Enzymatická suplementace u nemocných po totální pankreatektomii; populační analýza

Souhrn

Úvod: Nevyhnutelným důsledkem totální pankreatektomie (TPE) je exokrinní pankreatická insuficience (EPI). Doporučení k enzymatické suplementaci po TPE neexistují. Cílem analýzy bylo zjistit stav substituce EPI u nemocných po TPE v delším odstupu od operace.

Metody: Retrospektivní analýza souboru žijících nemocných nejméně 2 roky po TPE byla provedena prostřednictvím dotazníkového šetření – body mass index (BMI) před operací, 3 měsíce po operaci a v době získávání dat (2022), aktuální počet stolic/den, charakter substituce – denní dávka, denní schéma a subjektivní pocit spokojenosti s aktuálním stavem.

Výsledky: Celkem 26 žijících nemocných po TPE s mediánem sledování 56 měsíců (30–157) poskytlo data. Maligní diagnóza byla histologicky potvrzena u 69 % pacientů, u zbývajících se jednalo o benigní tumor, avšak s podezřením na maligní proces. Byl zjištěn pokles BMI 3 měsíce po TPE z mediánu 27,4 (19,1–41,1) na 24,1 (19,8–33,7), přičemž 30–157 měsíců po TPE byl medián BMI 25,5 (21,2–34,5). Počet stolic/den byl průměrně 2,2 (medián 2, rozmezí 1–8) v době dotazu, denní dávka substituce průměrně 182 000 j. lipáz (medián 175 000 j. a rozmezí 0–250 000 j.). Subjektivní spokojenost vyjádřilo 85 %, nespokojenost i přes maximální substituci EPI pak 15 % dotázaných.

Závěr: Krátce po TPE dochází k poklesu BMI. V dlouhodobém odstupu až u 80 % nemocných po TPE dosáhl BMI hodnoty výchozí ±10 %. Po TPE je 15 % nemocných díky přetrvávající steatoree a častým stolicím i přes substituci pankreatickými enzymy s výsledným stavem subjektivně nespokojeno, 85 % nemocných pak ani častější stolice nevnímají dyskomfortně a se stavem jsou spokojeni. Potřeba individualizace v terapii EPI po TPE je zřejmá.

Klíčová slova:

BMI – totální pankreatektomie – enzymatická suplementace

ÚVOD

Exokrinní pankreatická insuficience (EPI) je jedním z faktorů vzniku maldigesce, malabsorpce a malnutrice [1]. Totální pankreatektomie (TPE) buď primární, či jako tzv. salvage (dokončující záchranná) pankreatektomie v případě život ohrožujících postpankreatektomických komplikací je pak příčinou absolutní exokrinní pankreatické insuficience, která vyžaduje pankreatickou substituční terapii – pancreatic enzyme replacement therapy (PERT). Obecně je EPI považována za podceňovanou komplikaci chirurgie pankreatu [2,3]. V případě provedené TPE je však nevyhnutelným důsledkem, který může vést v krátkodobém horizontu ke ztrátě hmotnosti, malnutrici, nedostatku absorpce vitaminů v tucích rozpustných a steatoree. Z dlouhodobého pohledu může zásadně ovlivňovat kvalitu života a může snižovat „life expectancy“ u těchto nemocných [3–5].

Cílem práce je analýza dlouhodobého dopadu provedené totální pankreatektomie či salvage pankreatektomie na množství a charakter pankreatické enzymatické substituce a klinická odezva po podané pankreatické substituci v podobě BMI a počtu stolic za den. Literárních zdrojů k této problematice je velmi málo a obecná doporučení pro substituci nemocných s EPI po TPE jako takové neexistují. Panuje ovšem shoda, že u pacientů s klinickými známkami EPI nebo malabsorpce by pankreatická enzymatická substituce měla být podána jako u pacientů s těžkou chronickou pankreatitidou [6,7].

METODY

Retrospektivní analýza souboru nemocných operovaných v letech 2006–2020 na I. chirurgické klinice FN Olomouc, jejichž výsledným stavem je absence pankreatu včetně jeho exokrinních a endokrinních funkcí v důsledku provedené TPE. TPE byla provedena jako primární zamýšlený výkon (mnohočetné patologie pankreatu, centrální lokalizace tumoru zasahujícího do hlavy i těla pankreatu) nebo vynucená TPE jako změna strategie v průběhu parciální resekce pankreatu při mikroskopicky pozitivních resekčních liniích. Další skupinou jsou původně neplánované rozšířené výkony na totální z důvodu tzv. soft pancreas a tzv. salvage pankreatektomie – tedy po primárním pravostranném resekčním výkonu pro jinak neřešitelnou chirurgickou komplikaci (nejčastěji postpankreatektomickou hemorhagii či septický stav při pankreatické píštěli (POPF) či peripankreatických abscesech neřešitelných efektivně neoperační cestou) [8,9]. Vstupním kritériem je odstup nejméně 2 roky od provedeného výkonu, kdy se předpokládá ustálení funkčního stavu po TPE a získání dat od žijících operovaných osobně či prostřednictvím telefonického rozhovoru a vyplněním jednoduchého dotazníku. Iniciální terapie EPI u nemocných po TPE se ustálila na výchozí medikaci 35 000 jednotek lipáz v základním schématu 1-1-1, která v průběhu rekonvalescence je podobně jako terapie diabetu individualizovaná podle stravovacích návyků – násobena či doplňovaná podle množství stravy (doplnění o 10 000–25 000 j. lipáz mimo pravidelná hlavní jídla). Dotazníkové šetření obsahovalo data týkající se BMI před operací, 3 měsíce po operaci a v době získávání dat (květen, červen 2022), aktuální počet stolic za den, charakter substituce – denní dávka, denní schéma, typ preparátu, subjektivní pocit spokojenosti s aktuálním stavem. Všichni dotázaní souhlasili s poskytnutím dat. Analýza byla schválena etickou komisí FN Olomouc pod č. 159/16.

VÝSLEDKY

Celkem bylo provedeno 78 TPE v letech 2006 až 2020, 26 z nich žije, byli dostupní pro analýzu a souhlasili s vyplnění jednoduchého telefonického dotazníku. Průměrná doba sledování od operace je 74 měsíců, medián 56 měsíců (rozmezí pak 30–157 měsíců).

Tab. 1 uvádí základní charakteristiky souboru a přehled diagnóz nemocných, u nichž je výsledným stavem TPE. Pro maligní diagnózu byla TPE provedena u 69 %, u zbývajících se jednalo o benigní tumor, avšak s podezřením na maligní proces předoperačně. Ve 30 % se jednalo o dokončující tzv. salvage pankreatektomii u pooperačních komplikací, ve všech případech ve spojitosti s pooperační pankreatickou píštělí (POPF). Ve 30 % byla indikována primární TPE pro operatérem perioperačně vyhodnocený tzv. soft pancreas, kdy parenchym slinivky byl velmi jemný a křehký či lipomatózní, bez dilatace pankreatického vývodu, vysoce rizikový stran vzniku POPF u pacientů s dalšími komorbiditami. Tab. 2 shrnuje použité preparáty v substituci a jejich dávkování včetně počtů stolic. Graf 1 ukazuje data jednotlivých pacientů – BMI před operací, 3 měsíce po operaci a v době získávání dat, počet stolic je též platný pro dobu získávání dat – tedy 30–157 měsíců od operace.

DISKUZE

TPE je z exokrinně/endokrinního pohledu mutilujícím výkonem s jednoznačnými okamžitými funkčními důsledky. Indikace k TPE by měla být zásadně výběrová [10]. Existují však klinické situace, které z důvodu radikality léčebného postupu jiného řešení než TPE neumožňují (lokalizace tumoru v krčku pankreatu přesahující na hlavu a tělo, difuzní či multifokální maligní proces v pankreatu, opakovaná pozitivní resekční linie při zamýšleném parciálním výkonu…). Stejně tak existují komplikace pankreatické chirurgie, jejichž řešení po vyčerpání nechirurgických metod či jejich nedostupnost vynutí dokončení, tzv. salvage pankreatektomii, nejčastěji pro postpankreatektomickou hemorhagii při neúspěšné radiologické endovaskulární hemostáze [8,9,11,12]. Faktory, které vedou k EPI po chirurgickém výkonu na pankreatu obecně, jsou snížený objem funkční pankreatické tkáně, denervace pankreatu v důsledku lymfatické disekce a operací změněná anatomie [13]. Objektivní hodnocení kvality života po operacích na pankreatu je velmi obtížná a poměrně složitá problematika. Existují studie využívající EORTC vyvinutý QLQ-C30 a PAN 26 skórovací moduly k hodnocení kvality života [14]. Je nesporné, že jakýkoliv operační výkon na pankreatu určitým způsobem ovlivní kvalitu života operovaného jak z pohledu pacienta s maligním onemocněním, tak z pohledu symptomů, vedlejších efektů léčby a emočního dopadu onemocnění. V prvních 14 dnech po operaci více než 2/3 operovaných mají zásadní zhoršení bolesti (PAN26) a zásadní zhoršení trávicích funkcí [14]. Signifikantní zhoršení přetrvává 60 dnů od operace (bolest, trávení, alterace střevní činnosti a tvaru těla) [14]. Využitím QLQ-C30 14. den je signifikantní zhoršení kvality života ve všech oblastech (fyzické, mentální, kognitivní, sociální a celkového zdraví) a všech symptomových kvalit – slabost, nauzea, zvracení, bolesti, dušnost, insomnie, ztráta chuti k jídlu, obstipace, průjmy a finanční obtíže. 60 dnů od operace však kognitivní funkce, nauzea, vomiting, insomnie a obstipace dále nebyly horší než výchozí stav. Zhodnocením dosud publikovaných výsledků lze říci, že pouze 2měsíční interval hodnocení – 60 dnů po operaci – nevypovídá o dlouhodobém dopadu pankreatických operací na kvalitu života. Naopak Shaw, et al. využitím QLQ-C30 a PAN26 k hodnocení kvality života neselektované kohorty s mediánem 42 měsíců od operace (PDE) zjišťuje srovnatelné skóre s kontrolní skupinou po cholecystektomii kromě exokrinní insuficience (EPI) [15]. Starší zdroje uvádějí, že EPI se manifestuje až při ztrátě cca 90 % funkční kapacity zevní sekrece pankreatu [16]. Některé zdroje a klinické zkušenosti ukazují, že enzymatická substituce po resekcích pankreatu není zcela nezbytná u všech nemocných a neadekvátní enzymatická substituce může vést k nadbytečným výdajům [13]. Ze znalosti fyziologie trávení a anatomicko-funkční podstaty TPE by mělo být zřejmé, že odstranění slinivky musí nutně vést k okamžité EPI a nutnosti substituce. Studie Fragoso, et al. ukazuje, že po jakékoliv pankreatické resekci je vhodné stanovit stupeň exokrinní pankreatické insuficience v zájmu nastavení adekvátní dávky enzymatické substituce a v zájmu efektivního využití zdrojů/redukce nákladů a zlepšení kvality života pacientů po resekci pankreatu [17]. Rozsáhlá studie na americké populaci s karcinomem pankreatu (58 % po resekci pankreatu) ukazuje, že nejméně 35 % nemocných má předepsánu neadekvátní enzymatickou substituci a nejméně 10 % s adekvátně předepsanou substitucí ji nedodrží [18]. Charakter a rozsah resekčního výkonu pak vede k rozdílné míře PEI – podle metaanalýzy Pezzili, et al. vede pravostranná resekce pankreatu k rozvoji PEI v 64–100 %, levostranná/distální pak v 0–42 % [19]. I podle další metaanalýzy je PEI obecně podceňovaný či nedetekovaný stav a PERT je nedostatečná ve více než 20 % u populace UK vyžadující substituci [20]. Studie Kumar, et al. zaměřená na průkaz deficitu fekální elastázy (FE-1) prokázala, že u nemocných po resekci pankreatu – DPE – je ve 33 % redukována a v 66 % závažně redukována hladina elastázy (FE-1) ve stolici [21]. Německo-holandská studie též prokazuje nedostatečnou enzymatickou substituci na populaci nemocných s patologiemi pankreatu [16].

U dětské skupiny pacientů po téměř totální pankreatektomii pro vrozený difuzní hyperinzulinismus byla téměř u 72 % operovaných potvrzena laboratorní EPI deficitem FE-1, ale klinicky se projevovala EPI pouze u 49 % pacientů po téměř totální pankreatektomii [22]. PERT u těchto nemocných měla stejný vliv na výšku a váhu dětí jako nepodání PERT. Retrospektivní studie Stoop, et al. u pacientů po TPE pro PDAC s využitím EORT QLQ-C30, QLQ-PAN26 a DTSQ prezentuje akceptovatelné změny endokrinní a exokrinní insuficience po TPE v dlouhodobém horizontu, nicméně nejzásadnější je vliv steatorey ovlivňující společenskou roli nemocných po TPE [3].

Klinická zkušenost u několika pacientů z vlastního souboru ukazuje, že individuální nepodání substituce zevní sekrece po TPE nutně nemusí vést k poruchám trávení, steatoree a obvyklým důsledkům EPI, naopak maximální možná podpora trávicími enzymy u jiných pacientů po TPE nutně nevede k uspokojivému vyřešení steatorey a četnosti stolic.

V klinické praxi nyní neexistuje doporučení k substituci při EPI nemocných po TPE. V námi prezentované studii zaměřené na enzymatickou suplementaci nemocných s EPI po TPE lze sledovat, že ačkoliv stanovíme iniciální substituční terapii EPI, u většiny nemocných dojde v průběhu času ke stabilizaci zažívacích funkcí se zcela individuálním režimem substituce v závislosti na stravovacích návycích. Ačkoliv je zkoumaná skupina z pohledu diagnózy a důvodů pro provedení totální pankreatektomie dosti heterogenní, výsledný stav je u většiny nemocných podobný. Porovnáním BMI v celé kohortě před operací, 3 měsíce po operaci a v době hodnocení – tedy 30–167 měsíců od totální pankreatektomie – zjišťujeme převážně pokles BMI 3 měsíce od operace o více než 5 bodů u 27 % nemocných po TPE (lze vysvětlit obecně pooperačním stavem, omezeným p.o. příjmem potravy po operaci, nutností kompenzace nově vzniklého diabetu, neoptimálně nastavenou substitucí EPI atd.). V delším odstupu od operace – více než 2 roky (30–167 měsíců od operace) – je u cca 80 % nemocných po TPE BMI stejné nebo ±10 % (max. o 2 body) nežli před operací. Existuje jedna velmi malá studie 14 pacientů s okluzí pankreatického vývodu, který napodobuje stav totální PEI, kde kombinace PERT a nízkotukové diety umožní korekci steatorey a zlepší nutriční status [23]. Doporučené schéma substituční terapie však neudává. Dostupná data nedávají jakoukoliv oporu v iniciálním a dalším dávkování enzymatické suplementace u nemocných s TPE. Na selektovaném souboru nemocných po TPE jsme zjistili velké individuální rozdíly potřeby substituce zevní sekrece pankreatu. Při stanovování optimální dávky je tak zkušenost nemocných v podobném stavu delší dobu od operace jediná, o kterou je možné se v klinické praxi opřít. Iniciální dávka aktuálně dostupného preparátu obsahující lipázu v dávce 35 000–70 000 jednotek ke každému pravidelnému jídlu (snídaně, oběd a večeře) a v mezidobí v případě příjmu jakékoliv stravy obsahující bílkoviny či tuky adekvátní polovině, tedy 20 000–35 000 j. lipáz se jeví jako optimální. Individualizované schéma substituce na základě stravovacích návyků, fyzické aktivity, kompenzace diabetu povede k nejčastějšímu schématu v rozsahu od 25 000 j. lipáz 3× denně (75 000 j. lipáz) až po 35 000 j. lipáz 6× denně (250 000 j. lipáz). Nejčastější je pak v naší sestavě denní dávka 175 000 j. lipáz denně.

ZÁVĚR

TPE vede k okamžité absolutní EPI. Nesubstituovaná či neoptimálně substituovaná EPI může vést a často vede ke ztrátě hmotnosti, malnutrici, steatoree a nedostatku v tucích rozpustných vitaminů. V krátké době po operaci vede k poklesu BMI. Na základě dotazníkové studie vlastního souboru nemocných po TPE dochází v odstupu 30 a více měsíců od operace při adekvátní enzymatické substituci k dosažení výchozích hodnot BMI ±10 % až u 80 % nemocných. S dlouhodobým výsledným stavem po TPE je 15 % nemocných díky přetrvávající steatoree a častým stolicím i při individualizované substituci pankreatickými enzymy subjektivně nespokojeno, 85 % nemocných po TPE pak ani častější stolice nevnímají dyskomfortně a se stavem při substituci EPI jsou spokojeni. Potřeba individualizace v terapii EPI je více než zřejmá.

Seznam zkratek:
EPI – exokrinní pankreartická insuficience
TPE – totální pankreatektomie
PERT – pankreatická enzymatická substituční terapie
BMI – body mass index
POPF – postoperační pankreatická píštěl
MAMP – maligní ampulom
MCN – mucinózní cystická neoplazie
RCCa – renální karcinom

Práce je podpořena MZ ČR, NV19-09-00088. FN Olomouc, I. P. Pavlova 6, 779 00 Olomouc.

Konflikt zájmů Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

doc. MUDr. Martin Loveček, Ph.D.
Benýškova 129/6
779 00 Olomouc
e-mail: martin.lovecek@fnol.cz
ORCID: 0000-0001-9775-9643

Rozhl Chir. 2022;101:530–534