Solitární fibrózní tumor pleury jako nezvyklá příčina recidivující hypoglykémie: Doege-Potterův syndrom

Souhrn

Úvod: Doege-Potterův syndrom je vzácné onemocnění projevující se hypoglykémií. Ta je způsobena ektopickou sekrecí insulin-like growth faktoru II, který je produkován solitárními fibrózními tumory intrapleurálního nebo extrapleurálního původu. Provedená laboratorní vyšetření prokáží nízké hladiny C-peptidu a inzulínu. Hodnota insulin-like growth faktoru II je zvýšená, což je pro Doege-Potterův syndrom charakteristické. Solitární fibrózní tumory pleury mají v polovině případů asymptomatický průběh, ojediněle může být hypoglykémie jejich jediným klinickým projevem. Léčba je chirurgická, spočívá v radikální en bloc resekci tumoru.

Kazuistika: Autoři prezentují kazuistiku pacienta, u kterého byla recidivující hypoglykémie jediným příznakem solitárního fibrózního tumoru pleury. Po chirurgickém odstranění tumoru došlo u pacienta k normalizaci hladin glykémie a další epizody hypoglykémie již nebyly zaznamenány.

Závěr: Při podezření na intratorakálně uložený tumor a současný výskyt hypoglykémie je třeba myslet na tento syndrom v diferenciálně diagnostické rozvaze. Pro včasný záchyt možných recidiv je potřebné dlouhodobé sledování, a to i u benigních forem solitárních fibrózních tumorů pleur (SFTP).

Klíčová slova:

solitární fibrózní tumor pleury – nádory pleury – hypoglykemie – Doege-Potterův syndrom

ÚVOD

Solitární fibrózní tumory pleury (SFTP) jsou raritní, pomalu rostoucí tumory mezenchymálního původu, které tvoří méně než 5 % nádorů pleurálního prostoru [1]. Poprvé bylo toto onemocnění popsáno roku 1931 Lamperem a Rabinem. Od té doby bylo v literatuře publikováno cca 800 případů s incidencí 2,6/100 000 obyvatel [2]. Výskyt není vázaný na pohlaví a ani nebyla prokázána souvislost s expozicí azbestu, abúzem cigaret či genetickou zátěží. SFTP se vyskytují ve všech fázích života, avšak nejvyšší incidence je zaznamenána v 6 až 8 decéniu [3].

Origem většiny benigních nádorů je viscerální pleura, ojediněle dochází k prorůstání nádoru do přilehlého plicního parenchymu. Pokud je zasažena mediastinální, diafragmatická nebo kostální část parietální pleury, může to svědčit pro maligní charakter tumoru [4]. SFTP mohou i recidivovat, s nutností dalších chirurgických revizí. Opakované reoperace s odstraněním i vícečetných nádorových uzlů svědčí o tom, že původně benigní varianta přešla do maligní fáze onemocnění, kdy nakonec může dojít i ke generalizaci mimo dutinu hrudní.

Nejčastější klinickou manifestací SFTP je kašel, dušnost a bolesti na hrudi. Benigní formy jsou ve více než polovině případů asymptomatické. Vzácně, častěji u maligních variant, se můžeme setkat s hemoptýzou, hypertrofickou pulmonální osteoartropatií a hypoglykémií [4]. Paraneoplastickou hypoglykémii způsobenou tzv. neostrůvkovými tumory (nonislet cell tumor-inducted hypoglycemia – NICTH) poprvé popsali nezávisle na sobě Doege a Potter v roce 1930, což vysvětluje eponym Doege-Potterův syndrom (DPS) [5]. Hypoglykémie je způsobena ektopickou sekrecí insulin-like growth faktoru II (IGF II) solitárními fibrózními tumory intrapleurálního nebo extrapleurálního původu [6]. Léčba je chirurgická a spočívá v provedení kompletní en bloc resekce tumoru, po které dochází k vymizení hypoglykémie.

KAZUISTIKA

70letý muž s anamnézou opakovaných delirantních stavů byl vyšetřen na urgentním příjmu ve spádovém pracovišti. S výjimkou prokázané hypoglykémie (2,2 mmol/l) byly výsledky ostatních laboratorních testů v normě. Jedinou komorbiditou byla dobře kompenzovaná arteriální hypertenze.

Fyzikální vyšetření prokázalo oslabené dýchaní dorzobazálně vpravo. Bylo doplněno RTG plic s nálezem ostře ohraničeného stínu v dolním plicním poli vpravo bazálně (Obr. 1). Provedené CT hrudníku prokázalo objemný tumor o velikosti 13×11×9 cm naléhající na bránici a komprimující dolní plicní lalok (Obr. 2). K histologické verifikaci procesu byla dále indikována USG navigovaná biopsie ložiska, která byla provedena za hospitalizace na našem pracovišti. Patologem byla vyslovena suspekce na fibrózní tumor pleury.

Krátce po příjmu se u pacienta objevila další epizoda hypoglykémie (1,3 mmol/l) s těžkou poruchou vědomí. Další hypoglykemické ataky byly zaznamenány zejména v ranních hodinách, a to i přes kontinuální intravenózní podávání 10% glukózy. Endokrinologické vyšetření prokázalo nízkou hladinu C-peptidu, která dosáhla 92 pmol/l (Ref.: 370–1470 pmol/l) a inzulínu o hodnotě 0,47 mIU/l (Ref.: 2,6–24,9 mIU/l). IGF II nebyl vyšetřen z technických důvodů.

U pacienta byla indikována exstirpace tumoru. Peroperační nález prokázal prorůstání tumoru do dolního laloku pravé plíce (Obr. 3) a bránice. Anterolaterální toratokotomií byla provedena en bloc exstirpace tumoru s parciální resekcí bránice a atypickou resekcí dolního laloku pravé plíce.

Histologicky byla potvrzena diagnóza benigního solitárního fibrózního tumoru pleury. Nádor exprimoval silnou pozitivitu CD34 a vimentinu, středně silnou pozitivitu p53, proliferační aktivita Ki67 byla do 5 % nádorových jader, mitotická aktivita s průkazem méně než jedné mitózy/10 HPF.

Tumor dosahoval velikosti 17×12,5×9 cm a vážil téměř 1 kg (Obr. 4). Byla dosažena R0 resekce. Po výkonu došlo k normalizaci hladin glykémie. Pooperační průběh byl bez komplikací a pacient byl ve stabilizovaném stavu propuštěn 6. pooperační den.

DISKUZE

Solitární fibrózní tumory pleury jsou vzácná onemocnění, u kterých postrádáme specifickou klinickou symptomatologii. Jelikož je zhruba 50 % tumorů asymptomatické povahy, jsou zachyceny pouze jako náhodné nálezy na RTG plic. Pokud jsou příznaky přítomny, jedná se ve většině případů o takové, které se běžně vyskytují i u dalších onemocnění nitrohrudních orgánů, jako jsou například kašel, dušnost nebo bolesti na hrudníku. Ani ojediněle se vyskytující hypertrofická pulmonální osteoartropatie není pro dané onemocnění patognomická. Vzácně může být právě hypoglykémie jediným projevem SFTP [7]. Z výše uvedeného vyplývá, že stanovení správné diagnózy při prvotním vyšetření může být obtížné.

Anamnesticky náš pacient udával opakované delirantní stavy a poruchy vědomí, s nimiž se však na žádné zdravotnické zařízení neobrátil. Až při těžké poruše vědomí došlo k vyšetření na urgentním příjmu a byla prokázána hypoglykémie. Provedenými vyšetřeními byl vyloučen diabetes mellitus. Ze získaných informací a následného nálezu na RTG /CT vyšetření bylo vysloveno podezření na Doege-Potterův syndrom. DPS byl v našem případu jediným klinickým příznakem SFTP. Vznik hypoglykémie při DPS je vysvětlován ektopickou sekrecí IGF II. IGF II vazbou na inzulinový receptor inhibuje glukoneogenezi v játrech a zvyšuje vychytávání glukózy z periferní krve do buněk. Dle Hélage et al. je výskyt hypoglykémie častěji přítomen u tumorů větších než 20 cm [8]. Cyklické recidivy hypoglykémie byly u výše zmíněného pacienta zaznamenávány v ranních hodinách, a to i přes kontinuální intravenózní podávaní 1500–2000 ml 10% glukózy denně. Hodnoty ranní glykémie se pohybovaly v rozmezí 2,5–4 mmol/l. Nízké hladiny C-peptidu a inzulinu v séru vyloučily endogenní produkci inzulinu i exogenní hyperinzulinismus. IGF II nebyl vyšetřen z technických důvodů, avšak hypoglykémie způsobená ektopickou sekrecí IGF II byla vzhledem k již zmíněným výsledkům laboratorních testů, zobrazovacích metod a anamnéze vysoce pravděpodobná.

Význam předoperační histologické verifikace tumoru spatřujeme zejména ve vyloučení jiných typů mezenchymálních tumorů, především sarkomů. Léčba sarkomů vyžaduje multidisciplinární přístup a často i multimodální léčbu včetně neoadjuvantní chemoterapie nebo aktinoterapie. Znalost histologické povahy tumoru je také nutná pro předoperační naplánovaní rozsahu resekce a možnost zajištění víceoborového chirurgického týmu v případě předoperačního potvrzení sarkomu. U našeho pacienta byla provedena USG navigovaná biopsie ložiska. Patologem byla vyslovena suspekce na fibrózní tumor pleury, což bylo následně potvrzeno i definitivními výsledky histologie a imunohistochemickým profilem (IHC). Pro histologický obraz SFTP je charakteristická zejména přítomnost vřetenitých buněk a vaziva. Imunohistochemicky bývá prokázána pozitivita markeru CD 34, který je pozitivní ve většině případů SFTP a negativní u většiny zbylých plicních nádorů [9]. Dále SFTP exprimují pozitivitu vimentinu, Bcl-2, CD99 a negativní expresi proteinu S100, CEA (karcinoem­bryonálního antigenu) a cytokeratinu. IHC profil hraje klíčovou roli v rozlišení SFTP zejména od sarkomů a mezoteliomů [10]. Dle England et al. jsou SFTP považované za maligní, pokud splňují alespoň jedno z uvedených kritérií: 1. vysoká mitotická aktivita (více než 4 mitózy/10 HPF); 2. vysoká celularita; 3. přítomnost nekróz; 4. přítomnost hemoragie; 5. pleomorfismus [9]. Dle novější studie se za negativní prediktivní faktory považují i velikost tumoru nad 15 cm a věk vyšší než 55 let [11]. Pozitivní exprese CD34, vimentinu a negativní exprese S100 a cytokeratinu v IHC profilu u našeho pacienta odpovídala diagnóze SFTP. Dle England et al. nádor splňoval kritéria benigního SFTP. Na druhé straně velikost tumoru 17×12,5×9 cm a věk pacienta (70 let) mohou být, jak už bylo zmíněno, negativní prediktivní faktory.

Vzhledem ke vzácnému výskytu SFTP nejsou v současné době stanovena pevná indikační kritéria k podání adjuvantní chemoterapie. Ta může být indikována v některých případech, kde nebylo možné dosáhnout radikální resekce, dále při prorůstání tumoru do hrudní stěny či u souběžného výskytu pleurálního výpotku. Účinek je však pro nízký počet popsaných případů stále nejasný [10]. Retrospektivní studie zabývající se postavením chemoterapie u solitárních fibrózních tumorů prokazují variabilní odpověď v rozmezí 0–50 % na léčbu doxorubicinem a ifosfamidem. Dle Stacchiotti et al. lépe diferencované maligní formy prokazují vyšší odpověď na cílenou léčbu inhibitory tyrozinkináz (sunitinib) v porovnání s cytostatickou terapií [12]. Neoadjuvantní terapie je indikována zejména u obrovských tumorů, brachyterapie či fotodynamická terapie jsou popsány ojediněle, s velmi nejistým efektem [3].

Riziko recidivy tumoru je nejvyšší první dva roky od resekce, avšak v literatuře jsou popsány i případy, kdy k recidivě došlo i po několika letech od operace. Cardillo et al. publikovali případ pacientky s recidivou onemocnění po 15 letech od radikální resekce [11]. Takuya et al. popsali případ pacientky s lokální maligní recidivou původně benigního SFTP po dvou letech od klínovité resekce [13]. V případě lokální recidivy je indikována reoperace. Vznik metastáz je častější u maligních variant a SFTP větších rozměrů. Ve shodě s Hohenforst-Schmidtem et al. považujeme za velmi důležité pooperační sledování, a to z důvodu včasného odhalení případné recidivy [1]. CT kontrola je v dostupné literatuře doporučována každých 6 měsíců po dobu prvních dvou let, poté je interval kontrol prodloužen na jedenkrát za rok [11]. U našeho pacienta bylo kontrolní CT hrudníku v odstupu 6 měsíců od operace bez známek recidivy a pacient byl zařazen do naší pravidelné dispenzarizace.

ZÁVĚR

SFTP jsou vzácné nádory mezenchymálního původu a jejich klinická prezentace je nespecifická. Vzácně může být jediným projevem těchto nádorů NICTH, což je hlavní charakteristika Doege-Potterova syndromu. Zejména v případech, kdy je na CT/RTG hrudníku zjištěn intratorakálně uložený tumor a současně je prokázána hypoglykémie, je třeba myslet na tento syndrom v diferenciálně diagnostické rozvaze. Za základ léčby považujeme radikální resekci tumoru, po které zpravidla dochází k úpravě hodnot glykémie. Doporučujeme dlouhodobé pooperační sledování, zejména pro včasný záchyt možných recidiv, a to i u benigních forem SFTP.

Seznam zkratek:

SFTP – solitární fibrózní tumory pleury

NICTH – nonislet cell tumor-inducted hypoglycemia (hypoglykémie způsobená tzv. neostrůvkovými tumory)

IGF II – insulin like-growth factor II (inzulinu podobný růstový faktor II)

HPF – high power field (zorné pole mikroskopu při velkém zvětšení)

IHC – imunohistochemický profil

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Petra Pavlíková

Oddělení hrudní chirurgie

Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem

e-mail: petra.pavlikova@kzcr.eu