Horké aktuality
v registracích EMA

Souhrn

Pandemie COVID-19 neustává, velká očekávání jsou však směrována k nově vyvíjeným a registrovaným vakcínám, jejichž počet v různé fázi vývoje lze dnes počítat na desítky. Těsně po dopsání tohoto článku byla Evropskou lékovou agenturou (EMA) schválena již třetí vakcína určená k prevenci SARS-CoV-2. Z přelomu roku tu však máme řadu dalších zajímavých novinek.

Uvedené novinky se týkají zejména léčby HIV, revmatických onemocnění a rozšířených indikací v onkologii.

Inovace v léčbě HIV

Na rozdíl od vakcín proti SARS-CoV-2 je efektivní vakcinace proti infekci HIV dosud bohužel stále pouhou chimérou. HIV je i dnes hlavním globálním problémem veřejného zdraví, jenž si doposud vyžádal téměř 33 milionů životů. S rostoucím přístupem k účinné prevenci, diagnostice, léčbě a péči o pacienty s HIV, včetně oportunních infekcí, se však infekce HIV stala zvládnutelným chronickým zdravotním stavem, který nemocným s HIV umožňuje vést dlouhý a jinak zdravý život. Na konci roku 2019 žilo podle odhadů WHO 38,0 milionu lidí s HIV. V témže roce přitom celoživotní antiretrovirovou léčbu (ART) užívalo pouze 68 % infikovaných dospělých a 53 % infikovaných dětí. Velká většina (85 %) těhotných a kojících žen žijících s HIV také dostávala ART, přičemž budiž připomenuto, že tento přístup také představuje prevenci přenosu HIV z matky na plod a novorozence.

Dle aktuálních terapeutických doporučení Světové zdravotnické organizace (WHO) by měl být hlavním pilířem léčby dolutegravir v kombinaci s nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (NRTI). V první linii je u adolescentů a dospělých osob jako alternativa doporučován efavirenz v nízké dávce (400 mg), rovněž v kombinaci s NRTI. Jako alternativní režim první linie u kojenců a dětí, pro které není k dispozici schválené dávkování dolutegraviru, lze doporučit režim založený na raltegraviru (analogická doporučení platí i pro novorozence).1

Právě dolutegravir byl aktuálně tématem jednání na půdě EMA, a sice pro pediatrickou populaci. Podle mechanismu svého účinku působí jako inhibitor integrázy, tedy enzymu nezbytného k zabudování genomu HIV do genomu hostitelské buňky, respektive k replikaci viru HIV. Ve formě dispergovatelných tablet o obsahu 5 mg účinné látky jej lze nově využít v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě dospělých, dospívajících i dětí ve věku nejméně 4 týdnů a vážících alespoň 3 kg infikovaných virem HIV. Schválení této indikace se opírá o údaje z probíhajících studií P1093 a ODYSSEY – obě studie jsou prováděny ve spolupráci s mezinárodními sítěmi pediatrického výzkumu IMPACT a PENTA-ID. Význam této registrace budiž podtržen i smutnou skutečností, že celosvětově žije přibližně 1,7 milionu dětí s HIV a přibližně 100 000 dětí každoročně umírá na AIDS.2,3

Inovace u revmatických onemocnění

Janus kinázy (JAK) jsou intracelulární enzymy, které přenášejí signály cytokinů nebo růstových faktorů zapojených do široké škály buněčných procesů včetně zánětlivých odpovědí, hematopoezy a imunitního dozoru. Rodina enzymů JAK obsahuje čtyři členy, JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2, které pracují v párech na fosforylaci a aktivaci signálních transduktorů a aktivátorů transkripce (STAT). Tato fosforylace zase moduluje genovou expresi a buněčné funkce. JAK1 je důležitá v zánětlivých cytokinových signálech, zatímco JAK2 je důležitá pro erytropoezu a signály JAK3 hrají roli v imunitním dohledu a funkci lymfocytů. Upadacitinib je selektivní a reverzibilní inhibitor JAK. V lidských buněčných testech upadacitinib přednostně inhibuje signalizaci pomocí JAK1 nebo JAK1/3 s funkční selektivitou vůči cytokinovým receptorům, které signalizují prostřednictvím párů JAK2. Dosud byl schválen k užití pouze u nemocných se středně těžkou až těžkou formou revmatoidní artritidy, avšak nově s odkazem na proběhlé klinické studie SELECT-PsA 1, SELECT-PsA 24 a SELECT-AXIS 15 byl schválen ve dvou dalších revmatologických indikacích. Nově je tak indikován k léčbě aktivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů, kteří neodpovídali adekvátně nebo kteří netolerují jeden či více DMARD. Použit může být jak v monoterapii, tak v kombinaci s metotrexátem. Indikován je též k léčbě aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů, kteří na konvenční léčbu neodpovídají adekvátně.

Rozšířené indikace v onkologii

Buněčný povrchový receptor PD-1 (receptor programované buněčné smrti) je exprimován T-lymfocyty při aktivaci v rámci primingu (≈ první kontakt se specifickým antigenem, následovaný diferenciací do efektorových buněk) nebo při jejich expanzi. Za fyziologických okolností aktivace PD-1 kaskády prostřednictvím ligand PD-L1 a PD-L2 omezuje imunitní odpověď zprostředkovanou T-lymfocyty. Zvýšená nabídka PD- L1 a PD-L2 nádorově změněnými buňkami umožňuje jejich uniknutí z imunologické surveillance. PD-L1 může být tvořen řadou buněk, včetně nádorových, a to v návaznosti na přímé působení cytokinů (interferon-gama). Naproti tomu PD-L2 je typický zejména pro fyziologické dendritické buňky.

Pembrolizumab, jenž účinně narušuje interakci mezi PD-1 a PD-L1/PD-L2, je dnes právem označován za jednu z nejvýnosnějších investic farmaceutického průmyslu, neboť dále rozšiřuje své využití v onkologii. K již dříve schváleným indikacím melanomu, nemalobuněčného karcinomu plic, klasického Hodgkinova lymfomu, uroteliálního karcinomu, skvamocelulárního karcinomu hlavy a krku a renálního karcinomu byl na sklonku loňského roku schválen také k léčbě pokročilého karcinomu kolorekta, a to především díky velmi povzbudivým výsledkům klinické studie KEY NOTE-177. Monoterapie významně snížila riziko progrese onemocnění nebo úmrtí o 40 % ve srovnání se standardní chemoterapií. Léčba pembrolizumabem také více než zdvojnásobila střední dobu přežití bez progrese (PFS) ve srovnání s chemoterapií – 16,5 měsíce oproti 8,2 měsíce. Konečně celková míra odpovědi (ORR) odpovídala 44 % – úplná odpověď 11 % a částečná odpověď 33 %.6,7 Obdobně byla rozšířena též indikace avelumabu, jenž byl doposud v monoterapii indikován pouze k léčbě metastazujícího karcinomu z Merkelových buněk. Opět s odkazem na recentně publikovaná data8 je možné jej nově v monoterapii využít rovněž k udržovací léčbě první linie u dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří po chemoterapii na bázi platiny nemají progresi.

Nemocní léčení avelumabem společně s nejlepší podpůrnou léčbou prokázali medián celkového přežití 21,4 měsíce ve srovnání s 14,3 měsíce v koprimární populaci všech randomizovaných pacientů. 8 I tato monoklonální protilátka přitom váže PD-L1, čímž blokuje interakci mezi PD-L1 a PD-1 a také navíc i receptory B7.1.