Význam fenofibrátu v liečbe aterogénnej dyslipoproteinémie

Souhrn

Celosvetovo je akceptovaný princíp cieľových hodnôt lipidov, ktoré treba v primárnej a sekundárnej prevencii dosahovať. Na­priek komplexnej a cielenej starostlivosti (cielové hodnoty LDL‑cholesterolu, krvného tlaku a glykémií) zostávajú pacienti s aterogénnou dyslipidémiou (DLP) (vysoké triacylglyceroly, nízky HDL‑cholesterol, vysoký apolipoproteín B a malé denzné LDL častice), ktorá je bežná u pacientov s diabetes mellitus (DM), metabolickým syndrómom alebo kardiovaskulárnymi ochoreniami (KVO), vystavení vysokému riziku kardiovaskulárnych príhod a mikrovaskulárnych komplikácií. Statínová liečba úplne neodstráni vaskulárne riziko spojené s vysokými triacylglycerolmi (TG) a nízkymi hladinami HDL‑cholesterolu (HDL‑C). Ako ukázala naposledy publikovaná štúdia ACCORD lipid, lipidy‑modifikujúci účinok fenofibrátu, môže mať význam v kombinácii so statínom len u presne definovanej skupiny pacientov s vysokým kardiometabolickým rizikom. Účinnosť tejto kombinácie na klinické príhody však zatiaľ nie je známa.

Kľúčové slová:
fenofibrát – aterogénna dyslipoproteinémia – malé denzné LDL častice – reziduálne riziko

Úvod

Ischemická choroba srdca (ICHS) je v rozvinutých krajinách najčastejšou príčinou úmrtí. Predpokladá sa, že nárast kardiovaskulárnych (KV) ochorení bude ďalej pokračovať so stárnutím populácie. Dyslipoproteinémia je jedna z primárnych príčin aterosklerózy a KV ochorení, a preto len účinné intervencie v diagnostike a liečbe dyslipoproteinémií ako integrálna súčasť komplexnej stratégie, môže zabezpečiť efektívnu prevenciu kardiometabolických ochorení [1].

Pri voľbe hypolipidemika sa riadime charakterom dyslipoproteinémie a výsledkami intervenčných štúdií. Najviac dôkazov pre priaznivé ovplyvnenie kardiovaskulárnej morbidity a mortality existuje pre statíny [2,3], ktoré by mali byť u väčšiny osôb základom hypolipidemickej liečby. Fibráty sa využívajú v liečbe izolovanej hypertriacylglycerolémie väčšej než 7 mmol/l v prevencii pankreatitídy a v kombinovanej liečbe so statínmi k ovplyvneniu reziduálneho rizika, reprezentovaného zvýšením triacylglycerolov a znížením HDL‑C [4]. Dobrým vodítkom pre voľbu liečby môže byť hladina apolipoproteínu B (apo B) (u pacientov s vysokými koncentráciami apo B je vhodné zahájiť liečbu statínmi). Kombinovaná liečba statíny + fibráty predstavuje dnes pri správnej indikácii a aplikácii významný spôsob liečby dyslipoproteinémií so znižovaním vysokého kardiovaskulárneho rizika. Aj keď pre kombinovanú liečbu máme zatiaľ menej dôkazov z intervenčných štúdií, možno predpokladať priaznivý dopad na prognózu KV ochorení cez komplexnejšie ovplyvnenie lipoproteínového spektra. V súčasnej dobe už prebiehajú štúdie, ktoré by mali efektivitu tejto kombinovanej liečby v prevencii KV dokázať.

V tejto prehľadovej práci zhrnieme doterajšie významné výsledky, ktoré poukázali, že fenofibrát moduluje lipoproteínové spektrum a vedie k poklesu aterogénnych malých denzných LDL častíc.

Lipidy – modulujúce účinky fenofibrátu

Tretia generácia fibrátov zastúpená fenofibrátom bola syntetizovaná v roku 1975 a v tom istom roku bol fenofibrát predstavený pre klinické používanie vo Francúzku [5].

Fibráty, a predovšetkým ich zástupca fenofibrát, komplexne ovplyvňujú parametre lipidového spektra na mnohých úrovniach (napr. stimulácia aktivity lipoproteínovej lipázy, inhibícia aktivity pečeňovej acetyl‑koenzým A reduktázy, ovplyvnenie expresie apolipoproteínov), ale molekulárny mechanizmus týchto zmien dlho nebol známy. Zmena nastala v roku 1990, kedy boli objavené receptory PPAR (peroxisome proliferator‑activated receptors). Jedná sa o jadrové receptory, ktoré existujú v troch izoformách – α, β (δ) alebo γ – a exprimujú sa najmä v tkanivách, kde prebieha katabolizmus voľných mastných kyselín (pečeň, kostrové svaly, srdce a obličky), ale aj v cievnom endoteli, hladkej svalovine ciev a penových bunkách [6,7]. Vo forme dimérov sa viažu na signálnu sekvenciu DNA a regulujú expresiu príslušných génov zasahujúcich do metabolizmu lipidov a lipoproteínov (tab. 1). Dochádza k zníženiu (apo CIII), či zvýšeniu (apo AI, apo AII) expresie génov pre apolipoproteíny, ku zvýšeniu oxidácie mastných kyselín v mitochondriách pečeňových a svalových buniek a ku zvýšeniu aktivity lipoproteínovej lipázy [8]. Okrem iného fenofibrát zvyšuje koncentráciu nedávno objaveného apolipoproteínu AV [9], ktorý inhibuje de novo syntézu mastných kyselín a prispieva k znižovaniu triacylglycerolov. Výsledkom tohto molekulárneho mechanizmu sú potom rozmanité účinky fenofibrátu na metabolizmus lipoproteínov. V klinických štúdiách fenofibrát znižoval hladiny TG o 25–50 %, LDL‑cholesterol (LDL‑C) o 6–35 %, celkový cholesterol o 15–25 % a zvyšoval hodnoty HDL‑cholesterolu (HDL‑C) o 5–15 % v závislosti od vstupných hodnôt TG a LDL‑C [10,11]. Kvantita týchto zmien je individuálna a závisí od typu dyslipoproteinémie, použitej dávky lieku a compliance pacienta [7]. Fenofibrát aktivuje PPARα receptory o 40 % viac ako bezafibrát alebo klofibrát [12].

Zvýšenie hladín HDL‑C závisí od lipoproteínového fenotypu a počiatočných hodnôt. Fibráty zvyšujú HDL‑C až o 5–10 % [13]. Úloha jednotlivých subpopulácií HDL nie je zatiaľ presne objasnená. Väčšina prác uvádza, že protektívne sú veľké HDL 2, ale tiež tie úplne najmenšie diskoidné. Liečba fenofibrátom zvyšuje najmenšiu HDL 3 subfrakciu, ktorá je zodpovedná za odstraňovanie cholesterolu z periférnych buniek [11].

Fenofibrát zvyšuje aktivitu a koncentráciu paraoxonázy 1 u pacientov so zníženým HDL‑C, čo môže vysvetľovať účinok liečby na zníženie oxidácie LDL [14].

Dve veľké klinické štúdie s gemfibrozilom a bezafibrátom nepotvrdili ich signifikantný vplyv na pokles LDL‑C, hoci redukujú LDL‑C v závislosti od hyperlipoproteinémie do 10–20 % [15,16]. Fenofibrát znižuje LDL‑C v závislosti od jeho počiatočnej koncentrácie účinnejšie než gemfibrozil [17].

Fibráty tiež redukujú VLDL, VLDL remnanty a IDL pri hladovaní, aj po jedle. Obdobie po jedle má dôležitý význam pre aterogenitu u hyperlipoproteinemických pacientov a úzko koreluje s oxidatívnym stresom a endotelovou dysfunkciou [18]. Nedávne štúdie poukazujú, že liečba fibrátom vedie k 45% poklesu hypertriacylglycerolémie nalačno, aj po jedle u hypertriacyl­glycerolemických pacientov s metabolickým syndrómom, najmä vďaka zníženiu veľkých a stredných VLDL častíc [19]. Apolipoproteín B ako hlavná zložka LDL a lipoproteínov obsahujúcich triacylglyceroly sa znižuje po užívaní fenofibrátu [20].

Táto lipidy modifikujúca aktivita napovedá, že fenofibrát je pravdepodobne účinný pri aterogénnej dyslipoproteinémii v rámci diabetes mellitus alebo metabolického syndrómu, ako je demonštrované v klinických štúdiách [19,21,22].

Fenofibrát a malé denzné LDL častice

Hypertriacylglycerolémia pri metabolickom syndróme je spojená s generovaním malých denzných LDL častíc. Hoci pri metabolickom syndróme hodnoty LDL‑cholesterolu bývajú obyčajne normálne alebo iba ľahko zvýšené, LDL častice majú abnormálne zloženie a ich počet býva zvýšený [23]. Malé LDL III nesú menej cholesterolu než LDL II a LDL I, preto pri ich zvýšenej koncentrácii v krvi môže byť normálna koncentrácia LDL‑cholesterolu, ale predsa je u pacientov vysoké kardiovaskulárne riziko. Tieto LDL III sú pravidelným nálezom u pacientov s metabolickým syndrómom a diabetes mellitus 2. typu. Potvrdilo sa, že osoby, ktoré majú koncentráciu LDL III presahujúcu hranicu 1,0 g/l, majú vysoké aterogénne riziko [24].

Často ale býva zvýšený apolipoproteín B (apo B), ktorý je vedľa bežne stanovovaných lipidových parametrov (celkový cholesterol, LDL‑C, non HDL‑C) najpresnejším ukazovateľom rizika KV ochorení, ako ukázali viaceré intervenčné aj prospektívne štúdie [25]. Ak každá potenciálne aterogénna lipoproteínová častica (VLDL, IDL, LDL) s rozličným obsahom cholesterolu obsahuje jednu molekulu apoB, zvýšené koncentrácie apoB s nízkymi hladinami celkového cholesterolu a LDL‑C môžu nepriamo odzrkadlovať zvýšenú prevalenciu malých denzných LDL častíc [26]. Zvlášť cenný je tento ukazovateľ u pacientov s hypertriacylglycerolémiou, s diabetes mellitus, s metabolickým syndrómom a všade tam, kde možno predpokladať prítomnosť malých denzných LDL častíc, ktoré sú najaterogénnejšie [27]. Koncentrácie apo B > 1,2 g/l sú známkou výrazne zvýšeného KV rizika [4]. Stanovenie apo B je už bežne dostupné na väčšine pracovísk a pomáha pri presnejšom odhade KV rizika. Štúdia Interheart na 15 000 pacientoch v 52 štátoch taktiež dokázala, že pomer apoB/apoA1 je silným prediktorom koronárnej choroby srdca [28].

Fenofibrát reštrukturalizuje lipoproteínové spektrum ako nalačno, tak aj po jedle zo všetkých fibrátov najviac. Útlm syntézy apo CIII a zvýšenie aktivity lipoproteínovej lipázy stimuláciou PPARa receptorov vedú k zníženiu koncentrácie malých denzných LDL častíc: sú syntetizované menšie častice VLDL chudobnejšie na apo CIII a TG a tie sú v krvnom obehu katalizované na väčšie a menej aterogénne LDL 1 a LDL 2 [7]. Boli realizované mnohé štúdie, ktoré sledovali účinok fenofibrátu u pacientov s diabetes mellitus na koncentráciu lipoproteínov, ale nie na zastúpenie lipidov a štruktúru lipoproteínov. Viaceré sledovania však potvrdzujú, že liečba fenofibrátom signifikantne podporuje posun od malých silne proaterogénnych LDL subpopulácií k veľkým LDL subpopuláciám [19,29–31], ktoré sú najmenej aterogénne, ak aterogénne vôbec sú. Aj u pacientov bez diabetes mellitus sa zaznamenal benefit liečby fenofibrátom na modifikáciu aterogénneho lipoproteínového profilu [32].

V roku 1999 bola realizovaná prvá randomizovaná, dvojito zaslepená a placebom kontrolovaná štúdia u diabetikov, ktorá sledovala vplyv fenofibrátu na zmenu štruktúry lipoproteínov [33]. 32 pacientov s diabetes mellitus 2. typu užívalo 12 týždňov mikronizovaný fenofibrát (Lipanthyl Micro^®) 200 mg ráno vs placebo. Vstupné hodnoty lipidov boli v oboch skupinách podobné, v priemere: celkový cholesterol 7,5 mmol/l, LDL‑C 4,7 mmol/l, TG 3,1 mmol/l, HDL‑C 1,2 mmol/l a 52% zastúpenie mali malé denzné LDL častice (LDL III) s koncentráciou 192 mg/100 ml. LDL subfrakcie boli sledované gradientovou ultracentrifugačnou metódou. Liečba mikronizovaným fenofibrátom viedla k signifikantným zmenám vo všetkých lipoproteínových triedach, ale najmä dokázala modifikovať aterogénnu dyslipoproteinémiu u diabetikov na neaterogénnu (LDL I +64 %, p < 0,05; LDL II +53 %, p < 0,05; LDL III –51 %, p < 0,001), čoho výsledkom bolo, že LDL III obsahoval 28 % z celkového cholesterolu (p < 0,001).

S prihliadnutím na rozmanité pleiotropné účinky fenofibrátu a jeho protizápalové účinky spôsobené poklesom hs‑CRP (high sensitive C reactive protein) a Lp‑PLA2 (s lipoproteínom asociovaná fosfolipáza A2), viedli v DIACOR štúdii (Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen) u pacientov s DM 2. typu k redukcii veľkých VLDL častíc a v menšej miere aj malých denzných LDL častíc [34,35].

Reziduálne kardiovaskulárne riziko

Napriek komplexnej a cielenej starostlivosti (dosiahnutie cieľových hodnôt LDL‑C, TG, krvného tlaku a glykémií) zostávajú pacienti s aterogénnou dyslipoproteinémiou (obr. 1), ktorá je bežná u osôb s diabetes mellitus, metabolickým syndrómom alebo KV ochorením vo vysokom makrovaskulárnom a mikrovaskulárnom riziku [36]. KV riziko pretrváva aj napriek efektívnemu znižovaniu LDL‑cholesterolu, ktorý je primárnym cieľom hypolipidemickej liečby [37]. V štúdii SAFARI (Effectiveness and Tolerability of Simvastatin Plus Fenofibrate for Combined Hyperlipidemia) pridanie fenofibrátu (160 mg/deň) k simvastatínu (20 mg/deň) viedlo k signifikantnému poklesu hladín TG a vzostupu HDL‑C (p < 0,001), ale predovšetkým k posunu od aterogénneho lipoproteínového profilu (typ B) k neaterogénnemu lipoproteínovému profilu (typ A) v porovnaní so skupinou liečenou len simvastatínom (p < 0,001) [38]. Zatiaľ však chýbajú klinické štúdie, ktoré by jednoznačne potvrdili, že pacienti s metabolickým syndrómom profitujú z kombinovanej liečby statin + fibrát viac ako len z monoterapie. Nedávno publikované výsledky štúdie ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) nedokázali významný účinok pridania fenofibrátu k statínu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu na zníženie KV príhod. Kombinácia fenofibrátu a simvastatínu neredukovala významnejšie riziko fatálnych KV príhod, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody v porovnaní len so samotným simvastatínom [39]. Preto tieto výsledky nepodporujú rutinné využívanie kombinovanej terapie fenofibrát + statín v redukcii KV rizika u väčšiny vysoko rizikových pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Zníženie KV príhod o 31 % bolo dokázané len u predom definovanej podskupiny s TG ≥ 2,3 mmol/l + HDL‑C ≤ 0,1 mmol/l, čo však vzhľadom k veľkosti tejto podskupiny nedosiahlo štatistickej významnosti. Preto pridanie fibrátu k statínu na základe doterajších štúdií môže mať benefit u pacientov s diabetes mellitus 2. typu v prípade významnej hypertriacylglycerolémie a nízkeho HDL‑C, ktoré pretrvávajú aj napriek statínovej liečbe.

Kombinovaná liečba (statín + živice,statín + ezetimib) i agresívna monoterapia vysokými dávkami statínov sú používané v liečbe kombinovanej hyperlipoproteinémie. Na druhej strane však zostanú niektoré parametre neovplyvnené (alebo budú ovplyvnené nedostatočne), aj keď vieme, že v štúdiách ARBITER 2 (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol) alebo VA‑HIT (The Veterans Affairs High‑Density Lipoprotein Intervention Trial) viedlo ich úspešné ovplyvnenie k ďalšiemu prínosu „nad rámec LDL‑C“ [15,40]. Kombinácia statín + fibrát má teda svoju budúcnosť predovšetkým pre komplexnejšie ovplyvnenie lipidového spektra. Dôvody pre možnú kombinovanú hypolipidemickú liečbu uvádzame v tab. 2.

K ovplyvneniu reziduálneho rizika u pacientov s aterogénnou dyslipoproteinémiou je potrebný komplexný prístup. Po zahájení systematickej a odborne vedenej intervencie životného štýlu by mala nasledovať farmakologická liečba k dosiahnutiu cieľovej hodnoty LDL‑C, ktorý je základným a primárnym cieľom liečby dyslipoproteinémií (DLP). Potom by mala nasledovať snaha ovplyvniť aterogénnu dyslipoproteinémiu (zvýšené triacylglyceroly a nízky HDL‑C). Svoje miesto v primárnej prevencii u pacientov s hraničným LDL‑C a v sekundárnej prevencii u pacientov s metabolickým syndrómom a diabetes mellitus majú aj hodnotenie apoB, apoB/apoA1 ako pravdepodobné, respektíve nepriame ukazovatele aterogenity.

Dnes však máme jasné dôkazy z početných štúdií, že aj významná redukcia LDL‑C, krvného tlaku a glykémií neodstráni úplne reziduálne KV riziko. Preto nevyhnutne potrebujeme nové diagnosticko‑liečebné stratégie zamerané na aterogénnu dyslipoproteinémiu u miliónov pacientov s diabetes mellitus a metabolickým syndrómom.

Záver

Terapia DLP kombináciou dvoch alebo viacerých hypolipidemík predstavuje moderný smer v liečbe porúch tukového metabolizmu a je nevyhnutná k jeho normalizácii a k redukcii reziduálneho vaskulárneho rizika. Základným stavebným kameňom väčšiny kombinácií budú v súčasnosti statíny. Fibráty môžu k zavedenej liečbe statínmi priniesť ďalší aditívny účinok, preto pre kombinovanú liečbu statínom a fibrátom teda dôvody sú. Je pravda, že pre terapiu zmiešanej DLP pri metabolickom syndróme či diabetickej DLP je menej dôkazov z intervenčných štúdií. Okrem toho klinickým štúdiám s fibrátmi, ktoré boli doposiaľ publikované, sa vyčíta, že sú zamerané skôr na hodnotenie lipidogramu ako na presvedčivé dôkazy o ich efekte na ovplyvnenie kardiovaskulárnej morbidity a mortality. Bezpečnosť a efektivitu kombinácie statínu a fibrátu popísali štúdie SAFARI (Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia) či FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), kde však nevhodný výber pacientov (pacienti s prakticky normálnymi hodnotami HDL‑C a TG) spôsobil štatisticky nevýznamný efekt fenofibrátu na celkový počet kardiovaskulárnych príhod, čo potvrdila subanalýza uvedenej štúdie minulý rok [41]. Prof. Jean‑Charles‑Fruchart, prezident nezávislej akademickej nadácie Residual Risk Reduction Initiative (R³i) povedal: „V posledných dvoch rokoch sa R3i sústredila na hypotézu, že reziduálne kardiovaskulárne riziko u pacientov liečených statínom je spojené s prítomnosťou aterogénnej dyslipoproteinémie“ [36]. Tento rok očakávaná štúdia ACCORD lipid potvrdzuje ako túto hypotézu, tak aj prínos kombinovanej liečby – pridanie fenofibrátu ku statínu pre redukciu tohto vysokého reziduálneho kardiovaskulárneho rizika. Prínos pridania fenofibrátu však bol preukázaný len u vopred definovanej skupiny diabetikov 2. typu s aterogénnou dyslipoproteinémiou, nie v celom súbore diabetikov zaradených do štúdie. Práve prebiehajúce štúdie AIM‑HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic syndrome with low HDL/High triglycerides and Impact on Global Health outcomes) a HPS‑THRIVE (Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) poskytnú ďalšie dôležité informácie pre odporúčanie kombinovanej hypolipidemickej liečby v redukcii reziduálneho KV rizika.

Doručeno do redakce: 21. 6. 2010

MUDr. Marek Kučera

www.nspr.sk

e‑mail: marekucera@gmail.com