroly u mužů a s nižší hladinou HDL-cholesterolu u obou pohlaví. I když pacienti zůstali eutyreoidní, byly změny koncentrace TSH v průběhu sledování provázeny změnami krevního tlaku a lipidového spektra. Jestliže stoupla koncentrace TSH, došlo ke vzestupu krevního tlaku, hodnoty non-HDL-cholesterolu a triacylglycerolů. Naopak při poklesu koncentrace TSH se snížil krevní tlak a poklesly hladiny sérových lipidů [24]. V korejské studii byly s MS asociovány nižší koncentrace fT₄ [26]. Roef et al analyzovala soubor 2 315 eutyroidních dospělých jedinců středního věku s normálním titrem anti-TPO protilátek. Jako významný ukazatel kardiometabolického rizika se v této studii ukázal poměr fT₃/fT₄, který pozitivně koreloval s obvodem pasu, triacylglyceroly, systolickým a diastolickým krevním tlakem, glykemií na lačno a s ukazateli zánětu (s C-reaktivním proteinem a interleukinem 6), přičemž negativně koreloval s HDL-cholesterolem [27]. Na druhé straně přítomnost anti-TPO protilátek neovlivnila výskyt MS u eutyreoidních postmenopauzálních žen [28].

Řada dalších studií se zabývala vztahem koncentrace tyreoidálních hormonů a TSH k inzulinové rezistenci u eutyreoidních osob [11,13,20,29–31]. Je známo, že jak hypotyreóza, tak subklinická hypotyreóza jsou spojeny s inzulinovou rezistencí v kosterním svalu a tukové tkáni v důsledku poruchy přenosu glukózy přes buněčné membrány [32]. Je pravděpodobné, že se tyto mechanizmy uplatňují i v rozvoji inzulinové rezistence při změnách koncentrace tyreoidálních hormonů u eutyreoidních jedinců. Inzulinová rezistence v prováděných epidemiologických studiích byla obvykle určována podle HOMA-IR. Roos et al potvrdila u souboru zahrnujícího přes 1 500 eutyreoidních dospělých jedinců korelaci HOMA-IR s fT₄ (r = -0,133; p <0,001) a s TSH (r = 0,055; p = 0,024) [20]. Volný T₄ byl významně asociován se 4 z 5 komponent MS (s výjimkou hypertenze) i po adjustaci na věk a pohlaví, resp. fT₃ se dvěma a TSH pouze s jednou komponentou MS. Tehran Thyroid Study zahrnující 3 755 eutyreoidních jedinců prokázala negativní korelaci fT₄ a pozitivní korelaci TSH s inzulinovou rezistencí, přičemž s rizikem MS a jeho komponentami byl asociován spíše fT₄ než TSH [11]. Negativní korelaci fT₄ s HOMA-IR (r = -0,295; p < 0,001) a inzulinemií na lačno (r = -0,287; p < 0,001) potvrdila italská studie u eutyreoidních obézních jedinců [29]. Ta rovněž prokázala pozitivní korelaci TSH s HOMA-IR (r = 0,148; p < 0,001) a s inzulinemií na lačno (r = 0,152; p < 0,001). Souvislost vyšších koncentrací fT₃ a tyroxin vázajícího globulinu (TBG) s inzulinovou rezistencí byla prokázána u mladých eutyreoidních mužů [30]. Inzulinemie na lačno a HOMA-IR stoupaly lineárně se vzestupem koncentrací fT₃ u čínské eutyreoidní populace [12]. Poměr fT₃/fT₄ se významně podílel na predikci HOMA-IR u běžné populace českých adolescentů [33].

Vztah tyreoidálních hormonů a TSH k inzulinové rezistenci u eutyreoidních obézních adolescentů

Problematika vztahu tyreoidálních hormonů a TSH k inzulinové rezistenci a metabolickému syndromu u obézních eutyreoidních dětí a adolescentů nebyla šířeji zkoumána. Podobně jako u dospělých byly i u obézních dětí oproti normostenikům prokázány signifikantně vyšší koncentrace TSH a fT₃ a nižší koncentrace fT₄ [34,35]. Velmi významné rozdíly byly zjištěny v koncentracích fT₃ mezi obézními a jedinci s podváhou [35]. TSH koreloval s fT₃ a s poměrem fT₃/fT₄, a nikoliv s fT₄ [35]. Uvažuje se o tom, že sekrece TSH ovlivňuje aktivitu dejodáz a sekreci T₃, a tím metabolickou rovnováhu v závislosti na výši BMI. Hladina TSH u obézních dětí pozitivně korelovala s celkovým cholesterolem, triacylglyceroly a systolickým krevním tlakem [34]. U zdravých eutyreoidních adolescentů, jejichž rodiče byli obézní nebo měli nadváhu, korelovala s HOMA-IR hladina T₃ pozitivně (r = 0,293; p = 0,003), zatímco hladina fT₄ negativně (r = – 0,196; p = 0,05) [31].

V naší studii jsme vyšetřili eutyreoidní obézní adolescenty: 397 dívek a 312 chlapců ve věku 13–18 let [7]. Obezita byla definována jako BMI > 97. percentil s ohledem na věk a pohlaví [36]. Mnohočetnou regresní analýzou 22 hormonů byly u obou pohlaví identifikovány následující významné hormonální prediktory metabolického zdraví (definováno dle HOMA-IR): TSH, fT₄, fT₃, adiponektin, ghrelin a leptin. U chlapců navíc inzulinovou senzitivitu ovlivňovaly prolaktin, glukagonu podobný peptid typu 1 (GLP1) a glukagon, zatímco u dívek to byly navíc progesteron a dehydroepiandrosteronsulfát (DHEAS). Korelace koncentrací TSH a tyreoidálních hormonů s jednotlivými komponentami MS a HOMA-IR v naší studii jsme doposud nepublikovali. Tab. znázorňuje Spearmannovy korelace koncentrací TSH, fT₄ a fT₃ a poměru fT₃/fT₄ s BMI, komponentami metabolického syndromu, C-peptidem, inzulinem a HOMA-IR. Z výsledků je zřejmé, že u obou pohlaví se prokázala významná souvislost hladin TSH a tyreoidálních hormonů s inzulinovou rezistencí posuzovanou HOMA-IR a s inzulinemií na lačno. TSH, fT₃ a poměr fT₃/fT₄ korelovaly s HOMA-IR a inzulin­emií pozitivně, zatímco fT₄ negativně.

Vzhledem k tomu, že byla studována skupina obézních jedinců homogenní s ohledem na BMI, nebyly v našem souboru většinou prokázány významné asociace TSH a tyreoidálních hormonů s BMI a obvodem pasu. S triacylglyceroly korelovaly významně jak u chlapců, tak i u dívek TSH (pozitivně) a fT₄ (negativně). Z tab. vyplývá, že významné korelace koncentrací TSH a tyreoidálních hormonů byly prokázány i s některými dalšími ukazateli MS, nicméně tyto souvislosti nebyly konzistentní, a to i s ohledem na pohlaví. V našem souboru je třeba vzít v úvahu různý stupeň pohlavní zralosti vyšetřovaných adolescentů a fyziologicky vyšší stupeň inzulinové rezistence v dospívání [33]. Asociaci tyreoidálních hormonů a TSH s metabolickými riziky mohou významně ovlivňovat individuální genetické, environmentální, psycho­behaviorální a hormonální faktory. Naše výsledky potvrzují, že vyšší fT₄ a nižší TSH a fT₃, resp. nižší poměr fT₃/fT₄ přispívají k metabolickému zdraví, resp. lepší inzulinové senzitivitě u obézních adolescentů. Je třeba vzít v úvahu, že i když metabolicky zdravá obezita bezpochyby existuje [37], často však představuje jen přechodný stav [38].

Závěr

Problematika vztahu hladiny tyreoidálních hormonů a TSH u eutyreoidních jedinců k obezitě, metabolickému syndromu a inzulinové rezistenci se stala předmětem četných, převážně epidemiologických studií. Řada doposud publikovaných prací nehodnotila tento vztah současně u fT₄, fT₃ a TSH. Rozdíly ve sledovaných souborech s ohledem jak na jejich velikost, tak na věk, BMI, pohlaví a etnický původ populace mohou být příčinou některých ne zcela jednoznačných závěrů. Nicméně na základě většiny studií je zřejmé, že tyreoidální hormony a TSH ovlivňují metabolické zdraví, resp. inzulinovou senzitivitu, i když jsou jejich hladiny v referenčním rozmezí hodnot.

Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023761 (Endokrinologický ústav, Praha).

doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc. 

vhainer@endo.cz

Centrum pro diagnostiku a léčbu obezity Endokrinologického ústavu, Praha

www.endo.cz

Doručeno do redakce 31. 8. 2016

Přijato po recenzi 6. 9. 2016