Hemoragické komplikace léčby warfarinem

Souhrn

Úvod:
Zavedení warfarinu do prevence a léčby tromboembolické nemoci přineslo na jedné straně významné snížení výskytu tromboembolických komplikací, na druhé straně ale stoupá počet hemoragických komplikací, které musí často řešit chirurgická pracoviště.

Cíl, materiál a metody: Cílem studie byla retrospektivní analýza hemoragických komplikací u 184 nemocných hospitalizovaných na chirurgické klinice FNKV v letech 2000–2008 po předávkování warfarinem. Při krvácení do GIT byla z diagnostických a léčebných metod užita endoskopie horní nebo dolní části traktu, při podezření na krvácení do peritonea spirální CT.

Výsledky:
Nejčastější komplikací bylo krvácení do GIT charakteru hematemézy, melény nebo enteroragie, které jsme pozorovali u 147 pacientů, tj. v 79,9 %. Zdroj byl endoskopicky lokalizován v horní části GIT u 76 pacientů, tj. v 51,7 %, v dolní části traktu byl zdroj nalezen u 26 pacientů, tj. v 17,7 % a u 45 pacientů, tj. v 30,6 % zdroj nebyl nalezen. U 10 nemocných se jednalo o krvácení do měkkých tkání, u 7 nemocných byl pozorován hematom v m. rectus abdominis, u 8 pacientů bylo nalezeno hemoperitoneum a/nebo retrohemoperitoneum, u 3 nemocných byla krvácením postižena střevní stěna nebo její závěs a u 3 nemocných vznikl intraparenchymový hematom v játrech nebo ve slezině. Ze 184 nemocných bylo 165 léčeno konzervativně (89,7 %), 19 nemocných bylo operováno (10,3 %). U 14 z nich si krvácení vyžádalo laparotomii pro příznaky NPB, v ostatních 5 případech byly provedeny odlehčující incize a evakuace hematomů. Úhrnná letalita byla 7/184, tj. 3,8 %, při konzervativní léčbě zemřelo 5 nemocných, při chirurgické léčbě 2 nemocní.

Závěr:
Nekontrolovaná warfarinizace může způsobit závažné komplikace, které mohou ohrozit i život nemocného. Léčba proto vyžaduje dostatečnou informovanost pacientů o možných komplikacích léčby a pravidelné laboratorní kontroly INR testu.

Klíčová slova:
warfarin – hemoragické komplikace

ÚVOD

Zavedení warfarinu do prevence a léčby tromboembolické nemoci přineslo významné snížení výskytu tromboembolických komplikací. Warfarin je proto dnes široce ordinován jak praktickými lékaři a ambulantními specialisty, tak nemocničními lékaři. Warfarin je derivát dikumarolu, který ovlivňuje koagulaci inhibicí syntézy faktorů závislých na hladině vitaminu K v játrech: II, VII, IX, X. Prevence i léčba vyžaduje stálou kontrolu koagulace pomocí INR testu (International Normalized Ratio). Nastavení správné profylaktické i terapeutické dávky je velmi individuální, protože kumulace léku v organismu a odbourávání v játrech jsou u nemocných často odlišné. Kromě toho účinnost warfarinizace ovlivňuje vedle dávky řada dalších faktorů jako jsou spolupráce pacienta, dieta, hladina vitaminu K v krvi, životní styl a stravovací návyky, zejména abúzus alkoholu, interakce s některými léky a přidružené komorbidity, zejména jaterní a srdeční choroby.

Přesné vytitrování dávky pro každého pacienta individuálně je proto obtížné. U 1–5 % pacientů dochází k hemoragickým komplikacím, které zahrnují celé spektrum od lehkých s prokrvácením měkkých tkání, středně těžkých, jako je krvácení do gastrointestinálního traktu (GIT) až k těžkým, jako je krvácení do volné dutiny peritoneální. Některé z těchto komplikací si vynutí i chirurgický výkon.

CÍL, MATERIÁL A METODA

Cílem studie byla retrospektivní analýza hemoragických komplikací u nemocných hospitalizovaných na chirurgické klinice FNKV v letech 2000–2008 s příznaky předávkování warfarinu. Byly analyzovány tyto údaje: pohlaví, věk, doba hospitalizace, četnost hemoragických komplikací v jednotlivých letech sledovaného období, typ komplikace, nejvyšší dosažená hodnota INR, užité diagnostické a léčebné metody, přidružené komorbidity a jejich vztah k letalitě. U nemocných s krvácením do GIT byla užita diagnosticky a léčebně endoskopie horní nebo dolní části GIT, v indikovaných případech při podezření na krvácení do peritonea spirální CT.

VÝSLEDKY

Retrospektivním sběrem dat bylo na chirurgické klinice 3. LF UK a FNKV v Praze 10 v devítiletém období (2000–2008) nalezeno 184 nemocných hospitalizovaných s příznaky předávkování warfarinem a následnými hemoragickými komplikacemi. Poměr žen a mužů byl 95 : 89, tj. 1,07. Průměrný věk nemocných byl 74,5 roku, medián 76 let, průměrná doba hospitalizace byla 10,9 dne, medián 8 dnů. Základní informace o souboru jsou uvedeny v tabulce 1. Nejvyšší počet komplikací jsme zaznamenali v letech 2004–2005, kdy dosáhl 29, resp. 30 za 1 rok, v ostatních letech počet komplikací kolísal mezi 15–20 za 1 rok (Graf 1). Nejčastější komplikací bylo krvácení do GIT charakteru hematemézy, melény nebo enteroragie, které jsme pozorovali u 147 pacientů, tj. v 79,9 %. Z nich byl zdroj endoskopicky lokalizován v horní části GIT u 76 pacientů, tj. v 51,7 %, nejčastěji se jednalo o erozivní gastritidu nebo vřed. V dolní části traktu byl zdroj nalezen u 26 pacientů, tj. v 17,7 % a u 45 pacientů, tj. v 30,6 % zdroj nebyl nalezen.

U 10 nemocných se jednalo o krvácení do měkkých tkání (podkoží, svaly – obrázek 1). Hematom v m. rectus abdominis byl klinicky pozorován u 7 nemocných, z toho lx byl verifikován na CT scanu. Nejvážnější komplikace byly pozorovány u 14 nemocných (7,6 %): u 8 z nich jsme nalezli hemoperitoneum a/nebo retrohemoperitoneum (Obr. 2 a 3), u 3 nemocných byla krvácením postižena střevní stěna nebo její závěs (Obr. 4), u 3 nemocných vznikl intraparenchymový hematom v játrech nebo ve slezině (Obr. 5). Souhrnně jsou nálezy shrnuty v tabulce 2.

Ze 184 hospitalizovaných nemocných bylo 165 léčeno konzervativně (89,7 %), 19 nemocných bylo operováno (10,3 %). U 14 nemocných si krvácení vyžádalo laparotomii pro příznaky NPB, v ostatních 5 případech byly provedeny odlehčující incize a evakuace hematomů. Zdroj krvácení u 8 operovaných pro hemoperitoneum a/nebo hemoretroperitoneum nebyl nikdy nalezen, vždy se jednalo o difúzní krvácení. Odsátí hematomu a vydatná drenáž spolu s adekvátní konzervativní léčbou byly obvykle dostačující k zástavě krvácení. U 3 nemocných se známkami peritoneálního dráždění byla provedena střevní resekce pro hemoragickou infarzaci střeva a jeho závěsu a u 3 nemocných byl nalezen hematom v parenchymových orgánech s perforací do volného peritonea, z toho 2x v játrech (sutura jater a packing) a 1x ve slezině (splenektomie) – tabulka 3. Krvácení do peritonea nebo retroperitonea bylo vždy verifikováno na CT. V konzervativní léčbě jsme užili antidota warfarinu (vitamin K, Protromplex s koncentráty faktorů II, VII, IX, X a čerstvě zmraženou plazmu) a krevní transfuze. Úhrnná letalita byla 7/187, tj. 3,8 %, při konzervativní léčbě zemřelo 5 nemocných, při chirurgické léčbě 2 nemocní.

DISKUSE

Od objevu dikumarolu jako substance odpovědné za zvláštní hemoragické projevy u hovězího dobytka konzumujícího zkažené sušené jetelové seno již uplynulo 70 let [1, 2]. Karl Link a spolupracovníci z University ve Visconsinu tak v roce 1939 navázali na pozorování veterinárního patologa Schofielda, který již v roce 1922 upozornil na to, že příčinou tzv. hemoragické septikémie hovězího dobytka v Kanadě a USA je konzumace zkaženého (ne čerstvého) jetelového sena s prodloužením doby srážlivosti [3]. Quick v roce 1935 vyvinul test na protrombinový čas a dokázal, že je prodloužen u hemoragické nemoci hovězího dobytka i drůbeže [4]. Link a spolupracovníci (Campbell, Meyer) v dalších pozorováních objasnili, že dikumarol vzniká oxidací kumarinu na 4-hydroxikumarin a jeho spojením s formaldehydem a dalším kumarinem [5]. Ačkoliv první užití dikumarolu u lidských dobrovolníků se datuje do roku 1941 [6], širší zavedení do klinické praxe nastalo až v padesátých letech 20. století. Od té doby se také datují první zprávy o hemoragických komplikacích vznikajících během prevence a léčby. Úloha vitaminu K jako antidota warfarinu byla dlouho nejasná. Dam v roce 1935 nalezl nedostatek protrombinu u drůbeže trpící tzv. drůbeží hemoragickou chorobou a postuloval existenci sterolu zabraňujícího krvácení, který označil jako vitamin K [7]. Za tento objev dostal spolu s Doisym v roce 1943 Nobelovu cenu. Uplynulo ale téměř 40 let k plnému poznání mechanismu blokády dikumarolové aktivity. Až v roce 1974 popsali Stenflo a spol. post-translační karboxylaci srážlivých faktorů závislých na vitaminu K [8]. Nezávisle na něm Whitlon a Bell v roce 1974 popsali, že warfarin účinkuje inhibicí vitamin K epoxid reduktázy a tím blokuje tvorbu protrombinu [9, 10].

Warfarin je v dnešní době široce užívaným lékem, ordinovaným v prevenci a terapii tepenné a žilní trombózy nemocničními lékaři, ambulantními specialisty i praktickými lékaři. Hlavní indikace jsou srdeční arytmie, náhrady srdečních chlopní, infarkt myokardu, ischemická choroba srdeční, prevence pooperační žilní trombózy a plicní embolie. Přes obrovský benefit, který zavedení warfarinu přineslo, je nutné pohlížet na warfarin jako na lék s vysokým potenciálním rizikem krvácení. To se zvyšuje u osob nad 60 let věku a je nejčastější během prvních týdnů léčby. Krvácení je také častější u pacientů, kteří užívají lék ve vysokých dávkách nebo jej užívají dlouhodobě. Rovněž pacienti pohybově aktivní nebo sportující patří mezi rizikové skupiny. Na různosti odpovědi na léčbu warfarinem se podílejí i hereditární a genetické faktory. V úvahu je třeba ale dále vzít řadu dalších méně známých faktorů. Z nich je nutné jmenovat: alergii na warfarin, užívání nejrůznějších léků jako jsou vitaminy, antibiotika, nutriční doplňky, aspirin a léky, které jej obsahují, nesteroidní antirevmatika, heparin, přidružené choroby jako diabetes, vředová choroba gastroduodenální, dna, tyreopatie, TBC, perorální kontraceptiva, některé botanické produkty jako brusinky, česnek, gingko biloba, třezalka, lékořice a další. Nemocní by se měli vyvarovat požívání většího množství alkoholu a vyloučit stravu s vysokým obsahem vitaminu K, jako jsou listnatá zelenina a rostlinné oleje, sója a řepka. Zvýšené riziko mají samozřejmě nemocní podstupující chirurgické výkony, včetně zubních a těhotné ženy.

Nejčastější hemoragickou komplikací při předávkování warfarinem je krvácení do gastrointestinálního traktu. Zdroj je lokalizován nejčastěji v jeho horní části a má častěji charakter melény než hematemezy, někdy se ale oba příznaky objeví současně. Příčinou bývá obvykle reaktivace gastroduodenálního vředu nebo hemoragická gastritida. Méně často má krvácení charakter enteroragie (rektoragie) a zdroj je lokalizován v aborálních částech gastrointestinálního traktu. Thomopoulos a spol. ve své studii z roku 2005 popsali 111 pacientů s krvácením do horní části GIT, přičemž v 45 % byl zdroj krvácení nalezen v gastroduodenálním vředu a v 29,7 % zdroj nebyl identifikován. Žádné rozdíly v lokalizaci krvácivé léze nenalezli srovnáním se skupinou newarfarinizovaných pacientů [11]. Výsledky v našem souboru se ve srovnání se studií Thomopoulose a spol. statisticky významně neliší: zdroj v horní části GIT byl endoskopicky lokalizován v 51,7 % a v 30,6 % nebyl nalezen.

Spontánní intramurální hematom střevní stěny je velmi vzácný. Postihuje nejčastěji jejunum, následuje ileum a duodenum a vzácně může být i příčinou střevní obstrukce [12, 13]. Při lokalizaci v duodenu jsou popsány jak indukce, tak záměna s akutní pankreatitidou [14, 15]. Klinické projevy jsou necharakteristické, od bolestí břicha se zvracením až ke krvácení do trávicího ústrojí. Klíčové pro diagnózu a další postup je CT vyšetření, které prokazuje ztluštění stěny s intramurální hyperdenzitou, zúžení lumen až obstrukci. Krvácení se může šířit až do mezenteria, jak tomu bylo i u 3 nemocných našeho souboru.

Konzervativní léčba v léčbě krvácení do trávicího ústrojí při předávkování warfarinem poskytuje dnes řadu možností endoskopického ošetření zdroje krvácení (opich adrenalinem, klasická, argonová a laser koagulace, klip), které spolu s vysazením warfarinu a aplikací antidota vedou prakticky vždy k zástavě krvácení. V našem souboru jsme pro krvácení do GIT operovali pouze 3 nemocné s krvácením do střevní stěny a závěsu pro známky peritoneálního dráždění, vždy byla provedena resekce, nikdo z těchto operovaných nezemřel.

Nejvážnější hemoragickou komplikací při předávkování warfarinem je intra a/nebo retroperitoneální krvácení [16, 17]. Ivascu a spol. podrobně analyzovali soubor 119 nemocných se spontánním retroperitoneálním hematomem [16]. Pouze 7 nemocných neužívalo žádná antiokoagulancia, 89 nemocných bylo na izolované antikoagulační terapii warfarinem nebo heparinem a zbylých 23 nemocných užívalo kombinovanou antikoagulační a protidestičkovou léčbu. 14 nemocných (12 %) zemřelo i přes masivní oběhovou resuscitaci. Tyto výsledky odpovídají výsledkům v našem souboru: z 11 operovaných pro intra/retroperitoneální hematom (8 nemocných) a intraparenchymový hematom (3 nemocní) 2 zemřeli (18 %). Dalších 5 nemocných zemřelo při konzervativní léčbě na přidružené komorbidity, ale bez příčinné souvislosti s předávkováním warfarinem.

Vysoký počet hemoragických komplikací včetně letálních při prevenci a léčbě warfarinem vedl k hledání nových léků s podobným účinkem. Mezi ně patří přímé a nepřímé inhibitory trombinu (lepirudin, argatroban, bivalirudin) a inhibitory faktoru Xa (fondaparin). Zatímco nepřímé inhibitory tlumí aktivitu tohoto enzymu prostřednictvím antitrombinu (AT), heparin kofaktoru II, přímé inhibitory se vážou na trombin přímo. Mají tak lépe předvídatelný účinek, protože se nevážou na další plazmatické bílkoviny a nepotřebují žádný kofaktor (AT), nevážou se na destičkový faktor 4, masivně uvolňovaný do okolí destičkového trombu a jejich účinek tedy není tímto faktorem ovlivňován. Inaktivují jak trombin vázaný v trombu, tak cirkulující v plazmě [18].

Zatímco nefrakcionovaný heparin (UFH) a warfarin, nejstarší a nejužívanější antikoagulancia, mají specifické antidotum rušící jejich antikoagulační účinek (protamin sulfát, resp. vitamin K), většina nových látek (přímé a nepřímé inhibitory koagulačních faktorů Xa a/ nebo IIa) specifické antidotum rušící jejich účinek nemají. Dalším problémem nových antikoagulačních látek jsou omezené možnosti laboratorního monitorování antikoagulačního účinku. Specifické testy stanovující plazmatickou hladinu léku neexistují a proto se v praxi používají skupinové testy.

Z parenterálních přímých inhibitorů trombinu se v České republice používá lepirudin – rekombinantní hirudin licencovaný pro léčbu trombózy u pacientů s heparinem indukovanou trombocytopenií (HIT), z perorálních je velmi nadějný dabigatran, který oproti warfarinu disponuje výrazně lepším bezpečnostním profilem a navíc odpadá nutnost monitorace koagulace. V současné době je využívaný v profylaxi trombózy v ortopedii a testovaný v prevenci kardioembolizačního iktu u pacientů s fibrilací síní a v terapii žilního tromboembolismu.

ZÁVĚR

Nekontrolovaná warfarinizace může způsobit závažné komplikace, které mohou ohrozit i život nemocného. Prevence i léčba proto vyžadují dostatečnou informovanost pacientů o možných komplikacích léčby a pravidelné laboratorní kontroly INR testu. Z ekonomického pohledu cena léčení hemoragických komplikací při předávkování warfarinem mnohonásobně převýší cenu jednoduchého laboratorního testu.

Doc. MUDr. Rodomil Kostka, CSc.

Chirurgická klinika 3. LF UK a FNKV

Šrobárova 50

100 34  Praha 10

e-mail: kosrod@seznam.cz