Protilátka anti-Kpb v těhotenství

Souhrn

Kazuistika popisuje velmi vzácný případ aloprotilátky proti antigenu Kp^b (antigen s vysokou frekvencí výskytu – HFA) v těhotenství. V literatuře se uvádí různá klinická významnost anti-Kp^b, od klinicky nevýznamné protilátky až po závažnou hemolýzu plodu/novorozence. V našem případě zůstala výše titru anti-Kp^b po celou dobu gravidity neměnná. Transfuze erytrocytů plodu/novorozence nebyla zapotřebí. K léčbě postnatální hyperbilirubinemie stačila fototerapie. Kazuistika ukazuje nejednoduchou problematiku diagnostiky a zajišťování případné hemoterapie u anti-HFA.

Klíčová slova:

hemolytické onemocnění plodu a novorozence – antierytrocytové protilátky – antigeny s vysokou frekvencí výskytu – anti-Kpb

ÚVOD

Protilátky proti antigenům s vysokou frekvencí výskytu (high frequency antigens – HFA) způsobují sice vzácné, ale zato pro imunohematologickou laboratoř či krevní banku složité situace. Pomyslet na přítomnost anti-HFA je potřeba v případě nálezu pozitivit plazmy či séra vyšetřované osoby se všemi diagnostickými erytrocyty a zároveň negativity s vlastními erytrocyty. Určení specifity je obvykle mimo možnosti většiny laboratoří, přičemž v ČR je v rukou Národní laboratoře pro imunohematologii. Kromě určení specifity aloprotilátky je hlavním problémem zajištění antigen negativních erytrocytů pro hemoterapii těchto pacientů. Další otázkou je význam dané protilátky v těhotenství, kdy je plod s velkou pravděpodobností nositelem HFA a může hrozit riziko hemolytického onemocnění plodu/novorozence (HON) s různě těžkými klinickými dopady pro plod a/nebo novorozence.

KAZUISTIKA

V rámci imunohematologického screeningu byl do naší laboratoře zaslán krevní vzorek 34leté těhotné v 18. týdnu těhotenství. Jednalo se o druhé těhotenství. V první graviditě nebyla detekována žádná alo- či autoprotilátka. V rámci testování jsme zjistili uniformní reaktivitu se všemi diagnostickými erytrocyty screeningového i identifikačního panelu v nepřímém antiglobulinovém (síla reakce 2+) a v enzymovém testu (síla reakce 1+). Plazma těhotné s vlastními erytrocyty nereagovala, přímý antiglobulinový test byl negativní. Reakce s novorozeneckými erytrocyty byla pozitivní. Z léků užívala těhotná pouze antihypertenzivum obsahující metyldopu. Klinicky byla v dobrém stavu, bez závažných zdravotních problémů a s normálním nálezem v krevním obrazu. Krevní skupina těhotné byla A RhD pozitivní, fenotyp CCee Cw– K– Fy (a+b–) Jk (a+b+) S+ s+ M+ N– P1– Le (a–b+) Lu (a–b+). Pojali jsme podezření na přítomnost anti-HFA. Vzhledem k příslušnosti k minoritní populaci (romský původ) jsme uvažovali o nejčastěji zachycované anti-HFA v této komunitě, a to anti-Jr^a. Nově odebrané vzorky jsme zaslali do Národní referenční laboratoře (NRL) pro imunohematologii ÚHKT Praha k určení specifity. Zde byla stanovena protilátka anti-Kp^b v titru 16 (gelová sloupcová aglutinace). Těhotná byla zařazena ke sledování do ambulance pro rizikové těhotenství. Pro případnou potřebu hemoterapie erytrocyty jsme provedli šetření v rámci rodiny a vyhledali dárce v registru dárců se vzácnými krevními skupinami (dále jen „registr“). Dále jsme oslovili zástupce banky kryokonzervovaných erytrocytů v Ústřední vojenské nemocnici (ÚVN) Praha, kde t.č. nebyly k dispozici žádné zmrazené erytrocyty fenotypu Kp (b–). V registru jsme nalezli pouze 3 dárce/dárkyně Kp (b–) ze dvou zařízení transfuzní služby, ale nakonec byla reálně k dispozici pouze jedna dárkyně, která navíc cca 1–2 měsíce před plánovaným termínem porodu námi sledované těhotné měla absolvovat operační výkon. Této dárkyni byla proto v ÚVN Praha s předstihem provedena erytrocytaferéza a byly vyrobeny 2 jednotky erytrocytů deleukotizovaných kryokonzervovaných zmražených (EDKZ). Těhotná měla 4 sourozence, 2 sestry a 2 bratry. Jedna ze sester však žila ve Velké Británii a 1 bratr byl zdravotně nezpůsobilý. Provedli jsme tedy vyšetření antigenu Kp^b u zbývajících dvou sourozenců, sestra byla Kp (b+) a bratr Kp (b–). Bratr splňoval kritéria dárcovství krve včetně negativity infekčních markerů mandatorně vyšetřovaných u dárců krve a krevních složek a byl ochoten pro svou sestru krev darovat. Odmítl však případný odběr erytrocytaferézou v ÚVN Praha. Zpracování plné krve či aferetických erytrocytů odebraných na našem pracovišti nebylo v kryobance ÚVN Praha akceptováno z důvodu preference zmrazování erytrocytů do 1 hodiny od odběru. Odběr krve bratra těhotné jsme tedy naplánovali cca 4 týdny před předpokládaným termínem porodu. Opakovaná stanovení titru protilátky v NRL pro imunohematologii nevykazovala žádnou dynamiku, přetrvával titr 16. Gynekologické kontroly neprokazovaly žádné komplikace vývoje plodu či jeho anemizaci. Vzhledem k preeklampsii byla těhotná přijata k hospitalizaci a k předčasnému porodu císařským řezem (SC) ve 34. týdnu gravidity v odpoledních hodinách. SC bylo nutné provést s ohledem na ohrožení plodu nejpozději do druhého dne. Červený krevní obraz těhotné při příjmu byl subnormální (erytrocyty 3,55×10¹²/l, Hb 110 g/l, hematokrit 0,33 l/l). V den plánovaného SC jsme odebrali krev bratra těhotné a vyrobili erytrocyty resuspendované deleukotizované (ERD). Zároveň byla domluvena možnost urgentního dodání Kp (b–) EDKZ z ÚVN Praha. SC proběhl bez komplikací, bez větších krevních ztrát (200 ml). Novorozená holčička měla po narození Apgar skóre 9, erytrocyty 4,17×10¹²/l, hemoglobin 161 g/l a celkový bilirubin 30 μmol/l, který se v průběhu hospitalizace zvýšil na 214 μmol/l (8. den po narození). Od 3. dne po porodu byla krátkodobě prováděna fototerapie. Transfuze erytrocytů novorozenci či matce nebyla zapotřebí, matka už během těhotenství užívala kombinovaný přípravek železa a kyseliny listové.

DISKUZE

HFA je obvykle definován výskytem v populaci přesahujícím 99–99,9 %. Nález aloprotilátky proti HFA je tudíž vzácný. Je často vázán na etnické menšiny.

Frekvence výskytu aloprotilátek proti HFA v ČR není známa. I v zahraniční literatuře se anti-HFA zmiňují nejčastěji v podobě jednotlivých kazuistik, ale existují i souhrnné práce [1–3]. V ČR je nejčastěji zmiňovanou anti-HFA protilátkou anti-Jr (a) vyskytující se v romské populaci [4]. Ostatní anti-HFA jsou v ČR extrémně vzácné. Klinický význam anti-HFA je vzhledem k nízké frekvenci výskytu často nejasný, kolísá od benignity k těžkým hemolytickým projevům jak po transfuzi inkompatibilních erytrocytů, tak i při aloimunizaci plod-matka [5]. Výskyt HFA Kp^b (K4) je u všech populací > 99,9 %. Alogenní protilátka anti-Kp^b je v literatuře zmiňována jen sporadicky [6–13] a v ČR doposud v oborné literatuře publikována nebyla. Transfuze Kp (b+) erytrocytů pacientovi s anti-Kp^b může způsobit zkrácené přežívání dárcovských erytrocytů či opožděnou hemolýzu [14–16], ale také nemusí [10,12,17]. Byly popsány případy neonatální anémie způsobené mateřskou anti-Kp^b [7–9,11]. Aloimunizace může nastat po předchozí transfuzi a může způsobit HON [11]. Klinická významnost protilátky anti-Kp^b závisí i na výši titru. V případě titrů ve výši 256 (zkumavková metoda) došlo ke klinicky významné hemolýze [9,11]. V našem případě, kdy titr dosahoval hodnoty 16 (sloupcová aglutinace), nedošlo k těžkému HON. Vyšší koncentrace bilirubinu mohla souviset i s nezralostí novorozence narozeného cca o 6 týdnů dříve. V našem případě nedocházelo k další imunizaci matky (výše titru zůstávala stabilní), ale to mohlo být dáno také tím, že titrování probíhalo pouze do 24. týdne gravidity. K dalším kontrolním vyšetřením již krevní vzorky těhotné zaslány nebyly.

V odborné literatuře se také zmiňuje autoprotilátka anti-Kp^b způsobující autoimunitní hemolytickou anémii s tepelnými protilátkami [18,19].

V NRL pro imunohematologii byla před naším případem identifikována protilátka anti-Kp^b dvakrát, a to v roce 2009 a 2019, z čehož je jasné, jak raritní je výskyt této protilátky v ČR. Přesto je v praxi standardního imunohematologického pracoviště nutné počítat i s touto eventualitou. Z našeho případu vyplynula i potřeba ve větší míře rozšířit fenotypování dárců krve v ČR i o HFA vč. Kp^b a především navýšit zásoby HFA-negativních kryokonzervovaných erytrocytů. Zajištění standardního používání resuspenzních roztoků pro uchování rozmražených erytrocytů po dobu 3 týdnů (AS-3, Nutricel) by v případě obtížně plánovaného termínu transfuze, především v porodnictví, bylo velmi přínosné. Reálně dostupné zmrazování erytrocytů odebraných mimo ÚVN Praha by určitě také bylo vítáno. Obě možnosti jsou sice zmiňovány v doporučení Společnosti pro transfuzní lékařství [20], ale jak se ukázalo v našem případě, v praxi nejsou běžně dostupné. Další, ovšem výrazně komplikovanější možností je nákup ERD či EDKZ v zahraničí [20].

V neposlední řadě je zapotřebí uvažovat i o odběru autologní krve [21,22]. V případě gravidity je to poněkud obtížnější, protože těhotné často bývají anemické, odběr krve v těhotenství je náročnější a rizikovější než u předoperačního odběru krve a hůře se plánuje doba odběru s ohledem na menší předvídatelnost termínu porodu ve srovnání s plánovanou operací.

V případě nedostupnosti Kp (b–) erytrocytů lze také zvážit podání inkompatibilních Kp (b+) erytrocytů s předchozí aplikací intravenózního imunoglobulinu a hydrokortizonu, která se ukázala (avšak pouze v individuálním případu) jako dostatečně efektivní v prevenci případné klinicky významné hemolýzy [10].

Náš případ ukazuje, že i v rutinní praxi je potřeba myslet na raritní případy anti-HFA se všemi konsekvencemi týkajícími se případného zajištění adekvátní léčby včetně hemoterapie.