Uroteliální karcinomy horních močových cest – naše zkušenosti

Souhrn

Úvod: Uroteliální karcinom je druhou nejčastější urologickou malignitou, 5–10 % nádorů je lokalizováno v horních močových cestách a většina, 90–95 %, karcinomů se vyskytuje v močovém měchýři.

Metody: Do souboru byli zařazeni pacienti našeho oddělení, u nichž byl v letech 2014–2018 diagnostikován uroteliální karcinom horních močových cest (UKHMC). Analyzována byla jeho četnost, zvolený terapeutický postup a hodnoceny léčebné výsledky.

Výsledky: Na náchodském urologickém oddělení bylo diagnostikováno a operováno v posledních pěti letech u 21 pacientů s diagnózou uroteliální karcinom horních močových cest. Hlavním typem operačního řešení byla nefroureterektomie. Celkem došlo k úmrtí ve 28,6 % případů v důsledku základního nádorového onemocnění. Uroteliální karcinom horních močových cest je mezi našimi pacienty častější u mužů než u žen.

Závěr: Uroteliální karcinomy horních močových cest jsou bohužel velmi často řešeny až při lokální pokročilosti nebo při uzlinových či vzdálených metastázách, což následně komplikuje i případné podání adjuvantní chemoterapie, která není dostatečně účinná. Proto pro více než polovinu pa­cientů zůstává zlatým standardem radikální nefroureterektomie. Celkové přežití nejvíce závisí na přítomnosti vzdálených metastáz. Pro vznik recidivy je hlavním ovlivňujícím parametrem pT kategorie.

Klíčová slova:

horní močové cesty – uroteliální karcinom – nefroureterektomie – segmentální resekce ureteru

ÚVOD

Uroteliální karcinomy horních močových cest zahrnují nádory vycházející z přechodního epitelu ledvinných kalichů, pánvičky a močovodu. Uroteliální karcinom je druhou nejčastější urologickou malignitou, 5–10 % nádorů je lokalizováno v horních močových cestách a většina, 90–95 %, karcinomů se vyskytuje v močovém měchýři. Nádory močovodu jsou vzácnější než nádory ledvinné pánvičky a tvoří zhruba 25 % nádorů horních močových cest s nejčastější lokalizací v distální části [1,2,3]. V České republice tvoří uroteliální karcinom horních močových cest (UKHMC) 0,3 % všech maligních tumorů [3,4], incidence byla v roce 2015 [5,6] u karcinomu ledvinné pánvičky 1,53 a u močovodu 0,34 na 100 000 obyvatel a mortalita 4,73 (pánvička) a 0,12 (močovod)/100 000 obyvatel.

Nádory horních močových cest se vzácně vyskytují před 40. rokem věku, maximum výskytu je v páté, šesté i sedmé dekádě [1], muži jsou postižení 3krát více než ženy [1,4]. V rodinách s balkánskou endemickou nefropatií je incidence 100 až 200krát vyšší, a navíc bývají mnohočetné nebo bilaterální [7]. Synchronní bilaterální výskyt UKHMC je udáván 1,5−2 %, u 6−8 % pacientů může dojít v průběhu sledování ke vzniku druhostranného nádoru [3,4]. V 8−13 % případů je synchronně diagnostikován nádor močového měchýře [3]. V pozdějším průběhu se recidivy v močovém měchýři objevují až v 51 % [2,8]. Přibližně u 30−75 % nádorů HMC je primárně nebo sekundárně přítomen nádor močového měchýře [1,9,10]. Naopak u nádoru močového měchýře může být nádor v horních močových cestách přítomen v 1−4 %, nicméně riziko může vzrůst až na 20 % [1,11,12].

METODY

Do souboru byli zařazeni pacienti našeho oddělení, u nichž byl v letech 2014–2018 diagnostikován uroteliální karcinom horních močových cest (UKHMC). Analyzována byla četnost UKHMC, zvolený terapeutický postup a hodnoceny léčebné výsledky.

VÝSLEDKY

Na náchodském urologickém oddělení bylo diag­nostikováno a operováno v posledních pěti letech 21 pacientů s diagnózou uroteliální karcinom horních močových cest (Tab. 1–3; Graf 1).

Karcinom močového měchýře mělo v anamnéze 52,4 % pacientů. Hlavním typem operačního řešení byla nefroureterektomie u uroteliálního karcinomu ledvinné pánvičky (66,6 % pacientů; z toho nefroureterektomie otevřená 57,1 % a nefroureterektomie laparoskopická 9,5 %). Při provedení nefroureterektomie byla nejčastěji použitou technikou transuretrální resekce intramurálního močovodu, která představuje kompletní odstranění ledviny s celým příslušným močovodem včetně terčíku ureterálního ústí a s lemem okolní části močového měchýře (en bloc). Resekce distální části močovodu i jeho reimplantace do močového měchýře byla provedena u ureteliálního karcinomu distálního močovodu (23,8 % našich operačních výkonů). Peroperačně byly histologicky potvrzeny negativní resekční okraje. V případě zvětšených lymfatických uzlin na zobrazovacím vyšetření nebo makroskopicky peroperačně byla provedena lymfadenektomie. U tří (14,3 %) pacientů z našeho souboru byly diagnosticky odstraněny pouze zvětšené regionální spádové uzliny, které byly detekovány při MDCTU a byly histologicky pozitivní. Celkem došlo k úmrtí 28,6 % případů v důsledku základního nádorového onemocnění. Celkové přežití bylo 90,5 % (jednoleté) a 71 % (tříleté). Uroteliální karcinom horních močových cest je mezi našimi pacienty častější u mužů než u žen, což odpovídá literatuře.

Adjuvantní léčba byla podána pro T3–T4 tumory, kde se předpokládá přítomnost mikrometastáz, standardně u našich pacientů byly podány gemcitabin a cisplatina, které mají obdobné odpovědi jako MVAC (metotrexát, vinblastin, adriamycin, cisplatina) s nižší toxicitou.

Důvodem sledování pacientů po chirurgické léčbě je odhalení lokální recidivy a vzdálených metastáz. Riziko lokální recidivy po nefroureterektomii je nízké a riziko vzniku vzdálených metastáz souvisí s hloubkou nádorové invaze a mírou histologické diferenciace primárního nádoru. Naše pacienty po radikální nefroureterektomii sledujeme minimálně po dobu pěti let. Podle doporu­čovaného schématu se pacientům po nefroureterektomii s nádory Ta a T1 provádějí kontrolní cystoskopie a cytologie tři měsíce po operaci, poté ročně, snímek plic a MDCTU jednou ročně, scintigrafie skeletu pouze při symptomech. U pacientů s nádory ≥ T2 (invazivní nádory) se provádějí kontrolní cystoskopie a cytologie tři měsíce po operaci, poté ročně, snímek plic a MDCTU à 6 měsíců po dobu 2 let, poté ročně, scintigrafie skeletu pouze při symptomech.

Po záchovných výkonech (konzervativním přístupem) cystoskopie s URS a výplachovou cytologií 3, 6 a 12 měsíců po operaci a dále každých šest měsíců po dobu dvou let, dále 1× ročně. MDCTU je vhodné provádět 3, 6 a 12 měsíců po operaci, dále 1× ročně, vše po dobu alespoň pěti let.

Příklad zobrazení uroteliálního karcinomu horních močových cest pacientů našeho pracoviště.

Operační řešení – resekce distální části pravého močovodu i jeho reimplantace do močového měchýře (psoas hitch., otevřený postup).

Histologicky uroteliální karcinom pravého močovodu – pTa, pN0 (12/0+), M0 (Obr. 1).

Zobrazení uroteliálního karcinomu pánvičky vlevo (dolní kalich) u pacientky třemi zobrazovacími metodami (Obr. 2–4).

Operační řešení – nefroureterektomie, otevřený postup, adjuvantní chemoterapii pacientka odmítla.

Histologicky uroteliální karcinom ledvinné pánvičky – pT3, N0, M0, G2.

Zobrazení uroteliálního karcinomu pánvičky vpravo (horní kalich) u pacientky třemi zobrazovacími metodami (Obr. 5–7).

Operační řešení – nefroureterektomie, otevřený postup + adjuvantní chemoterapie.

Histologicky uroteliální karcinom ledvinné pánvičky: pT3, NX, MX.

Zobrazení uroteliálního karcinomu pánvičky vlevo (dolní kalich) u pacientky (Obr. 8–9).

Operační řešení – nefroureterektomie, laparoskopický postup.

Histologicky uroteliální karcinom ledvinné pánvičky: pT2, N0, M0, G3.

Operační řešení – nefroureterektomie, otevřený postup (Obr. 10).

Histologicky uroteliální karcinom ledvinné pánvičky: pT2, N0, M0, G3.

DISKUZE

V literatuře uvádějí Köhler a Belej v r. 2012, že více než 60 % uroteliálních karcinomů horních močových cest je v době diagnózy invazivních, proto zůstává stále zlatým standardem léčby radikální nefroureterektomie [5]. Popsali i vývoj nových endoskopů a resekčně ablačních technik, zdokonalení diagnostiky primárních tumorů i jejich recidiv, a jak je v dnešní době možné významné části nemocných nabídnout ledvinu šetřící operaci. V roce 2011 Macek et al. [3] popsali biologické chování uroteliálních karcinomů horních močových cest. Hodnoceno bylo 121 pacientů za období leden 1996 až leden 2010 s výsledkem, že výrazná část pacientů (47,9 %) přichází s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním. I přes radikální léčbu nejsou výsledky příliš příznivé. Bylo zaznamenáno 27 recidiv a 1 progrese onemocnění, tříleté přežití bez recidivy bylo 63,2 %. Nádorově specifické tříleté přežití bylo 80,3 %, celkové tříleté přežití bylo 73,7 %. V roce 2012 Bagley et al. [13] publikovali význam a výhodu odběru biopsií z horních močových cest endoskopicky pomocí košíčku s plochými dráty nebo pomocí bioptických kleští k diagnostice nádorů. V roce 2013 Xylinas et al. [14] zmiňují a hodnotí prognostické faktory užívané u pacientů s UKHMC (včetně klinicko-patologických parametrů a molekulárních markerů) a v současné době dostupné prediktivní instrumenty.

V roce 2017 Liao et al. [15] hodnotili rozdíly v rozdělení patologických stadií pTNM u pacientů s vysoce rizikovým uroteliálním karcinomem horních močových cest (T3/T4 a G3). U těchto pacientů byla dle výsledku ureteronefroskopických biopsií podávána neoadjuvantní chemoterapie před radikální nefroureterektomií. U pacientů, kterým byla podána neoadjuvantní chemoterapie, bylo prokázáno nižší patologické stadium, než bylo u pacientů po radikální nefroureterektomii bez chemoterapie. Navíc u pacientů, kteří podstoupili neo­adjuvantní chemoterapii, byla zjištěna úplná remise v 9,4 % případů.

V roce 2018 Liu et al. [16] publikovali srovnání účinnosti a bezpečnosti laparoskopické nefroureterektomie oproti otevřené nefroureterektomii u uroteliálního karcinomu horních cest močových. Laparoskopická nefroureterektomie byla spojena s delším časem operace, kratším pobytem v nemocnici a nižší ztrátou krve. Výskyt komplikací byl podobný u laparoskopické a otevřené operace. Nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl v míře pětiletého přežití bez recidivy, v míře pětiletého nádorově specifického přežití a pětiletého celkového přežití.

První porovnávání otevřené a laparoskopické nefro­ureterektomie bylo vydáno v roce 1993. Prokázalo laparoskopickou alternativu jako možný postup. Invazivní nebo velké nádory byly nevhodné pro laparoskopický postup, ale vzhledem ke zlepšení technik a operačních zkušeností se kritéria pro laparoskopické postupy výrazně rozšířila. V mnoha studiích byl kontroverzně diskutován vliv laparoskopického postupu na vznik recidivy nádorů vlivem zvýšeného isuflačního tlaku a zakládáním portů.

V roce 2018 Samson et al. [17] popsali výhodu endoskopické ureteroskopické nebo perkutánní resekce uroteliálního nádoru horních močových cest u vybraných pacientů při zachování funkce ledviny za srovnatelných onkologických výsledků. Endoskopické výkony jsou výhodné nejen pro diagnózu, ale také jako léčebný postup u malých neinvazivních tumorů. Perkutánní resekce je upřednostňována před ureteroskopickou, a to v případě větších nádorů nebo nádorů nepříznivých pro retrográdní ureteroskopickou resekci (tj. dolní kalich). Navíc perkutánní přístup následně umožňuje antegrádní adjuvantní intrarenální instilaci Bacillus Calmette-Guérin (BCG) nebo mitomycin C (MMC). Výhodou je i možnost monitorování intrarenálního tlaku, který by neměl překročit 25 cmH₂O.

Při progresi po chemoterapii na bázi platiny je pro pacienty s pokročilým nebo metastatickým uroteliálním karcinomem k dispozici jen málo účinných možností léčby. Na našem pracovišti se radikální nefroureterektomie (RNU) považovala za zlatý standard u 66,6 % pacientů. Představuje kompletní odstranění ledviny s celým příslušným močovodem včetně terčíku ureterálního ústí a s lemem okolní části močového měchýře (en bloc). V posledních letech je značná pozornost věnována imunoterapii. Léčba je založena na protilátkách inhibujících kontrolní body imunitní reakce. Blokádou inhibiční dráhy PD-1/PD-L1 (tj. dráhy programované buněčné smrti) dochází k utlumení inhibičního signálu, k obnovení účinnosti imunitních mechanismů a ke zvýšení protinádorové aktivity [18].

ZÁVĚR

V diagnostice a léčbě uroteliálních karcinomů horních močových cest došlo k výrazným endoskopickým pokrokům. I přesto pro více než polovinu těchto pacientů zůstává zlatým standardem radikální nefro­ureterektomie, stejné výsledky má i naše pracoviště. Přínosem endoskopických metod je nejen vizualizace horních močových cest, ale zejména možnost odběru biopsie z onkosuspektních ložisek i provedení záchovných výkonů u indikovaných pacientů, které zajišťují stejnou bezpečnost jako radikální výkony. Celkové přežití nejvíce závisí na přítomnosti vzdálených metastáz. Pro vznik recidivy je hlavním ovlivňujícím parametrem pT kategorie. Existuje celá řada klinických a patologických faktorů, které ovlivňují chování a vývoj uroteliálních karcinomů horních močových cest, zejména jaderný grade nádoru a lymfovaskulární invaze, postižení regionálních lymfatických uzlin, přítomnost nekrózy nádoru, vzhled tumoru (papilární nebo přisedlý) a přítomnost carcinoma in situ. Uroteliální karcinomy horních močových cest jsou bohužel velmi často řešeny až při lokální pokročilosti nebo při uzlinových či vzdálených metastázách, což následně komplikuje i případné podání adjuvantní chemoterapie, která není dostatečně účinná. Podání platiny je dále komplikováno nefrotoxicitou. Celková prognóza nemocných i přes vysoké procento odpovědí je špatná. Střední doba přežití se pohybuje kolem 12 měsíců. V úvahu při diagnostice UKHMC připadají pacienti s rizikovými faktory, například kouření cigaret je spojeno s 3krát vyšším rizikem vzniku nádoru [19]. Riziko vzniku nádoru je vyšší u ureterálního než u pelvického karcinomu a odpovídá celkovému počtu balíčko-roků. U dlouhodobých kuřáků (45 let a více) je riziko přibližně 7krát vyšší. Riziko vzniku nádoru se po zanechání kouření snižuje jen částečně. Bývalí kuřáci mají stále 2krát vyšší riziko oproti lidem, kteří nikdy nekouřili. Abusus analgetik (fenacetin) mělo v anamnéze kolem 20 % nemocných s nádorem pánvičky a 10 % s nádorem močovodu, UKHMC se objevují v odstupu přibližně 20−30 let [19]. Popsán je dobře také vliv pracovní zátěže aromatickými uhlovodíky v petrochemickém průmyslu, při zpracování barviv, gumy, dehtu nebo plastů [3,20]. Přítomnost konkrementů, chronická infekce, pití kávy a cyclophosphamid [1].

Expozice mutagenním metabolitům kyseliny aristolochové má velkou úlohu při vzniku nefropatie „z čínských bylin“ a s ní spojených uroteliálních nádorů horních močových cest (UKHMC) [3]. Podobný vliv je zvažován i při balkánské nefropatii [20]. Nádory při balkánské nefropatii jsou častější u žen, bilaterální, mnohočetné a proti minulým obdobím jsou také agresivnější [3,21,22]. Vysoký výskyt je na Tchaj-wanu [3,23]. Také je nověji uváděno 5% riziko výskytu UKHMC u nemocných s hereditárním nonpolypoidním kolorektálním karcinomem (Lynchův syndrom) [5,24].

Poděkování

Děkuji svému školiteli prim. MUDr. Petru Prošvicovi za podporu, důvěru a cenné zkušenosti.

Konflikt zájmů

Autor článku prohlašuje, že není v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

MUDr. Ramez Adwan

Urologické oddělení

Oblastní nemocnice Náchod

e-mail: adwan@email.cz