Novinky v terapii folikulárního lymfomu

Souhrn

Folikulární lymfom (FL) je jeden z nejčastěji se vyskytujících nehodgkinských lymfomů. Tento přehled má za cíl shrnout podstatné novinky o terapii této choroby z posledních cca 5 let. Jako principiální možnosti se u nemocných s folikulárním lymfomem nabízejí: pouhé bedlivé sledování nemocného (watch and wait strategy), radioterapie, chemoterapie, rituximab, interferon-α, ibritumomab, tositumomab, autologní transplantace, alogenní transplantace, vakcíny a další nové terapeutické postupy a další monoklonální protilátky. Pořadí těchto možností v žádném případě neznamená, že mají být takto uplatňovány. Vzhledem ke zpravidla chronicky relabujícímu průběhu choroby je potřeba různé postupy různě skládat, dohromady i po sobě a spíše o nich uvažovat jako o jednotlivých stavebních kamenech terapie. Pro folikulární lymfom více než pro řadu jiných chorob platí známá odpověď na to, zda je medicína věda nebo umění: je to umění aplikovat vědu do praxe. Terapie folikulárního lymfomu je nesmírně mnohostranná, podobně jako nakonec i manifestace samotné choroby. Dnes k tomu navíc přistupuje i hledisko finanční, terapie se stává mimořádně drahou. Je-li však dobře vedena, může se také stát i terapií mimořádně účinnou. Za každé situace je potřeba zvažovat všechna pro a proti toho či onoho postupu a pokusit se rozhodnout správně. A to vyžaduje hluboké znalosti a zkušenosti. Proto by terapie této zdánlivě indolentní choroby měla být vedena pouze na pracovištích, kde je toto zaručeno.

Klíčová slova:
folikulární lymfom, rituximab, interferon alfa, ibritumomab, alogenní transplantace, autologní transplantace

Úvod

Folikulární lymfom (FL) je jeden z nejčastěji se vyskytujících nehodgkinských lymfomů. O této chorobě byla z našeho pracoviště vydána monografie (1). Od té doby se ale objevila celá řada zcela nových a zásadních informací týkajících se jak molekulární patogeneze, tak terapie této choroby. Rozhodli jsme se proto na tuto monografii navázat a nejnovější praktické poznatky týkající se léčby stručně shrnout. Tento přehled tedy nelze chápat jako zcela kompletní, ale doplňující uvedenou monografii o poslední poznatky.

Stratifikace rizikovosti a přirozený průběh nemoci

V současné době je asi nejrozšířenější tzv. FLIPI index (FLIPI = Follicular Lymphoma International Prognostic Index) (2). Tento index stratifikuje nemocné do 3 základních skupin, jak je patrné z tabulky 1.

Počet uzlinových lokalit je hodnocen klinicky, nebo podle CT vyšetření a je hodnocen jako 2, jde-li o bilaterální postižení. K bližšímu vysvětlení uzlinových lokalit může sloužit originální schéma, viz obrázek 1.

Tento index má jasný vztah k přežívání pacientů, jak je patrno z obrázku 2.

Choroba má mnohdy nevyzpytatelný průběh a je charakterizována spontánními remisemi, ale na druhé straně i transformací do vysokého stupně malignity. Stále ale platí, že terapie není vždy nezbytně nutná a zpravidla se k ní sahá v případě klinicky agresivnějšího chování lymfomu. Existují různé definice tohoto stavu, ale jako vodítko lze vzít následující situace:

• B-symptomy
• Rychlá progrese choroby (< 3 měsíce)
• Život ohrožující infiltrace orgánů, komprese
• Klinicky signifikantní infiltrace kostní dřeně s poruchou její funkce
• Infiltrace kostí, makroskopická infiltrace jater nebo ledvin
• Nodální nebo extranodální masy > 7 cm
• > 3 lokality s průměrem > 3 cm
• Signifikantní splenomegalie, výpotky
• Cirkulující lymfomové buňky v signifikantním množství.

Základní pilíře terapie

Principiálně je vhodné se držet následujících pravidel:

• Je vhodné mít dopředu koncepci zahrnující dlouhodobější průběh a počítající i s možným relapsem
• Je vhodné vybírat postupy, které jsou navzájem dobře kompatibilní
• Je vhodné nemocné zařazovat do léčebných protokolů a studií

Jako příklad můžeme uvést použití režimů s fludarabinem jako první linie. V tomto případě je ale problematické uvažovat o následné autologní transplantaci periferních kmenových buněk, neboť je vysoká pravděpodobnost, že bude velmi obtížné získání takového transplantátu pro problémy s vyplavováním CD34+ buněk.

Jako principiální možnosti se u nemocných s folikulárním lymfomem nabízejí:

• Pouhé bedlivé sledování nemocného (watch and wait strategy)
• Radioterapie
• Chemoterapie
• Rituximab
• Interferon-α
• Ibritumomab
• Tositumomab
• Autologní transplantace
• Alogenní transplantace
• Vakcíny a další nové terapeutické postupy
• Další monoklonální protilátky

Pořadí těchto možností v žádném případě neznamená, že mají být takto uplatňovány. Vzhledem ke zpravidla chronicky relabujícímu průběhu choroby je potřeba různé postupy různě skládat, dohromady i po sobě a spíše o nich uvažovat jako o jednotlivých stavebních kamenech terapie. Pro folikulární lymfom více než pro řadu jiných chorob platí známá odpověď na to, zda je medicína věda nebo umění: je to umění aplikovat vědu do praxe.

Strategie „watch and wait”

Je stále aktuální pro některé nemocné bez agresivněji se chovající choroby. Řada prací ukázala, že u takových pacientů současně dostupné možnosti terapie nejsou jednoznačně přínosné. V tabulce 2 je přehled zásadních studií, které to ukázaly. Důležité je, že testovány byly velmi rozmanité přístupy, ale žádný nepřinesl jasné pozitivní výsledky. Obrázek 3 ukazuje výsledky poslední studie, kterou publikovali Ardeshna et al. (3).

Radioterapie

Radioterapie může být principiálně použita jako samostatná - s kurativním nebo paliativním záměrem, či jako kombinovaná léčba s chemoterapií. Kurativní záměr bývá zpravidla u nemocných s lokalizovaným postižením, stadia I a II. Radioterapie zahrnuje zpravidla „involved-field“ a dávka bývá okolo 35 Gy během 3–4 týdnů. Při tomto způsobu terapie se dosahuje vynikajících výsledků z hlediska lokální kontroly choroby, ale jsou relativně časté pozdní relapsy v neozářených místech. Rozsáhlé zhodnocení výsledků u 669 nemocných ukázalo, že frekvence relapsů po 5, 10 a 20 letech byla 38 %, 48 % a 56 % a celkové přežití po 5 a 10 letech bylo 79 % a 62 % (4). Seymour et al. (5) proto kombinovali radioterapii s chemoterapií a zdá se, že tento přístup frekvenci pozdních relapsů snižuje – 80 % a 72 % nemocných bylo beze známek choroby po 5 a 10 letech sledování a přežití po 10 letech 80 %. Léčebný protokol zahrnoval 10 kúr chemoterapie COP-Bleo (CHOP-Bleo u rizikových nemocných) a s tím, že po 3. chemoterapii byla vložena radioterapie.

Zajímavý přístup k lokální kontrole choroby publikovali Haas et al. (6). Tito autoři zjistili velmi dobrou odpověď i na dávku pouze 4 Gy (1x4 Gy či 2x2 Gy) a bylo možné ji v případě potřeby opakovat.

Samotná chemoterapie

Orina et al. (7) provedli rozsáhlou metaanalýzu studií srovnávajících různé režimy pro léčbu 1. linie. Ukázalo se, že největší pravděpodobnost dosažení kompletní remise (CR) je u režimů CHOP či kombinovaných režimů obsahujících fludarabin. K podobným závěrům co se týče výhodnosti použití antracyklinů dospěli i Rigacci et al. (8). Bylo také ale upozorněno na určitá rizika režimů s fludarabinem. McLaughlin et al. (9) referují o sekundárních myelodyspláziích a může se také vyskytnout problém s následnou mobilizací periferních kmenových buněk (peripheral blood stem cells, PBSC) (10). Také u našeho souboru nemocných léčených primární terapií FND (fludarabin, Novantrone (mitoxantron) a dexametazon) se nepodařilo mobilizovat dostatečné množství PBSC u 8 ze 13 pacientů.

Objevují se také informace o výhodnosti nového cytostatika bendamustinu (11, 12). Mechanismus účinku je komplexní a zahrnuje alkylační aktivitu. U nás zatím není registrován.

Interferon-α

V roce 2005 byla publikována metaanalýza studií s interferonem-α u folikulárního lymfomu (13). Výsledky se dají stručně shrnout následovně:

• přidání interferonu k iniciální chemoterapii nezvyšuje léčebné odpovědi
• studie byly velmi heterogenní
• určitý přínos interferonu pro prodloužení přežití byl vidět tam, kde se interferon přidal k relativně intenzivní iniciální chemoterapii, v dávce alespoň 5 mil. jednotek nebo v dávce alespoň 36 mil. jednotek/měsíc a spíše dohromady s chemoterapií než jako udržovací terapie
• interferon prodlužoval trvání remisí bez ohledu na intenzitu chemoterapie, dávku, nebo jestli byl podáván jako udržovací terapie nebo jako součást kombinace s chemoterapií.

Rituximab

Tomuto mimořádně úspěšnému a účinnému léku jsme nedávnou věnovali celou monografii (14). Zde se proto zaměříme na poslední nejnovější data týkající se folikulárního lymfomu. Rituximab působí na zcela jiném principu než např. cytostatika nebo radioterapie. Jde o monoklonální chimerickou protilátku, zaměřenou proti struktuře CD20, vyskytující se na buňkách B linie a tudíž i na lymfomových buňkách. Hlavní složky působení rituximabu jsou aktivace komplementu, aktivace ADCC (antibody – dependent cellular cytotoxicity) a indukce apoptózy. Rituximab navíc působí synergisticky s řadou klasických antilymfomových látek, i když ne se všemi (15). Na našem pracovišti se tímto problémem dlouhodobě zabýváme a potvrdili jsme např. synergistický efekt u dexametazonu a fludarabinu, ale zjistili jsme neočekávaný antagonistický efekt spolu s prokarbazinem, viz obrázek 4. Přes nyní již bohaté klinické zkušenosti s rituximabem a významné postavení tohoto léku v terapii lymfomů je nutné ve výzkumech jeho mechanismu účinku stále pokračovat.

Rituximab byl jako první monoklonální protilátka schválen americkou FDA pro použití v onkologii. Principiálně je možné jej použít jako:

• Monoterapie
• Kombinovaná terapie
• Léčba první i další linie
• Udržovací terapie
• Po předchozím použití rituximabu (retreatment)
• Spolu s transplantací krvetvorných buněk
• Kombinace výše uvedeného. Nyní je již k dispozici řada dat z velkých klinických studií, ať již publikovaných in extenso, nebo ve formě abstrakt, abychom si mohli udělat kvalitní představu o významu tohoto léku v terapii folikulárních lymfomů. Následně budou základní data přehledně uvedena.

Rituximab u nově diagnostikovaných nemocných

Výsledky zásadních studií jsou shrnuty v tabulce 3 a na obrázku 5a a 5b.

Rituximab u nemocných s relapsem či rezistentní chorobou

Také v této indikaci má přidání rituximabu velký význam, jak ukázaly 2 randomizované studie. Forstpointner et al. (16) ukázali, že přidání rituximabu k režimu FCM (fludarabin, cyclofosfamid a mitoxantron) zlepšuje procento dosažených léčebných odpovědí a přežívání bez známek progrese. Van Oers et al. (17) ukázali u této skupiny nemocných také benefit režimu R-CHOP oproti CHOP.

Rituximab v udržovací terapii

Zde se jedná o novější indikaci tohoto léku a ukazuje se, že je to indikace velmi významná. V současné době jsou k dispozici data z více rozsáhlých studií a výsledky jsou pro přehlednost shrnuty v tabulce 4.

Ibritumomab a tositumomab

Jde o monoklonální protilátky také zaměřené proti osvědčené struktuře CD20, ale spojené zároveň se zdrojem záření. Základní charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 5. Tositumomab není u nás registrován, ibritumomab (Zevalin) je pro terapii dostupný. Vzhledem k pouze beta typu záření u preparátu Zevalin se jedná de facto o velmi pohodlnou ambulantní terapii. Před vlastní jednorázovou aplikací se dvakrát podá malá dávka rituximabu, aby se eliminovaly cirkulující B-lymfocyty, které by mohly vyvázat většinu podaného radioaktivního léku. Nejvyšší dávku záření potom absorbuje tumor, kolem 15 Gy, vyšší dávku také absorbují slezina a játra (18). Pochopitelně dojde k určitému ozáření všech orgánů. Výhoda radioimunokonjugátů je v tom, že jsou ozářeny i nádorově buňky v těch místech, kde se vlastní protilátka účinně neváže (tzv. crossfire effect). Vlastní aplikace se provádí na odděleních nukleární medicíny. Hlavním vedlejším účinkem je myelosuprese a proto je nutné, aby pacienti indikovaní pro tento typ terapie měli určitou dřeňovou rezervu (18).

Ibritumomab byl první radioimunokonjugát, schválený americkou FDA v roce 2002. Ibritumomab (Zevalin) vykazuje signifikantní terapeutickou aktivitu u předléčených nemocných a u nemocných s relapsem či rezistentní chorobou vykazoval lepší léčebné výsledky, než rituximab (19). Použití Zevalinu nevylučuje další následnou terapii nemocného. Zkoumá se využití Zevalinu v souvislosti s autologní transplantací krvetvorných buněk a jako konzolidační terapie na závěr léčby nově diagnostikovaných nemocných (20).

Autologní transplantace krvetvorných buněk

Postavení této léčebné metody kupodivu stále není zcela vyjasněno a další nové léčebné metody, které se objevují, budou jistě tuto indikaci stále ovlivňovat. Principiálně lze uvažovat o použití u nemocných v 1. CR jako konsolidace této remise, nebo u relabujících nemocných. Další otázka je, zdali transplantát tzv. čistit (purging), tedy pokusit se ho zbavit možné příměsi nádorových buněk, ze kterých by mohlo dojít k relapsu, nebo nikoliv a použít transplantát nečištěný. Dvě studie založené na datech z registrů čištění určitým způsobem podporují (21, 22). Existuje ovšem jedna (a jediná) randomizovaná studie, která význam čištění neprokázala, zato ale prokázala význam vysokodávkované terapie u nemocných s relabovanou chorobou jak z hlediska přežití bez příznaku choroby, tak z hlediska celkového přežití (23). Tato studie se nazývala CUP trial (Chemotherapy, Unpurged, Purged transplantation) – viz také obrázek 6.

V poslední době byly publikovány tři studie, které zkoumaly význam autologní transplantace pro léčbu nově diagnostikovaných nemocných. Všechno to byly ale studie z doby před érou rituximabu (24–26). Shodovaly se v tom, že je možné dosáhnout intenzivnější terapií delšího bezpříznakového období a jedna dokonce prokázala delší celkové přežití (24). V těchto studiích byla vysokodávkovaná terapie založena na celotělovém ozáření a je zde obava z vyššího rizika sekundárních malignit (26). Jedna již dříve zmíněná studie (27) (tab. 3 a obr. 5b) zahrnovala i nemocné léčené rituximabem. Zatím nepozorovala rozdíly mezi nově diagnostikovanými nemocnými, kteří byli léčeni buďto režimem CHOP nebo R-CHOP s následnou konzolidací vysokodávkovanou radiochemoterapií.

Alogenní transplantace

Alogenní transplantace rozhodně není metodou terapie pro nově diagnostikované nemocné. Je zatížena relativně vysokým procentem různých komplikací. Může se ale stát jedinečnou metodou záchranné terapie pro mladší nemocné s relabující chorobu a má jistě potenciál tyto nemocné choroby definitivně zbavit. Zkušenosti z našeho pracoviště to potvrzují (zatím nepublikovaná data). Výrazné redukce řady závažných toxických projevů mohou dosáhnout moderní tzv. nemyeloablativní režimy nebo režimy s redukovanou intenzitou (28). Proto je potřeba na tuto metodu myslet a vhodné nemocné zavčas odeslat ke konzultaci na specializované pracoviště. Orientační vodítko, kdy o konzultaci požádat, je věk do 60 let, dobrý celkový stav a první relaps choroby. Lze samozřejmě uvažovat o transplantaci i u relapsů pokročilejších.

Další nové terapeutické postupy

Ve fázi intenzivního zkoumání je řada dalších postupů. Zde některé uvedeme jen pro informaci, v žádném případě se nejedná o rutinní postupy. Je však velmi pravděpodobné, že se některé z nich dostanou i do ČR na specializovaná pracoviště ke klinickým zkouškám. Jde např. o:

• Bortezomib ± rituximab
• HGS-ETR1 – mapatumumab, agonista TRAIL-R1 (DR4)
• Epratuzumab (anti-CD22)
• Galiximab (anti-CD80)
• Protinádorové vakcíny

Závěr

Terapie folikulárního lymfomu je nesmírně mnohostranná, podobně jako nakonec i manifestace samotné choroby. Dnes k tomu navíc přistupuje i hledisko finanční, terapie se stává mimořádně drahou. Je-li však dobře vedena, může se také stát i terapií mimořádně účinnou. Za každé situace je potřeba zvažovat všechna pro a proti toho či onoho postupu a pokusit se rozhodnout správně. A to vyžaduje hluboké znalosti a zkušenosti. Proto by terapie této zdánlivě indolentní choroby měla být vedena pouze na pracovištích, kde je toto zaručeno.

Prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.

Interní hematoonkologická klinika FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: jmayer@fnbrno.cz

Došlo do redakce: 10. 8. 2006

Přijato: 31. 1. 2007