Pagetova choroba prsu – observační retrospektivní studie za období 20 let

Souhrn

Úvod: Pagetova choroba prsu (PD) je vzácný typ karcinomu postihující kůži areolo-mamilárního komplexu. V diagnostice a léčbě existují nedořešené otázky. Cílem práce bylo shromáždit údaje o praktickém přístupu k léčbě tohoto onemocnění a formulovat aktuální diagnosticko-léčebná doporučení.

Metody: Retrospektivní vyhodnocení údajů ze zdravotnické dokumentace pacientek s PD operovaných na našem pracovišti v letech 2001−2020. Data byla zpracována pomocí základních statistických metod.

Výsledky: 64 pacientek průměrného věku 62,5 roku. U 58 žen byla PD zjištěna již před operací, medián doby od příznaků do stanovení diagnózy byl 20 týdnů. 47 pacientek bylo operováno pro domnělou samostatnou PD, u 38 byla při histopatologickém vyšetření resekátu zjištěna přidružená malignita ve žláze. Primárně podstoupilo parciální mastektomii 46 pacientek, reoperace byla indikována 17×. U pacientek s PD a přidruženým duktálním karcinomem in situ léčených parciální mastektomií (PME) bez radioterapie (RT) došlo k lokální recidivě ve 3 případech ze 6, což je významně více než ve skupině pacientek léčených totální mastektomií (p=0,032). V 9 případech samostatné PD léčených PME k lokální recidivě nedošlo, a to ani u 6 žen bez RT. Nádory spojené s PD byly převážně ER-negativní (44/57) a HER2-pozitivní (22/25).

Závěr: Při podezření na PD je na místě pečlivé klinické vyšetření a využití dostupných zobrazovacích metod včetně magnetické rezonance. V případě přidružené malignity ve žláze není léčba pomocí PME bez RT onkologicky adekvátní.

Klíčová slova:

Pagetova choroba prsu – DCIS − invazivní karcinom prsu − parciální mastektomie − totální mastektomie

Úvod

Pagetova choroba prsu (Paget´s Disease, PD) je vzácný typ karcinomu charakterizovaný přítomností nádorových buněk (tzv. Pagetovy buňky) v epidermis areolo-mamilárního komplexu (AMK). Často se vyskytuje společně s duktálním karcinomem in situ (DCIS) nebo invazivním karcinomem hlouběji v prsní žláze. Choroba je pojmenována po anglickém lékaři, siru Jamesi Pagetovi, který v roce 1874 popsal vztah mezi postižením mamily a karcinomem prsu na souboru 15 žen [1]. Pagetovo jméno nesou i extramamární karcinomy vulvy, penisu a kostní Pagetova choroba.

Dle literatury může PD postihovat obě pohlaví a představuje 1–3 % všech případů karcinomu prsu [2,3]. Průměrný věk v době diagnózy se pohybuje okolo 60 let. U mužů je PD spjata s horší prognózou než u žen [4]. Dle komparativní studie se karcinomy prsu souběžné s PD vyznačují vyšší agresivitou a horším celkovým přežitím než karcinomy bez PD [5,6]. Dle literatury nádory spojené s PD bývají převážně ER-negativní a HER2 pozitivní [7,8,9] (Obr. 1 – zdroj: MOÚ).

Z hlediska etiologie choroby se uvažuje o vycestování maligních buněk z mlékovodů do kůže mamily (epidermotropní teorie), čemuž by odpovídal častý současný výskyt DCIS či invazivního karcinomu ve žláze udávaný v rozmezí 67–100 % případů [2,3,8,10,11,12,13]. Diskutuje se i o možnosti primárního maligního zvratu buněk mamily (transformační teorie) [11,14].

Nejčastějšími příznaky PD jsou svědění, erytém, macerace, ulcerace, změna pigmentace, sekrece z mamily nebo inverze mamily. Změny na mamile mohou přecházet i na areolu nebo ji přesahovat (Obr. 2 – zdroj: MOÚ).

PD bývá často při klinickém vyšetření považována za benigní kožní lézi, což může být příčinou prodlevy ve stanovení správné diagnózy [3,8,15]. Změny na kůži AMK nemusejí být zachyceny při mamografickém (MG) nebo ultrasonografickém (USG) vyšetření. Nejspolehlivější diagnostickou metodou je probatorní kožní excize z postižené mamily. Otisková cytologie poskytne často nereprezentativní vzorek s rizikem falešně negativního výsledku [13]. Základní zobrazovací metody – MG a USG – pak slouží především k ozřejmění či vyloučení další malignity v prsní žláze [16]. Vyšetření magnetickou rezonancí (Magnetic Resonance Imaging, MRI) je doporučováno v případě nejasného nálezu na MG či USG, zejména při zvažování parciální mastektomie. Vyšetření je vysoce senzitivní pro detekci DCIS a invazivního karcinomu i změn v oblasti mamily [17,18,19] (Obr. 3 – zdroj: MOÚ).

Rozsah onemocnění se klasifikuje podle TNM klasifikace [20]. Samotná Pagetova choroba mamily představuje karcinom in situ (Tis), v případě současně přítomného invazivního karcinomu se klasifikuje podle rozsahu invazivní léze (T1–T4).

V léčbě PD byla, vzhledem k častému současnému výskytu karcinomu i hlouběji ve žláze, dlouhodobě standardním výkonem totální mastektomie, zpravidla i s výkonem na spádových uzlinách. Na základě klinických studií je však za bezpečnou nyní považována i parciální mastektomie s resekcí AMK a následnou radioterapií (RT). Nezbytné je ovšem před operací vyloučit další patologii ve žláze pomocí klinického vyšetření a zobrazovacích metod [2,16]. Častější příklon k totální mastektomii může souviset i s tím, že nutná resekce AMK zhoršuje kosmetický výsledek případné parciální mastektomie [12]. V některých případech lze využít rekonstrukci či imitaci dvorce pomocí Grisottiho laloku [21]. Výkon na spádových uzlinách je zpravidla jednoznačně doporučován v případě souběžného invazivního karcinomu nebo při řešení formou totální mastektomie [22]. Při parciální mastektomii a pouze „in situ“ nádoru dle předoperační diagnostiky je indikace výkonu na uzlinách diskutabilní [14]. Adjuvantní radioterapie po parciální mastektomii je v literatuře hodnocena jako efektivní léčebná strategie [2,12,16,23]. Indikace systémové adjuvantní léčby a rovněž prognóza závisí na fenotypu a stadiu současně přítomného karcinomu v prsní žláze. U samostatné Pagetovy choroby není k adjuvantní systémové léčbě jednoznačná indikace [5,6,8].

Cílem práce bylo retrospektivně shromáždit údaje o praktickém přístupu k léčbě tohoto onemocnění, zaměřit se převážně na rozporuplné otázky a na základě jejich vyhodnocení případně formulovat aktuální diagnosticko-léčebná doporučení. Studie byla schválena Radou klinického výzkumu a Etickou komisí MOÚ.

Metody

Ze zdravotnické dokumentace Masarykova onkologického ústavu byly ze zpráv o výsledcích histopatologického vyšetření z období let 2001–2020 vyhledány všechny případy, kde v závěru vyšetření figurovalo slovo „Paget“. Byly vyřazeny případy extramamární Pagetovy choroby a případy klinického podezření na Pagetovu chorobu, které se histologicky nepotvrdily. Sledovali jsme věkovou strukturu pacientek, interval od začátku klinických příznaků ke stanovení histologické diagnózy, provedená zobrazovací vyšetření, typy biopsie, typy operačních výkonů na prsu a spádových uzlinách, výsledky definitivního pooperačního histologického vyšetření, četnost reoperací, indikace adjuvantní terapie, četnost lokálních recidiv a vzdálené diseminace, délku přežití. Data byla zpracována pomocí základních popisných statistických metod. Rozdíl v četnosti lokálních recidiv v závislosti na provedené léčbě byl testován Fisherovým exaktním testem na hladině významnosti 5 %.

Výsledky

Soubor čítal celkově 64 pacientek ve věkovém rozmezí 35–88 let (průměr 62,5 roku, medián 64,5 roku). Předoperačně byla PD diagnostikována u 58 pacientek, z toho 56× na základě excizní biopsie z mamily, 2× na základě otiskové cytologie se „suspektním“ nálezem. U 6 pacientek byla diagnóza Pagetovy choroby stanovena až při definitivním histologickém vyšetření operačního resekátu pro primárně diagnostikovaný invazivní karcinom (5×) nebo DCIS (1×).

Klinicky se léze mamily manifestovaly exkoriací (14 %), ekzematoidními změnami (14 %), infiltrací mamily (14 %), erytémem (11 %), macerací (11 %), krvácením (8 %), edémem či ztluštěním mamily (6 %), sekrecí z mamily (6 %), ulcerací (5 %), krustou (5 %), inverzí mamily (3 %), pigmentací (2 %), ragádou (2 %), svěděním (2 %) či rozsáhlou kožní morfou (1,5 %). Interval od klinické manifestace po histologické potvrzení diagnózy bylo možno dohledat ve 47 případech, pohyboval se od 1 týdne až po 3 roky (medián 20 týdnů).

Hmatná léze v prsu v době histologické diagnózy PD byla popsána v 5 případech (9 %). Všechny pacientky s diagnózou PD stanovenou již před operací byly vyšetřeny mamograficky. Sonografie prsou byla provedena 51× (88 %). Ve 4 případech (7 %) byla před operací indikována MRI pro nejasný nález na MG či USG. Na základě nálezu na zobrazovacích vyšetřeních byla u 17 pacientek (29 %) provedena před zahájením léčby punkční biopsie ze suspektní léze v prsní žláze. V 7 případech byl zjištěn DCIS a 4× invazivní karcinom. V 6 případech byl výsledek biopsie bez záchytu malignity, nicméně při definitivním histopatologickém vyšetření operačního resekátu se přidružená malignita ve všech případech prokázala. Ostatních 41 pacientek (71 %) mělo předoperační nález na zobrazovacích vyšetřeních negativní. Definitivním histologickým vyšetřením však byl u těchto pacientek zjištěn přidružený DCIS ve 30 případech (73 %) a invazivní karcinom ve 2 případech (5 %). O samotnou PD bez současné patologie v prsní žláze se tak v celém souboru předoperačně diagnostikované PD jednalo celkově pouze 9× (16 %). Situace je přehledně znázorněna v Tab. 1. Ve všech případech invazivního karcinomu se jednalo o karcinom duktální či NST (dle aktuální klasifikace v příslušné době).

U pacientek s PD zjištěnou před operací byla primárním operačním výkonem parciální mastektomie ve 46 případech (79 %), z toho u 7 pacientek s rekonstrukcí Grisottiho lalokem (Obr. 4). Totální mastektomie byla primárně indikována 12× (21 %). Reoperace prsu po parciální mastektomii pro těsné nebo pozitivní resekční okraje byla indikována v 17 případech (37 %). U 7 pacientek byla provedena opakovaná resekce prsu, 9× totální mastektomie, jedna pacientka reoperaci odmítla. U jedné z pacientek následovala totální mastektomie až v třetí době po dvou předchozích parciálních výkonech. Jedna další pacientka se rozhodla pro doplnění totální mastektomie namísto adjuvantní radioterapie. Reziduální malignita byla nalezena celkem u 11 pacientek reoperovaných pro nedostatečný okraj (69 %).

Operační výkony na spádových uzlinách jsme sledovali v souvislosti se současnou diagnózou DCIS či invazivního karcinomu, typem operačního výkonu na prsu a v kontextu s časováním operace. Všechny 4 pacientky se současně přítomným invazivním karcinomem již v době diagnózy PD absolvovaly primárně i operační výkon na spádových uzlinách. Z toho 3× SNB (Sentinel Node Biopsy, biopsie sentinelové uzliny) – negativní a 1× disekci axily pro klinicky zjevnou přítomnost uzlinových metastáz. Ze 7 pacientek se současně přítomným DCIS absolvovalo primárně SNB 5 pacientek (nález vždy negativní). Ve dvou dalších případech bez primárního výkonu na uzlinách se jednalo 1× o parciální a 1× o totální mastektomii. U řady pacientek byl výkon na uzlinách proveden dodatečně v rámci reoperace, a to v závislosti na konkrétním histopatologickém nálezu.

Za zmínku stojí dva případy s překvapivým průběhem: 1) Primárním výkonem byla parciální mastektomie bez výkonu na uzlinách pro domnělou samostatnou PD. V definitivní histologii zjištěn přidružený DCIS retromamilárně, resekční okraj negativní. Na plánovacím CT před adjuvantní radioterapií zjištěny patologické uzliny. Doplněná MRI prsou negativní, primární invazivní nádor se nepodařilo dohledat. Pacientka absolvovala dodatečně disekci axily s nálezem vícečetných metastáz. 2) Primárním výkonem byla parciální mastektomie se SNB, v uzlině nález metastázy karcinomu. Po operaci doplněna MRI prsů, kde nález ponechaného drobného primárního invazivního nádoru mimo operovanou oblast. Po systémové terapii byla doplněna radikální modifikovaná mastektomie.

Informace o stavu estrogenových receptorů (ER) a HER2 byla dostupná u 57, resp. 25 pacientek. Výsledky jsou uvedeny v Tab. 2.

Na otázku adjuvantní radioterapie jsme se blíže zaměřili u pacientek bez zjištěného invazivního karcinomu, neboť pacientky s invazivními karcinomy byly léčeny i různou systémovou léčbou. Ve skupině PD+DCIS (40 pacientek) byla definitivním výkonem 17× totální mastektomie a 23× parciální mastektomie. Po parciální mastektomii podstoupilo 17 pacientek (74 %) adjuvantní RT, 6 případů bylo ponecháno bez adjuvantní radioterapie. Během dalšího sledování průměrné délky 72 měsíců (medián 60 měsíců) došlo k lokální recidivě u 5 žen po parciální mastektomii, a to v období 2–5 let od primární léčby. 2× šlo o pacientku s adjuvantní RT, 3× bez RT. Ve všech případech recidivy šlo histologicky o invazivní karcinom NST G3. U žádné pacientky po totální mastektomii k lokální recidivě ani vzdálenému relapsu nedošlo. Statisticky významný byl rozdíl mezi totální mastektomií ve srovnání s parciální mastektomií bez RT (p=0,032), ale i rozdíl mezi totální mastektomií nebo parciální mastektomií s RT ve srovnání s parciální mastektomií bez RT (p=0,047). Ve skupině pacientek se samostatnou PD léčenou záchovným výkonem (9 pacientek) absolvovaly 3 pacientky adjuvantní RT, 6 pacientek bylo bez RT. V této skupině nebyla zaznamenána lokální recidiva ani vzdálený relaps při mediánu sledování 72 měsíců. Výsledky jsou přehledně uvedeny v Tab. 3. Úmrtí bylo celkem dokumentováno u 8 pacientek z celého souboru – ve dvou případech v souvislosti s karcinomem prsu, přičemž jednou pro karcinom druhostranného prsu, ostatní pacientky zemřely ve věku 79–88 let, bez známek aktivity onkologického onemocnění prsu. 5leté přežití pacientek v souboru bylo 91 %.

Diskuze

Časový interval od klinické manifestace po histologické potvrzení diagnózy PD v našem souboru činil 20 týdnů (medián) a v jednom případě dosáhl dokonce 3 let. Prodleva byla podmíněna nejčastěji lokální terapií změn na mamile v kožní ambulanci nebo bagatelizací problému v případě starších pacientek. Tato skutečnost zdůrazňuje nutnost aktivního přístupu a podporuje časnou indikaci excizní kožní biopsie v podezřelých případech. Celkem 6× byla Pagetova choroba zjištěna až při definitivním histologickém vyšetření mastektomického resekátu pacientek operovaných pro invazivní či preinvazivní karcinom v prsní žláze. Nádorové změny na mamile nemusejí být pouhým okem viditelné, nicméně při klinickém vyšetření pacientky či pacienta s karcinomem prsu je třeba se cíleně zaměřit i na oblast AMK. Přehlédnutí kožních změn by v některých případech mohlo vést k neadekvátnímu primárnímu operačnímu výkonu.

Historická indikace totální mastektomie u PD vyplývá z častého současného výskytu DCIS či invazivního karcinomu hlouběji v prsní žláze. Ten je uváděn až v 90 % případů, přitom až v 50 % se může jednat o mamograficky okultní nález [8,17]. V našem souboru stojí za povšimnutí, že v době primární operace bylo současné nádorové postižení žlázy známo jen u 11 případů, zatímco 47 pacientek bylo operováno pro domnělou samostatnou PD. Ve 38 z těchto 47 případů (81 %) došlo ke zjištění nádorového postižení žlázy až při mikroskopickém vyšetření resekátu, což bylo ve 13 případech spojeno s nutností reoperace. Dle našeho názoru je při zvažování parciální mastektomie při PD v dnešní době jednoznačně na místě vyšetření magnetickou rezonancí, a to ve všech případech, s cílem minimalizovat množství reoperací. Dle literatury může mít MRI význam i pro posouzení stavu spádových uzlin [13,24].

Dalším podstatným zjištěním je 5 případů lokální recidivy po parciální mastektomii u pacientek s PD+DCIS, zatímco po totální mastektomii v této skupině nebyla lokální recidiva zaznamenána. Zejména alarmující jsou 3 případy lokální recidivy ve skupině 6 pacientek, které neměly parciální mastektomii doplněnou adjuvantní radioterapií. I při malém počtu případů v našem souboru je v této skupině četnost lokálních recidiv významně vyšší než po totálních mastektomiích nebo po totálních mastektomiích a parciálních mastektomiích s RT. I v literatuře jsou parciální mastektomie bez adjuvantní RT u pacientek s PD a souběžným DCIS či invazivním karcinomem ve žláze opakovaně hodnoceny jako nedostatečné, s četností lokálních recidiv 33 %, resp. 40 % [25,26]. Jednotlivé práce srovnávající léčebnou účinnost parciální mastektomie + RT s totální mastektomií na menších souborech hodnotily záchovnou operaci s radioterapií jako možnou alternativu. Relativní četnost lokálních recidiv zde dosahovala 0–25 % [3,27,28] a zpravidla nebyl zaznamenán významný rozdíl v desetiletém celkovém přežití [2,15,22]. Za rizikové faktory z hlediska recidiv jsou uváděny především axilární lymfatické metastázy, přítomnost invazivního karcinomu nebo hmatná léze prsu. Nicméně metaanalýza 7 studií publikovaná v roce 2014 shledává významný rozdíl v četnosti lokálních recidiv mezi totální mastektomií (5,6 %) a parciální mastektomií s RT (13,2 %). Závěr směřuje k preferenci totální mastektomie v případě diagnózy PD, autoři však především poukazují na nutnost širšího uplatnění dostupných diagnostických a léčebných možností (MRI, RT), jejichž potenciál nebyl u malých souborů pacientů s vzácnou diagnózou PD plně využit. V souladu s uvedeným výsledky naší studie ukazují, že ponechávat pacientku s PD+DCIS po záchovném výkonu bez adjuvantní radioterapie není z onkologického hlediska adekvátní, zejména pokud si uvědomíme, že všechny recidivy byly již invazivním karcinomem G3! I v případě záchovného výkonu s adjuvantní radioterapií je třeba si být vědom možného vyššího rizika lokální recidivy než po totální mastektomii, a to rizika ve formě invazivního karcinomu. V literatuře jsme nenalezli informaci o tom, zda je adjuvantní RT vhodná po excizi AMK v případě samotné PD bez postižení žlázového parenchymu. V pracích, jež hodnotí parciální mastektomie bez adjuvantní radioterapie, se jednalo převážně o PD s DCIS nebo invazivním karcinomem. Jednotlivé případy samostatné PD nebyly v případech lokálních recidiv jasně identifikovány [25,26], případně četnost lokálních recidiv po parciálních mastektomiích pro PD bez adjuvantní RT nebyla hodnocena [12]. V naší skupině pacientek se samostatnou PD léčených parciální mastektomií – resekcí areolo-mamilárního komplexu – bez adjuvantní radioterapie nebyla lokální recidiva zaznamenána při střední době sledování 72 měsíců. Je tedy možné, že u samostatné PD a parciální mastektomie není adjuvantní RT nutná.

Indikace operačního výkonu na spádových uzlinách u PD je jednoznačná v případě verifikovaného invazivního karcinomu a rovněž v případě totální mastektomie pro DCIS pro případ nálezu invaze v definitivním histologickém vyšetření [22]. U parciální mastektomie při DCIS je otázka výkonu na uzlinách i v dnešní době nejednoznačná, na toto téma existuje samostatná publikace našeho autorského kolektivu [32]. Na jednom případu z našeho souboru, zmíněném v kapitole výsledků, je kazuisticky ukázána vzácná, poměrně raritní situace, kdy jsou v axile metastatické uzliny, ale v prsu se nepodaří dohledat primární invazivní karcinom. Je však nutné připustit, že při histopatologickém vyšetření resekátu není možné mikroskopicky prohlédnout celý objem resekátu. Podobné situace byly již v literatuře popsány [33]. Každopádně naše práce neumožňuje formulovat jednoznačný závěr týkající se výkonu na spádových uzlinách.

Dle literatury bývají nádory spojené s PD převážně ER-negativní a HER2-pozitivní. Exprese estrogenových receptorů (ER) je uváděna v 11–44 %. Overexprese HER2 je přítomna v 80–100 % případů PD [7,8,9]. Tomu odpovídají i naše výsledky – v případech, kdy byly údaje dostupné, se jednalo v 88 % o HER2-pozitivní a v 77 % o ER-negativní karcinomy. Otázku uváděné horší prognózy karcinomů prsu souběžných s PD [5,6] nelze na našem malém souboru hodnotit.

Slabinou studie je retrospektivní uspořádání a poměrně malý a heterogenní vzorek populace nedostatečný na podrobnější statistická hodnocení. Vzhledem k časovému intervalu sběru dat 20 let je dalším omezením nejednotná diagnostická strategie způsobená např. rozdílnou dostupností MR v čase. Nicméně PD je poměrně vzácnou diagnostickou jednotkou a velikost našeho souboru je plně srovnatelná s řadou dosud publikovaných prací. I při nevelkých počtech pacientek v jednotlivých podskupinách studie splnila svůj cíl a na základě naší práce lze formulovat některé závěry cenné z praktického hlediska.

Závěr

Klinické příznaky Pagetovy choroby bývají často opomíjeny, což vede mnohdy k pozdní diagnóze. Při klinickém vyšetření prsů je vždy třeba pečlivě se zaměřit i na oblast mamily. U velké většiny případů je PD spojena s přítomností DCIS či invazivního karcinomu v prsní žláze. V diagnostice je tedy třeba využít všechny běžně dostupné metody, především MRI prsů. V případě přidruženého postižení prsní žlázy se pouhá parciální mastektomie bez radioterapie jeví jednoznačně jako onkologicky neadekvátní postup. I parciální mastektomie s adjuvantní radioterapií může být zatížena vyšším rizikem lokální recidivy než totální mastektomie. To je třeba brát v úvahu zejména u pacientek s pouze preinvazivním nádorem (DCIS), kde hrozí recidiva v podobě invazivního karcinomu spojeného s rizikem vzdálené diseminace. Pouze při samostatné PD se parciální mastektomie bez radioterapie jeví jako onkologicky dostatečná.

Seznam zkratek:

AMK        – areolo-mamilární komplex

CT            – výpočetní tomografie (computed tomography)

DCIS        – duktální karcinom in situ

ER            – estrogenové receptory

HER2       – humánní epidermální receptor 2

MG           – mamografie

MRI         – magnetická rezonance (magnetic resonance imaging)

NST          – invazivní karcinom nespeciálního typu

PD            – Pagetova choroba (Paget‘s disease)

PD+DCIS  – Pagetova choroba mamily se současným duktálním karcinomem in situ

RT            – radioterapie

SNB         – biopsie sentinelové uzliny (sentinel node biopsy)

Tis            – karcinom in situ, neinvazivní karcinom

TNM        – systém klasifikace zhoubných nádorů

USG         – ultrasonografie

Poděkování

Autoři děkují prim. MUDr. Pavlu Fabianovi, Ph.D. za fotky histologických preparátů a RNDr. Ivetě Selingerové, Ph.D. za statistický výpočet.

Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805)

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

MUDr. Lucie Gabrielová

OMKOCH MOÚ

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: gabrielova@mou.cz