Maligní ascites – možnost ovlivnění tvorby pomocí hypertermické peroperační chemoterapie (HIPEC)

Souhrn

Na chirurgické klinice FNB bylo v rozmezí let 2000–2008 provedeno u 121 pacientů 146 operací z použitím hypertermické intraoperativní peritoneální chemoterapie (HIPEC). Při těchto operacích byl ascites nalezen u 30 nemocných (24,8 %) a to v množství 250–11 000 ml. Šlo o nemocné u nichž nebylo možno provést radikální operaci nádorů GIT či tumorů gynekologických. Tato skupina pacientů byla rozdělena na podskupinu A (22 pacientů), kde bylo možné provést alespoň paliativní debulking nádorů (většinou jen úplnou omentektomii) a doplnit HIPEC. Ve skupině B (8 pacientů), kde extenzivní nádorové postižení dutiny břišní nedovolilo ani minimální debulking, byl proveden pouze HIPEC. U podskupiny A (22 nemocných) jsme u 17 nemocných po operaci již ascites nezaznamenali. U 5 nemocných se pak ascites postupně vytvářel v průměru od 6,3 měsíce, avšak v subklinické míře.V této podskupině zemřelo 7 nemocných (průměrně za 11,7 měsíců po operaci), zbylých 15 nemocných bylo ke stejnému datu naživu a z toho 9 nemocných žilo po operaci více než 1 rok, 4 nemocní více než 2 roky a 2 nemocní dokonce více než 4 roky. Geometrický průměr přežití činil 16,49 měsíce při směrodatné odchylce 1,57. V podskupině B (8 nemocných) se neobjevil ascites až do smrti pacientů u 3 z nich (37,5 %), u dalších 5 nemocných se ascites prezentoval opětně v průměru po 7,25 měsících. Tito nemocní přežívali 2–23 měsíců . Zde činil geometrický průměr přežití 6,83 měsíce při směrodatné odchylce 2.12. Srovnání výsledků obou skupin v položce délky přežití bylo statisticky signifikantní (p = 0,009), zatímco v recidivě ascitu statisticky nesignifikantní (p = 0,12). V celé sestavě činila in-hospital morbidita 16,6 % a letalita 3,3 %.

Závěry:
HIPEC s/bez debulkingu je účinnou metodou k omezení až zastavení tvorby maligního ascitu, zvyšuje průměrnou dobu přežití pacientů (zvláště je-li debulking možný) a to při nízké morbiditě i letalitě operačního výkonu.

Klíčová slova:
ascites – malignant ascites – hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy (HIPEC)

_ÚVOD

Ascites lze definovat jako patologickou akumulaci většího množství tekutiny v peritoneální dutině. Tvorba ascitu při malignitách břišní dutiny je jednou ze známek blížícího se konce života nemocných postižených nádorovými procesy různého původu. V průměru tito pacienti žijí ještě 1–8 měsíců, jeden rok přežije jen 0–13 % z nich [1, 2]. Kvalita života těchto nemocných je velmi nízká a s postupujícím narůstáním ascitu se stále snižuje. Maligním ascitem trpí asi 10 % nemocných s nádorovým postižením v břišní dutině a téměř u 20 % maligních ascitů se primární zdroj malignity nezjistí [1, 2, 3]. Nemocní s maligním ascitem mimo jiné trpí bolestmi břicha, poruchou funkce gastrointestinálního traktu a narůstající dušností. Kromě málo účinné diuretické léčby zbývá k ovlivnění přetlaku v břišní dutině jen symptomatická léčba pomocí abdominocentéz či krátkodobě účinných abdominovenózních spojek, se všemi metabolickými a infekčními důsledky. Při řešení problematiky pokročilých po peritoneu diseminovaných nádorů břišní dutiny pomocí cytoredukce a hypertermické intraperitoneální peroperační chemoterapie (HIPEC) jsme ověřili, že tato metoda také zabraňuje tvorbě ascitu, či jeho produkci význačně zmenší, a to často až do konce života nemocného. O této možnosti užití referujeme u skupiny našich 30 nemocných.

_{MATERIÁL A METODA}

Námi použitá metoda hypertermické intraperitoneální chemoterapie je založená na aplikaci koncentrovaného cytostatika do břišní dutiny při operaci s ověřeným předpokladem jeho výrazně limitované absorpce z peritoneální dutiny do systémového oběhu. K těmto účelům používáme Mytomycin C, Bleomycin, Cisplatinu, či nověji i Oxaliplatinu. Všechna tato cytostatika jsou ordinována ve spolupráci s klinickým onkologem, která určuje i jejich dávku poměrovým výpočtem k tělesného povrchu. Intraperitoneálně podaná chemoterapeutika působí proti malignímu ascitu destrukcí tumorózních buněk na povrchu peritonea, či nádorů samotných, s následnou fibrotizací, kteréžto mechanismy pak brání nadměrnému tvoření tekutiny [8]. Účinek těchto cytostatik lze podpořit jejich zahřátím na teplotu 42–43 °C, která zvýší penetraci do tkání [8, 9] a stálým promýváním břišní dutiny s pomocí speciálního perfuzního přístroje (např. SKALA LA-1, Obr. 1), zpravidla po dobu 90 minut. Po odsátí cytostatika z břišní dutiny je výkon ukončen běžným způsobem.

Na chirurgické klinice FNB bylo v rozmezí let 2000–2008 provedeno u 121 pacientů 146 operací z použitím HIPEC, a to z důvodu léčení pseudomyxomu peritonea, mezoteliomu, pokročilého kolorektálního karcinomu či malignit gynekologického původu. Při těchto operacích byl ascites nalezen u 30 nemocných (24,8 %) a to v množství 250–11 000 ml. Šlo o nemocné u nichž nebylo možno provést radikální či kurativní operaci. Tuto skupinu pacientů lze podle provedené operace rozdělit na podskupinu A (22 pacientů), kde bylo možné provést alespoň paliativní debulking nádorů (většinou jen úplnou omentektomii) a doplnit HIPEC. Ve skupině B (8 pacientů), kde extenzivní nádorové postižení dutiny břišní nedovolilo ani minimální debulking, byl proveden pouze HIPEC. Celkem šlo o 12 mužů, průměrného věku 52,6 let (32–72) a 18 žen průměrného věku 58,4 let (26–74). V tabulce 1 jsou uvedeny diagnózy pro které byly operace provedeny. Průměrná doba trvání ascitu před operací byla 5,3 měsíce (2–48).

_VÝSLEDKY

U podskupiny A (22 nemocných) jsme u 17 pacientů po operaci již ascites nezaznamenali. U 5 nemocných se pak ascites postupně vytvářel v průměru od 6,3 měsíce, avšak v subklinické míře. V této podskupině do 30. 6. 2009 zemřelo 7 nemocných (průměrně za 11,7 měsíců po operaci), přičemž více než 1 rok z nich žili 4 pacienti. Zbylých 15 nemocných bylo ke stejnému datu naživu a z toho 9 nemocných žilo po operaci více než 1 rok, 4 nemocní více než 2 roky a 2 nemocní dokonce více než 4 roky. Geometrický průměr přežití u této skupiny činil 16,49 měsíce při směrodatné odchylce 1,57.

V podskupině B (8 nemocných) se neobjevil ascites až do smrti pacientů u 3 z nich (37,5 %), u dalších 5 nemocných se ascites prezentoval opětně v průměru po 7,25 měsících, ale pouze u dvou z nich šlo o klinicky manifestní, punkce vyžadující formu. Tito nemocní přežívali 2–23 měsíců. Zde činil geometrický průměr přežití 6,83 měsíce při směrodatné odchylce 2,12.

V celé sestavě byla in-hospital morbidita 16,6 % (infekt rány, bronchopneumonie, uroinfekt) a letalita 3,3 % (1 nemocný zemřel na bronchopneumonii).

_DISKUSE

Maligní ascites je vedle ascitu transudativního, chylózního a exudativního zánětlivého další variantou ascitu, který je charakterizován difuzním rozsevem maligních buněk v peritoneální dutině. Asi 10 % nádorů břišní dutiny vytváří ascites, zatímco přibližně u 20 % výskytu maligního ascitu v břišní dutině se nedaří stanovit primární malignitu [1, 2, 3]. Až 50 % nitrobřišních malignit se primárně prezentuje jako ascites [1, 5]. U žen (proti mužům frekventnější – 67 % : 33 %) jde obvykle o nádory ovariální, non Hodgkinský lymfom, karcinom žlučníku, prsu a ostatní nádory. U mužů pak jde z 50 % o gastrointestinální nádory – karcinom kolorektální, žaludku, pankreatu a žlučníku [3, 5].

Vytvoření ascitu je multifaktoriální proces. Na mechanismu vzniku maligního ascitu se hlavně podílí nepoměr mezi tekutinovou nadprodukcí, která je způsobená zvýšenou vaskulární permeabilitou (cytokiny, VEGF, VPF, TNF, IL6, IL10) a jejím sníženým vstřebáváním, které jde na vrub především nádorové obstrukci lymfatické drenáže [1, 3, 5].

Mezi klinické znaky počítáme zvětšující se obvod břicha, břišní bolesti, nauzeu a zvracení. Nejvíce obtěžující je dyspnoe, narůstání hmotnosti a omezená pohyblivost. Ascites lze dobře znázornit abdominálním sonografickým vyšetřením, jinak pak pomocí CT či MRI (Obr. 2).

Hlavním problémem vedle léčby zůstává rozlišení maligního ascitu od ostatních typů ascitu. V tabulce 2 [4, 5, 6] jsou uvedena některá diferenčně diagnostická kritéria, která v rozlišení mohou pomoci. Zdálo by se, že vyšetření cytologické je suverénní metodou a bude hrát rozhodující úlohu v diagnostice malignity, avšak podle literárních i našich zkušeností je senzitivita této metody jen kolem 50 % [4, 5]. V ascitické tekutině může být jen velmi málo zjistitelných buněk a mohou být neidentifikovatelné mezi populacemi mezothelových buněk či makrofágy [4]. Ani nejnovější metoda k nalezení nádorových buněk v ascitické či lavážní tekutině, která používá identifikace nádorové RNA, obvykle CEA mRNA, tzv. reverzní transkripce (RT – PCR) nepřináší zatím, podle našich zkušeností, senzitivnější výsledky. Nezbývá proto, než se v diagnostice maligního ascitu spolehnout na minimální chirurgický výkon (laparoskopie + biopsie), který vykazuje asi 86% resp. 93% senzitivitu při sono- nebo CT-navigované biopsii [5].

Prognóza pacientů s maligním ascitem je velmi špatná. Střední doba přežití se udává 1–8 měsíců, 1 rok přežije pouze 0–13 % nemocných [1, 2]. Zatím však neexistuje žádné evidence-based doporučení jak tento stav léčit a i ramdomizovaných studií je jen málo [1, 5]. Není známo, kdy a u kterých malignit se ascites vytvoří, takže ani preventivní opatření nejsou možná. K dispozici je pouze paliativní léčba medikamentózní (redukce příjmu soli a tekutin a podávání diuretik), která má jen malý dlouhodobý efekt. Druhou možností je krátkodobě efektní punkce ascitu, která však má řadu technických a metabolických komplikací. Je účinná v průměru jen 10 dnů [2], pak je třeba ji opakovat. Drenáž ascitu lze provádět drénem vyvedeným navenek, či pomocí peritoneovenózních spojek (Denver, Le Veen), avšak i tyto metody mají mnoho komplikací (40–60 %), jakými jsou infekce, DIC, obstrukce drenáže, hypotenze či diseminace tumoru. Průměrně pak fungují jen 83 dnů a pacienti zmírají po 11–33 týdnech [5]. Novější metody intraperitoneální aplikace (corynebaterium parvum, monoklonální protilátky, interferon alfa, TNF alfa, OK 432, metalloproteinázové inhibitory) či užití anti-VGF léčby, radioimunoterapie nebo Octreotidu jsou ve fázi klinického zkoušení či experimentu na zvířeti [1].

Hypertermická peroperační chemoterapie v kombinaci s agresivní cytoredukcí byla v selektovaných případech prokázána jako velmi účinná metoda léčby. Na př. Verwaal a spol. [17] na skupině 105 nemocných s kolorekálním diseminovaným karcinomem randomizovaných do skupin standardní systémové chemoterapie a agresivní cytoredukce s HIPEC dosáhl střední doby přežití 22,3 vs. 12,6 měsíců ve prospěch HIPEC skupiny (p = 0,032). Při použití agresivní cytoredukce + HIPEC v indikacích maligního ascitu u GIT a gynekologických typů nádorů je referováno o 75–100 % různě dlouhé době účinnosti [10, 11, 12, 13, 14, 15, 16]. Ve studii Loggie a spol. [10] bylo prokázáno, že střední doba přežívání je přímo závislá na úrovni provedeného debulkingu (R0–R2). Při sledování všech pacientů bez ohledu na možnou radikalitu debulkingu bylo zjištěno, že 79 % nemocných žilo až do smrti bez znovuvytvoření ascitu.

V naší sestavě nemocných potvrzujeme, že přežívání nemocných při použití metody HIPEC spolu s paliativním debulkingem tumoru lze význačně prodloužit. Průměrná doba přežívání těchto nemocných byla v naší sestavě více než dvojnásobná proti literárním údajům 1–8 měsíců [1, 2]. Při srovnání s pouhým HIPEC pomocí Log-rank testu pak na vysoké hladině statistické významnosti (p = 0,009), (Graf 1). Rovněž znovuobjevení se ascitu u nemocných je časově příznivější u skupiny HIPEC + debulking, i když nedosahuje statistické významnosti (p = 0,12) (Graf 2). Pro nemocné je však podstatné, že v celé skupině (krom dvou pacientů) buď nedošlo k znovuvytvoření ascitu vůbec, nebo jen v množství, které si nevyžadovalo další léčebná opatření a které podstatněji zlepšilo kvalitu jejich zbylého života. Výsledky naší studie ukazují na to, že i u nemocných s maligním ascitem, kde nelze provést ani minimální debulking má smysl pokusit se alespoň o HIPEC, který umožní kontrolu tvorby ascitu. Poslední literární zprávy [18, 19] to potvrzují a uvádějí možnost laparoskopického přístupu k provedení HIPEC se střední dobou přežívání 98 dní bez letality a s minimální morbiditou. Taktéž v naší skupině byly in-hospital morbidita (16,6 %) a 3,3 % letalita velmi příznivé a podle našeho názoru opravňují k provádění této operační metody, která by si zasloužila většího rozšíření.

_ZÁVĚR

U kurativně neoperovatelných nádorů břišní dutiny s vytvořeným ascitem lze potíže nemocných (především dechové a mobilitu) ovlivnit pomocí HIPEC a to s/bez provedení paliativní cytoredukce (debulking). Výrazně lepších výsledků jsme dosáhli při možnosti alespoň částečné cytoredukce a to jak v době přežívání nemocných, tak v ev. recidivě tvorby ascitu. I když u části našich nemocných k znovuvytváření ascitu docházelo, šlo o klinicky nevýznamná množství, která si nevyžadovala další léčbu. Tento paliativní postup (ve shodě s literaturou) význačně zlepšuje kvalitu života těchto onkologických pacientů, a proto by si tato metoda zasloužila většího rozšíření.

Seznam zkratek:

• VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor
• VPF – Vascular Permeability Factor
• TNF – Tumor Necrosis Factor
• IL6 – Interleukin 6
• IL10 – Interleukin 10
• CT – Computer Tomography
• MRI – Magnetic Resonance Imaging
• RNA – Ribonucleic Acid
• CEA – Carcinoembryonic antigen
• mRNA – Messenger Ribonucleic Acid
• RT – PCR – Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction

Prof. MUDr. František Antoš, CSc.
Chirurgická klinika
Budínova 2
180 81 Praha 8
e-mail: frantisek.antos@fnb.cz