Faktory se vztahem k hodnotám NT-proBNP u hemodynamicky stabilních pacientů s normální systolickou funkcí levé komory

Stáhnout PDF English info

Factors related to NT-proBNP values in haemodynamically stable patients with normal systolic function of the left ventricle

Introduction:
Increased values of natriuretic peptides are considered prognostically significant in normal population with respect to mortality and the incidence of cardiovascular events, regardless of the left ventricular function. The objective of the study is to point out the factors related to NT-proBNP values in patients without the heart failure syndrome and with normal left ventricular systolic function.

Methods:
The group consisted of 290 elective patients aged between 50 and 82, with the mean age of 62 years, of whom 47 % were women. The enrolled patients were heamodynamically stable, without a history of MI, with a normal left ventricular systolic function and with the serum creatinine level < 150 μmol/l. On the same day, the following procedures were performed: left heart catheterisation, NT-proBNP sampling and echocardiographic examination. Diabetes mellitus, hypertension, coronary heart disease, body mass index, age, sex, left ventricular end-diastolic pressure and aortic pulse pressure were chosen as factors with possible impact on the level of NT-proBNP. We used echo parametres to assess the size of the left ventricle, the left ventricular mass index and the presence of left ventricular diastolic function.

Results:
The median of NT-proBNP was 110 pg/ml (min. 11; max. 1,943 pg/ml), and higher values were recorded for116 (i.e. 40 %) of the total number of patients. Based on the above-referred factors, a significant relation was demonstrated between NT-proBNP and age (p < 0.01), sex (p < .01), BMI (p = 0.03), left ventricular size (p = 0.02), left ventricular mass index (p = 0.01), and aortic pulse pressure (p < 0.01).

Conclusion:
The study has shown that the level of NT-proBNP in patients does not solely depend on the haemodynamic status and left ventricular function, but is related to many other risk factors of cardiovascular mortality and morbidity.

Key words:
NT-proBNP and age – sex – pulse pressure – left ventricle

Autoři: M. Vytiska ¹; P. Kala ¹; I. Klabenešová ²; O. Boček ¹; P. Jeřábek ¹; P. Neugebauer ¹; M. Poloczek ¹; J. Pařenica ¹; O. Ludka ¹; J. Špinar ¹
Působiště autorů: Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC ¹; Oddělení klinické biochemie a hematologie FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta doc. MUDr. Milan Dastych, CSc., MBA ²
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2008; 54(2): 150-155
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Úvod:
Zvýšené hodnoty natriuretických peptidů jsou u běžné populace považovány za prognosticky významné stran mortality a výskytu kardiovaskulární příhody, a to bez ohledu na funkci levé komory. Cílem práce je poukázat na faktory, které mají vztah k hodnotám NT-proBNP u pacientů bez syndromu srdečního selhání a s normální systolickou funkcí levé komory.

Metody:
Soubor tvořilo 290 elektivních pacientů ve věku 50-82 let, průměr 62 let, z toho 47 % žen. Zařazení pacienti byli hemodynamicky stabilní, bez anamnézy IM, s normální systolickou funkcí levé komory a s kreatininem v séru < 150 µmol/l. Ve stejný den byly provedeny: levostranná srdeční katetrizace, odběr NT-proBNP a echokardiografické vyšetření. Diabetes mellitus, hypertenze, ischemická choroba srdce, body mass index, věk, pohlaví, enddiastolický tlak v levé komoře a pulzní tlak v aortě byly vybrány jako faktory s možným dopadem na hladinu NT-proBNP. Z ECHO parametrů jsme hodnotili velikost levé síně, indexovanou masu levé komory a přítomnost diastolické dysfunkce levé komory.

Výsledky:
Medián NT-proBNP byl 110 pg/ml (min. 11; max. 1 943 pg/ml) a zvýšené hodnoty mělo 116 (40 %) z celkového počtu pacientů. Z výše uvedených faktorů dle multivariační regresní analýzy statisticky významný vztah byl prokázán mezi NT-proBNP a věkem (p < 0,01), pohlavím (p < 0,01), BMI (p = 0,03), velikostí levé síně (p = 0,02), indexovanou masou levé komory (p = 0,01), diastolickou dysfunkcí levé komory (p = 0,01) a pulzním tlakem v aortě (p < 0,01).

Závěr:
V naší práci jsme prokázali, že hladina NT-proBNP u pacientů nezávisí pouze na stavu hemodynamiky a funkci LK, ale má vztah k mnoha dalším rizikovým faktorům kardiovaskulární mortality a morbidity.

Klíčová slova:
NT-proBNP a věk - pohlaví - pulzní tlak - levá síň

Úvod

Hladina natriuretických peptidů, zejména BNP a jeho fragmentu NT-proBNP, dobře koreluje s funkční třídou NYHA, ejekční frakcí (EF) levé komory (LK) a prognózou u pacientů se syndromem srdečního selháním (SS) v důsledku systolické dysfunkce levé komory. BNP i NT pro-BNP lze s vysokou specificitou použít k diagnostice systolické dysfunkce LK (EF < 40 %), vyšších stupňů diastolické dysfunkce LK nebo v diferenciální diagnostice dušnosti [1-4].

Jako prognostický ukazatel se natriuretické peptidy osvědčily u pacientů s plicní embolizací, u pacientů s chlopenní vadou nebo u pacientů s akutními koronárními syndromy, kde jejich zvýšené hodnoty korelovaly s nepříznivou prognózou [5-12].

Obecně lze tedy říci, že pacienti s prokazatelným organickým onemocněním srdce nebo symptomatičtí pacienti mají zvýšené hodnoty natriuretických peptidů typu B. Opak však nemusí být vždy pravdou. Existuje skupina pacientů, která má zvýšené hodnoty natriuretických peptidů, je minimálně symptomatická nebo zcela asymptomatická, a běžnými vyšetřovacími metodami se u této populace neprokáže významné organické postižení srdce.

Dle našich zkušeností jde většinou o starší pacienty s anamnézou hypertenze bez známek srdečního selhání, u kterých nacházíme několikanásobně vyšší hodnoty natriuretických peptidů porovnáním s běžnou populací, což by mohlo svědčit pro existenci i jiných faktorů kromě stavu hemodynamiky a EF LK, které mají vztah k hodnotám BNP nebo NT-proBNP (tzv. non HF stimuli for elevated BNP levels).

Cíl

Cílem práce je dokázat, že kromě stavu hemodynamiky a funkce LK existují i další faktory, které mají vztah k hodnotám NT-proBNP u pacientů bez syndromu srdečního selhání.

Soubor a metodika

Soubor tvořilo 290 elektivních pacientů ve věku 50-82 let indikovaných ke koronarografickému vyšetření. Zařazení pacienti byli hemodynamicky stabilní, bez anamnézy IM, bez chlopenní vady, s normální systolickou funkcí levé komory dle levostranné ventrikulografie a hodnotou kreatininu v séru < 150 µmol/l.

U všech pacientů bylo provedeno standardní vstupní klinické a laboratorní vyšetření. Ve stejný den pak byly provedeny: levostranná srdeční katetrizace včetně ventrikulografie, odběr NT-proBNP a echokardiografické vyšetření srdce.

Ventrikulografie byla provedena 4F pigtail katétrem s bočními otvory (30 ml kontrastní látky rychlostí 12 ml/s), ejekční frakce levé komory (EF LK) byla hodnocena semikvantitativně v pravé boční projekci (RAO 30 º).

Hodnota enddiastolického tlaku v levé komoře (LVEDP) byla odečtena před ventrikulografií automaticky jako průměr z 8 po sobě jdoucích stahů bez extrasystol, systém Cathcor Siemens.

Pulzní tlak v aortě byl počítán jako rozdíl mezi invazivně měřeným systolickým a diastolickým tlakem v ascendentní aortě.

Plazmatické koncentrace NT-proBNP byly stanoveny imunochemickou analýzou, analyzátor Elecsys 2010 (Roche Diagnostics).

Cut off hodnoty pro diagnostiku dysfunkce LK byly stanoveny na 125 pg/ml resp 450 pg/ml u pacientů starších 75 let [13].

Krev byla odebírána ze sheatu z femorální tepny po provedení ventrikulografie a vzorky byly odeslány ke zpracování do 10 min. U všech pacientů byla ponechána zavedená farmakoterapie.

Echokardiografická vyšetření byla prováděna na přístroji Sonos 5500 (Hewlett Packard).

Rozměry srdečních dutin a síla stěn byly měřeny v parasternální dlouhé ose v 2D zobrazení. Masa levé komory byla počítána dle Devereuxa a byla indexovaná na tělesný povrch. Pulzní dopplerovské vyšetření mitrálního (vlny E, A) a plicního venózního toku (vlny S, D - systolická a diastolická komponenta plicního venózního toku, vlna Ar - retrográdní komponenta plicního venózního toku při systole síní) bylo prováděno z hrotové 4CH projekce při krátké dechové pauze.

Diastolickou dysfunkci levé komory (DD LK) jsme na základě transmitrálního a plicního venózního toku kvantifikovali následovně: normální, porucha relaxace, pseudonormální a restriktivní plnění LK.

Jako normální diastolickou funkci LK jsme hodnotili: E/A > 1, S/D > 1 a Ar-A < 20 ms (E/A je poměr rychlostí vlny E a vlny A transmitrálního toku, S/D je poměr rychlostí vlny S a vlny D plicního venózního toku, Ar-A je rozdíl v délce trvání vlny A mitrálního toku a retrográdní vlny Ar plicního venózního toku).

Jako poruchu relaxace LK jsme hodnotili: E/A < 1, S/D > 1 a Ar-A < 20 ms.

Jako pseudonormální plnění LK jsme hodnotili: E/A > 1, S/D < 1 a Ar-A > 20 ms.

Jako restriktivní plnění LK jsme hodnotili: E/A > 2, S/D < 1 a Ar-A > 20 ms [14].

Všechna vyšetření byla provedena jedním vyšetřujícím, záznam byl digitálně zpracován a archivován.

Diabetes mellitus, hypertenze, ischemická choroba srdce (ICHS), body mass index (BMI), věk, pohlaví, enddiastolický tlak v levé komoře a pulzní tlak v aortě byly vybrány jako faktory s možným dopadem na hladinu NT-proBNP. Z ECHO parametrů jsme hodnotili velikost levé síně, indexovanou masu LK a přítomnost DD LK.

Statistická analýza

Intervalové proměnné jsou charakterizovány průměrem a směrodatnou odchylkou (SD) při normální distribuci hodnot, nebo mediánem a 1. a 3. kvartilem u NT-proBNP, kde rozložení hodnot se významně lišilo od normálního. Nominální proměnné jsou charakterizovány v %. Po logaritmické transformaci hodnot NT-pro BNP byly k posouzení vztahu mezi jednotlivými proměnnými a NT-proBNP použity Pearsonův korelační test a multivariační regresní analýza [15]. Za hladinu statistické významnosti jsme považovali p < 0,05. Zpracování dat bylo provedeno statistickým programem Statistica 6.0 (Statsoft Inc., Tulsa, USA).

Výsledky

Průměrný věk pacientů v souboru byl 62 ± 8 (SD) let a 48 % tvořily ženy. 62 % pacientů z celkového počtu mělo hypertenzi, 18 % diabetes mellitus a 30 % ischemickou chorobu srdce (ICHS). Průměrná hodnota pulzního tlaku v aortě a LVEDP byla 68 ± 22 resp 13,5 ± 5 (SD) mm Hg. Medián NT-proBNP byl 110 pg/ml (min. 11; max. 1 943 pg/ml) a zvýšené hodnoty mělo 116 (40 %) z celkového počtu pacientů. Diastolickou dysfunkci LK I. stupně - poruchu relaxace, dle ECHO vyšetření, mělo 222 (76 %) pacientů, nikdo neměl pseudonormální nebo restriktivní plnění LK. Základní charakteristika souboru je uvedena v tab. 1, histogram hodnot NT-proBNP v grafu 1.

**Tab. 1. Základní charakteristika souboru.**

Senzitivita a specificita NT-pro BNP pro diagnostiku diastolické dysfunkce LK u pacientů ve věku 50-75 let byla 37,3 % (95% CI 30,6-44,5 %) resp 57,4 % (95% CI 43,2-70,8 %).

U pacientů starších 75 let byla senzitivita a specificita NT-pro BNP pro diagnostiku diastolické dysfunkce LK 29,2 % (95% CI 12,6-51,1 %) resp 20 % (95% CI 0,51 71,6 %). Do této analýzy nebylo zařazeno 9 pacientů s fibrilací síní. Počty pacientů jsou uvedeny v tab. 2.

**Tab. 2. Počty pacientů s poruchou relaxace levé komory ve vztahu k hodnotám NT-proBNP.**

Dle Pearsonovy korelační analýzy byl statisticky významný vztah prokázán mezi NT-proBNP a věkem, LVEDP, ICHS, pohlavím, velikostí levé síně, indexovanou masou LK a pulzním tlakem v aortě.

Po zohlednění efektu všech proměnných v multivariační regresní analýze zůstává statisticky významný vztah mezi NT-proBNP a věkem, pohlavím, BMI, velikostí LS, indexovanou masou LK, diastolickou dysfunkcí LK a pulzním tlakem v aortě. Výsledky jsou uvedeny v tab. 3.

**Tab. 3. Vztah mezi jednotlivými faktory a NT-proBNP.**

Nejtěsnější vztah k hladině NT-proBNP mají po adjustaci věk, pohlaví a pulzní tlak v aortě.

Regresní koeficient pro věk je 1,37, čemuž odpovídá 37% nárůst hladiny NT-proBNP za 10 let, pro pohlaví je 1,58, což znamená o 58 % vyšší hodnoty NT-proBNP u žen a pro pulzní tlak v aortě je regresní koeficient 1,08, jehož důsledkem je 8% nárůst hladiny NT-proBNP při vzestupu pulzního tlaku o 10 mm Hg.

Adjustované regresní koeficienty pro věk, pohlaví a pulzní tlak jsou uvedeny v tab. 4.

**Tab. 4. Regresní koeficienty pro věk, pohlaví a pulzní tlak v aortě.**

Diskuse

Natriuretické peptidy typu B jsou syntetizovány v srdci, stimulem k jejich sekreci je zvýšené napětí ve stěně srdeční dutiny v důsledku objemového nebo tlakového přetížení. Do cirkulace se BNP dostává jako prohormon proBNP, který je enzymaticky štěpen na vlastní biologicky aktivní hormon BNP a biologicky neaktivní fragment NT-proBNP [16].

U pacientů se SS jsou hlavním zdrojem BNP srdeční komory, u populace bez syndromu SS je diskutována otázka síní jakožto hlavního zdroje BNP. Na syntéze BNP se podílí svalová i vazivová tkáň srdečního svalu [17,18]. U pacientů s organickým postižením srdce se stanovení BNP nebo NT-proBNP využívá k diagnostice a ke stanovení prognózy již výše zmíněných stavů.

U běžné populace je zvýšená hladina BNP nebo NT-proBNP považována za prognosticky významný nález stran kardiovaskulární mortality a morbidity, a to bez ohledu na funkci LK [19,20].

V námi prezentovaném souboru 290 pacientů neměl nikdo objektivní známky srdečního selhání a dle histogramu hodnot NT-proBNP vidíme, že 45 % pacientů má hodnoty vyšší než 125 pg/ml a 11 % pacientů má hodnoty vyšší než 500 pg/ml. V tab. 2 jsou uvedeny faktory, které mají vztah k NT-proBNP dle jednoduché Pearsonovy korelace. Po adjustaci v multivariační regresní analýze statisticky významný vztah k NT-proBNP má věk, pohlaví, BMI, velikost LS, indexovaná masa LK, diastolická dysfunkce LK a pulzní tlak v aortě.

Z těchto faktorů nemá žádný přímý vztah k hemodynamice. Jsou to rizikové faktory pro vznik SS (věk, hypertrofie LK, obezita), arytmií (velikost LS) nebo ICHS (pohlaví, věk, pulzní tlak), což dokazuje multifaktoriální etiologii vzestupu hodnot NT-proBNP u této skupiny pacientů. Zajímavý je příklad věku v našem souboru, kde dle regresního koeficientu 1,37 dochází ke zvýšení hladiny NT-proBNP asi o 37 % v průběhu 10 let. To znamená, že ve věku od 50 do 80 let se hladina NT-proBNP zdvojnásobí, a to bez ohledu na to, zdali pacient selhává anebo ne.

K obdobným závěrům stran vztahu natriuretických peptidů a tzv. non HF stimuly k jejich zvýšené produkci dospěli i autoři dalších prací zabývajících se zvýšenými hodnotami BNP nebo NT-proBNP u pacientů bez syndromu SS [21-24].

LVEDP, který přímo souvisí s hemodynamikou, má v multivariační analýze p = 0,08, ale pozorovací síla testu je pouze 40 %, což vztah mezi LVEDP a NT-proBNP nevylučuje. V praxi se u starších hemodynamicky stabilních pacientů s normální systolickou funkcí LK často setkáváme s LVEDP > 12 mm Hg. U této skupiny pacientů LVEDP > 12 mm Hg nemusí byt patologickým nálezem a pravděpodobně je způsoben diastolickou dysfunkcí LK v souvislosti s vyšším věkem [25].

Lehkou DD-poruchu relaxace LK, která je u starší populace běžným nálezem, mělo dle ECHO vyšetření 76 % pacientů, nikdo neměl vyšší stupeň diastolické dysfunkce LK. Hladina NT-proBNP souvisí s poruchou relaxace LK, ale vzhledem k nízké senzitivitě a specificitě není vhodným ukazatelem pro její diagnostiku. V našem souboru je odhad uvedených parametrů nepřesný u pacientů starších 75 let pro jejich nízký počet.

K podobným výsledkům dospěli ve svých pracích i Redfield et al a Rodeheffer [26,27].

Faktem zůstává, že porucha relaxace LK nemá dopad na prognózu pacienta, ale zvýšené hodnoty NT-proBNP jsou prognosticky významným nálezem.

S tímto poznatkem pak úzce souvisí i potenciální využití natriuretických peptidů v prevenci vzniku SS u minimálně symptomatických nebo asymptomatických pacientů s dysfunkcí LK.

U této skupiny pacientů se předpokládá, že zvýšené hodnoty BNP nebo NT-proBNP dokáží identifikovat jednotlivce s vyšším rizikem progrese dysfunkce LK a později pak vznikem manifestního srdečního selhání. Tato skutečnost může zásadním způsobem změnit pohled na strategii léčby srdečního selhání, kde by byl hlavní důraz kladen spíše na primární prevenci vniku SS než na léčbu již symptomatického pacienta se syndromem SS.

Na základě výsledků studie SOLVD Prevention trial je léčba ACEI účinná v primární prevenci vzniku SS u pacientů s asymptomatickou nebo minimálně symptomatickou systolickou dysfunkcí LK [28]. Živě je diskutována i otázka podávaní statinů v uvedené indikaci a léčba asymtomatické DD LK.

Doposud ale není stanovena prognosticky významná cut-off hodnota pro natriuretické peptidy a otázkou rovněž zůstává i rozsah screeningu zaměřeného na prevenci vzniku SS. Vzhledem ke skutečnosti, že cena vyšetření BNP ve vyspělých zemích tvoří pouze 5 % z ceny ECHO vyšetření, se někteří autoři domnívají, že natriuretické peptidy by měly být stanoveny u všech pacientů ve stadiu B-chronického SS [29]. Stadia SS jsou uvedena v tab. 5.

**Tab. 5. Stadia chronického srdečního selhání.**

Limitace

Ve faktorech s potenciálním vztahem k hladině NT-proBNP nebyla hodnocena medikace. Pro velké rozdíly v zavedené farmakoterapii u zařazených pacientů nebylo možné vytvořit jednoduchý model, který by dokázal zhodnotit dopad komplexní farmakoterapie i jednotlivých skupin léků na hladinu NT-proBNP. Autoři článku se domnívají, že vztah medikace a natriuretických peptidů je téma pro samostatnou publikaci.

Závěr

V naší práci jsme prokázali, že hladina NT-proBNP nezávisí pouze na stavu hemodynamiky a funkci LK, ale má vztah k mnoha dalším rizikovým faktorům kardiovaskulární mortality a morbidity. Význam natriuretických peptidů u této skupiny pacientů spočívá spíše v rizikové stratifikaci, kdy zvýšené hodnoty BNP nebo NT-proBNP jako jediné dokáží identifikovat pacienty s vyšším rizikem kardiovaskulární příhody.

Poděkování

Práce vznikla s podporou grantu NR/8481 IGA MZ ČR.

MUDr. Miroslav Vytiska

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: mvytiska@fnbrno.cz

Došlo do redakce: 3. 9. 2007

Přijato po recenzi: 12. 11. 2007

Zdroje

1. Takayoshi T, Atsuyuki W, Keiko M et al. Attenuation of Compensation of Endogenous Cardiac Natriuretic Peptide System in Chronic Heart Failure: Prognostic Role of Plasma Brain Natriuretic Peptide Concentration in Patients With Chronic Symptomatic Left Ventricular Dysfunction. Circulation 1997; 96: 509-516.

2. Bay M, Kirk V, Parner J et al. NT-proBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function. Heart 2003; 89: 150-154.

3. Wright SP, Doughty RN, Pearl A et al. Plasma amino-terminal pro-brain natriuretic peptide and accuracy of heart-failure diagnosis in primary care. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1793-1800.

4. Lainchbury JG, Campbell E, Frampton CM et al. Brain natriuretic peptide and n-terminal brain natriuretic peptide in the diagnosis of heart failure in patients with acute shortness of breath. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 728-735.

5. Morrow DA, de Lemos JA, Sabatine MS et al. Evaluation of B-type natriuretic peptide for risk assessment in unstable angina/non-ST elevation myocardial infarction: B-type natriuretic peptide and prognosis in TACTICS-TIMI-18. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1264-1272.

6. De Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345: 1014-1021.

7. Richards AM, Nicholls MG, Espiner EA et al. B-type natriuretic peptides and ejection fraction for prognosis after myocardial infarction. Circulation 2003; 107: 2786-2792.

8. Anand IS, Fisher LD, Chiang YT et al. for the Val-HeFT Investigators Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2003; 107: 1278-1283.

9. Kucher N, Printzen G, Doernhoefer T et al. Low pro-brain natriuretic peptide levels predict benign clinical outcome in acute pulmonary embolism. Circulation 2003; 107: 1576-1568.

10. ten Wolde M, Tulevski II, Mulder JWM et al. Brain natriuretic peptide as a predictor of adverse outcome in patients with pulmonary embolism. Circulation 2003; 107: 2082-2084.

11. Gerber IL, Stewart R, Legget ME et al. Increased plasma natriuretic peptide levels reflect symptom onset in aortic stenosis. Circulation 2003; 107: 1884-1890.

12. Sutton TM, Stewart RAH, Gerber IL et al. Plasma natriuretic peptide levels increase with symptoms and severity of mitral regurgitation. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2280-2287.

13. Januzzi JL, Camargo CA, Anwaruddin S et al. N-terminal ProBNP for emergency evaluation for shortness of breath: the ProBNP investigation of dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) study. Am J Cardiol 2005; 95: 948-954.

14. Catherine MO. Textbook of clinical echocardiography. 3. ed. Elsevier, Sauders 2004, 541 s.

15. Rimarčík M. Štatistický navigátor [online]. 2007, http://rimarcik.com/navigator

16. Vanderheyden M, Bartunek J, Goethals M. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects. The European journal of heart failure 2004; 6: 261-268.

17. Luchner A, Stevens TL, Borgeson DD et al. Differential atrial and ventricular expression of myocardial BNP during evolution of heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1998; 274: 1684-1689

18. Toshihiro T, Boerrigter G, Huntley BK et al. Brain Natriuretic Peptide Is Produced in Cardiac Fibroblasts and Induces Matrix Metalloproteinases. Circ Res 2002; 91: 1127-1134.

19. McKie PM, Rodeheffer RJ, Cataliotti A et al. Amino-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide and B-Type Natriuretic Peptide: Biomarkers for Mortality in a Large Community-Based Cohort Free of Heart Failure. Hypertension 2006; 47; 874-880.

20. Wang TJ, Larson MG, Levy D et al. Plasma Natriuretic Peptide Levels and the Risk of Cardiovascular Events and Death. N Engl J Med 2004; 350: 655-663.

21. Redfield MM, Rodeheffer RR et al. Plasma Brain Natriuretic Peptide Concentration: Impact of Age and Gender. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 976-982.

22. Wang TJ, Larson MG, Keyes MJ et al. Association of Plasma Natriuretic Peptide Levels With Metabolic Risk Factors in Ambulatory Individuals. Circulation 2007; 115: 115-119.

23. Yamamoto K, Burnett JC Jr, Jougasaki M et al. Superiority of brain natriuretic peptide as a hormonal marker of ventricular systolic and diastolic dysfunction and ventricular hypertrophy. Hypertension 1996; 28: 988-994.

24. Minoru Y, Hirofumi T, Yutaka K. et al. B-Type Natriuretic Peptide and Arterial Stiffness in Healthy Japanese Men. AJH 2006; 19: 443-447.

25. Vytiska M, Kala P, Peciar M et al. Je zvýšený enddiastolický tlak v levé komoře u populace staršího věku patologický? Vnitř Lék 2006; 52: 40-43.

26. Rodeheffer RJ. Measuring Plasma B-Type Natriuretic Peptide in Heart Failure Good to Go in 2004? J Am Coll Cardiol 2004; 44: 740-749.

27. Redfield MM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ et al. Plasma Brain Natriuretic Peptide to Detect Preclinical Ventricular Systolic or Diastolic Dysfunction A Community-Based Study. Circulation 2004; 109: 3176-3181.

28. The SOLVD investigators: Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. N Engl J Med 1992; 327: 685-691.

29. Topol EJ et al. Textbook of Cardiovascular medicine 3rd. ed. Lippincott Williams & Wilkins 2006.