Biologická léčba karcinomu prsu

Souhrn

Karcinom prsu je nejčastější nádorové onemocnění žen. V posledních letech bylo objeveno mnoho nových různých inhibitorů kancerogeneze, souhrnně označovaných termínem cílená léčba. Jde o druh terapie, která pomocí monoklonálních protilátek nebo jiných částic vyhledává a napadá nádorové buňky. Obzvlášť slibnými prostředky cílené léčby se jeví monoklonální protilátky a inhibitory tyrosinkináz. Velkého pokroku v cílené léčbě karcinomu prsu bylo dosaženo použitím trastuzumabu, lapatinibu a bevacizumabu. V současnosti je cílená biologická léčba jednou z hlavních priorit protinádorového výzkumu.

Klíčová slova:
karcinom prsu –  cílená léčba –  inhibitory tyrosinkináz –  monoklonální protilátky

Úvod

Karcinom prsu zařazujeme mezi „civilizační choroby“, jde však o onemocnění, které lidstvo doprovází po tisíciletí. První zmínky o této chorobě pochází již z doby starověkého Egypta [1]. Tato nemoc si mezi jinými zhoubnými nádory zaslouží výraznější pozornost ze dvou důvodů. Je nejčastějším zhoubným nádorem žen se stále rostoucí incidencí [2]. V současné době průměrně u jedné z devíti žen bude v průběhu jejího života diagnostikován karcinom prsu a jedna žena ze třiceti na tuto chorobu zemře. Proto karcinom prsu zařazujeme mezi tzv. civilizační choroby.

Druhý důvod spočívá v jeho výrazné heterogenitě a multifaktoriální etiologii, což vede k nevyzpytatelnému biologickému chování. Karcinom prsu je totiž na rozdíl od jiných nádorů schopen recidivovat i po dlouholetém období remise.

Léčebná strategie je určována dle klinického stadia nemoci a dle prognostických faktorů. Mezi obligátní prognostické faktory, které napovídají o možném vývoji karcinomu prsu patří:

• stav axilárních uzlin
• velikost tumoru
• histologický typ tumoru
• stupeň diferenciace tumoru
• hodnoty proliferačních indexů (mitotický index)
• stav hormonálních receptorů
• amplifikace nebo overexprese HER  2.

Bohužel, žádný z těchto faktorů nemůže naprosto přesně vyčlenit skupiny pacientek, které budou léčeny buď lokoregionální léčbou či terapií systémovou; rovněž nemůže určit skupinu, která je předurčena k fatálnímu konci bez ohledu na jakoukoliv léčebnou intervenci. Během posledních desetiletí došlo k výraznému posunu v léčbě karcinomu mammy [3]. Jedná se o několik na sobě nezávislých faktorů:

• změny v chápání biologického chování karcinomu prsu
• technicky dokonalejší přístroje detekují tumor již v jeho časných stadiích
• prohlubující se mezioborová spolupráce
• rostoucí důraz na systémovou léčbu
• rozvoj molekulární biologie

V léčbě tohoto zhoubného onemocnění se používají všechny léčebné modality typické pro nádorová onemocnění, tj. chirurgický výkon, radioterapie (léčba lokoregionální), dále chemoterapie a hormonoterapie (léčba systémová). V posledních letech byly do léčebných standardů karcinomu prsu zapracovány i metody cílené molekulární biologické léčby [4].

Cílená biologická léčba

Jednou z hlavních charakteristik maligní buňky je její schopnost autonomní proliferace, která se vymkla kontrole. To je způsobeno mutací genotypu, což se projeví změnami regulace signálních mechanizmů odpovídajících za proliferaci a přežívání buněk. Současný výzkum se posunul na molekulární a intramolekulární úroveň a jeho cílem je identifikovat zásadní nitrobuněčné procesy, které způsobují maligní vývoj dříve normálních buněk. Přesné popsání těchto procesů umožní najít cílové struktury, a ty pak terapeuticky ovlivnit. To je princip cílené (terčové) biologické léčby.

Tím se tato léčba výrazně odlišuje od jiné, necílené systémové léčby, chemoterapie. Přínos nově vyvinuté biologické léčby spočívá v tom, že jsou selektivně napadány tumorózní buňky, zatímco zdravé buňky jsou ušetřeny. Rozdíl je tedy v mechanizmu účinku a samozřejmě i v profilu toxicity. Právě tím jsou výrazně redukovány vedlejší nežádoucí účinky léčby.

Rozvoj cílené molekulární léčby navazuje na zhruba dvě desetiletí intenzivní vědecké práce zabývající se výzkumem molekulárních mechanizmů nádorových buněk –  jedná se především o inhibici růstových faktorů, inhibici membránových a cytoplazmatických receptorů, inhibici transdukční kaskády, zablokování angiogeneze nádorových buněk, modulaci apoptózy a potlačení mechanizmů týkajících se zakládání vzdálených metastáz [5]. V klinické praxi se již standardně využívá preparátů na bázi nízkomolekulárních látek, jež blokují tyrosinkinázy, a dále účinku monoklonálních protilátek.

Téměř u 20 % karcinomů prsu lze prokázat overexpresi HER  2 proteinu či amplifikaci HER  2 genu [6]. Význam tohoto genu spočívající v ovlivnění růstu a diferenciaci buňky mléčné žlázy byl objeven v osmdesátých letech minulého století. Lidský genom obsahuje několik set kinázových genů, které ovlivňují produkci tyrosinkináz. Tyto se dělí na receptorové a nereceptorové. Receptory HER (HER 1, HER 2, HER 3 a HER 4) náleží k tyrokinázovým receptorům. Jedná se o transmembránové proteiny ze skupiny EGFR (receptory pro epidermální růstové faktory). Receptory mají část extracelulární (zde se váže ligand) a část intracelulární, která disponuje tyrosinkinázovou aktivitou. Vlivem vazby s ligandem dojde k dimerizaci receptoru a následnou nitrobuněčnou fosforylací je spuštěna signální soustava, jež spustí negativní proces vedoucí k maligní transformaci buňky. Klinicky se tento proces projeví horší prognózou pro pacientku –  agresivní chování nádoru, vyšší metastatický potenciál a zhoršená odpověď na chemoterapii. V současné době je nutné u každé pacientky stanovit expresi tohoto receptoru, stejně jako je již standardně prováděno vyšetření pozitivity estrogenních a progesteronových receptorů. Vyšetření může být provedeno imunohistochemicky, kdy jako pozitivní je akceptován výsledek 3+. Hodnotu 2+ (hraniční pozitivita) je potřeba doplnit metodou FISH (fluorescenční in situ hybridizace), která stanoví počet genových kopií.

Podstatného pokroku se dosáhlo i v oblasti výzkumu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) jako silného stimulátoru růstu endoteliálních cév, které jsou pro růst nádoru životně důležité [7]. Nejvíce propracované látky cílené molekulární léčby jsou monoklonální protilátky a nízkomolekulové tyrosinkinázové inhibitory.

Přenos signálu

Tento velmi složitý proces můžeme stručně, zjednodušeně a velmi schematicky popsat v několika krocích. Receptorový protein provádí první transdukční krok. Přijímá externí signál, na který odpovídá vyvoláním následného intracelulárního signálu, který navozuje kaskádu přenosu prostřednictvím signálových molekul, jejichž funkcí je:

• přenést fyzikálně signál z místa, kde byl přijat, do nitra buňky a jejích intracelulárních systémů, které vyvolají odpověď, často lokalizovanou v jiné části buňky
• transformovat signál do molekulové formy, která je schopna stimulovat odpověď
• je li nutné –  amplifikovat (znásobit) přijatý signál, který, i když má velmi malou intenzitu, může vyvolat výraznou odpověď

distribuovat signál tak, že ovlivní současně několik procesů. To znamená, že v určitém místě kaskády může být signál rozdělen (odkloněn), a pak působit na různých cílových místech, a vyvolat tak komplexní odpověď

Každý krok signální dráhy je otevřený zásahu i jiných faktorů, takže přenos může být modifikován podle určitých podmínek (stavu) uvnitř buňky nebo i mimo ni.

Éra současné cílené léčby (targeted therapy) byla vlastně započata objevením hormonálních receptorů a cíleným podáváním tamoxifenu u hormonálně dependentních tumorů prsu [8]. Klinické použití monoklonální protilátky proti HER  2 v kombinaci s chemoterapií zahájilo novou etapu bioregulační nehormonální léčby karcinomu prsu.

Trastuzumab (Herceptin®)

Jedná se o rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátku (získaná rekombinantní technologií z buněk ovarií čínských křečků), která byla jako první schválena pro léčbu solidních tumorů. Na trh byl preparát uveden v roce 1998. V současné době je použití trastuzumabu zapracováno do standardů paliativní i adjuvantní léčby karcinomu prsu u žen s HER  2 pozitivními nádory. Protilátka se váže na extracelulární doménu receptoru HER  2, a tím blokuje vstup buněk do S fáze a zastavuje buněčný cyklus. Současně vazba protilátky na povrch buňky usnadní rozpoznání buňky imunokompetentními buňkami (makrofágy, cytotoxické NK buňky). Z těchto cytotoxických buněk se uvolňují působky jako perforin a granzym, které podporují indukci apoptózy. Trastuzumab se používá v monoterapii nebo v kombinaci s paklitaxelem (chemoterapie), eventuálně v kombinaci s inhibitory aromatáz (hormonální léčba).

Dávkovací schéma: 8 mg/ kg i.v. jako nasycovací dávka, pokračuje se v dávce udržovací 6 mg/ kg. Interval aplikace je 21 dnů. Léčba trvá 52 týdnů, eventuálně se ukončuje při zjištění progrese nebo nesnášenlivosti preparátu. Kontraindikací podání trastuzumabu jsou: nesnášenlivost preparátu, klidová dušnost nebo léčba kyslíkem jako komplikace karcinomu prsu.

Nežádoucí účinky: mezi nejčastější vedlejší účinky patří nausea, bolest svalů, průjem, kardiotoxicita, kožní vyrážka, zimnice a únava.

Lapatinib (Tyverb®)

Na trh nově uvedený preparát, v naší republice se používá od roku 2008, plně hrazen ze zdravotního pojištění, ve vybraných indikacích od srpna 2009. Jedná se o perorální reverzibilní duální inhibitor tyrosinkináz. Ve studiích in vitro bylo potvrzeno, že působí inhibici nádorového růstu a indukci apoptózy i u jiných nádorů (tumory orofaciální oblasti, plic, žaludku a karcinomu vulvy). V současnosti je indikován k léčbě pacientek s pokročilým nebo metastazujícícm karcinomem prsu s prokázanou pozitivitou HER  2 onkoproteinu po předchozí terapii antracykliny, taxany a trastuzumabem [9]. Jeho účinek spočívá v duální blokádě tyrosinkináz intracelulárních domén –  blokuje fosforylaci a současně vlastní aktivaci intracelulárního receptoru, čímž zablokuje vznik dostředivého přenosu signálu. Tento signál je zapotřebí k aktivaci buněčného cyklu. Blokáda signálních cest tedy vede k inhibici angiogeneze, indukci apoptózy a inhibici nádorového růstu. Malé molekuly lapatinibu pronikají do cytoplazmy buňky a inhibují receptory HER  1 i HER  2, mají tedy teoretickou výhodu ve srovnámí s monoklonálními protilátkami, které působí pouze proti extraelulární doméně HER  2 (trastuzumab).

Výhodou lapatinibu, na rozdíl od trastuzumabu, je možnost prostupnosti hematoencefalické bariéry. Tento poznatek je významný, neboť pacientky s HER  2 pozitivním karcinomem prsu jsou vystaveny mnohem vyššímu riziku mozkových metastáz.

Další jeho výhoda spočívá v tom, že je vyráběn v 250mg tabletách pro perorální užití. Dávkovací schéma: 1 250 mg (5 tablet) per os, 1× denně, kontinuálně. Tablety se užívají hodinu před jídlem, nebo hodinu po jídle. Aplikuje se v kombinaci s capecitabinem.

Nežádoucí účinky: lapatinib je dobře snášen, mezi nejčastější vedlejší účinky (v sestupném pořadí) patří průjem (40 %), kožní vyrážka (30 %), nausea (13 %), únava (10 %) a kardiotoxicita (0,5 –  4 %) –  většinou mírného stupně a zvládnutelné běžnými terapeutickými postupy.

Bevacizumab (Avastin®)

Další pokrok do léčby nádorových onemocnění přinášejí léky zaměřené nikoli na nádorovou buňku, ale na cévní síť nádoru. Nejlépe prostudovaným lékem s antiangiogenními účinky je nesporně bevacizumab, rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF). Jeho základní indikací byla léčba kolorektálního karcinomu a postupně se indikace rozšířila i na jiné solidní tumory (karcinom ledviny, prsu). Přidání bevacizumabu k paclitaxelu u pacientek s metastatickým karcinomem prsu bez overexprese HER  2 v první linii zdvojnásobilo léčebnou odpověď a dobu do progrese onemocnění. Bevacizumab je tedy schválen pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu v kombinaci s paclitaxelem, zatím však není hrazen ze zdravotního pojištění. Lék zabraňuje interakci mezi VEGF a tyrosinkinázovými receptory, které se nacházejí na povrchu endoteliálních buněk. Dávkovací schéma: 5 mg/ kg formou nitrožilní infuze. Interval aplikace je 14 dnů.

Nežádoucí účinky: pancytopenie, periferní neuropatie, hypertenze, průjem, nebezpečí krvácení, vznik gastroitestinálních píštělí, trombembolizmus. Kontraindikací podání bevacizumabu jsou: nesnášenlivost preparátu, gravidita.

Závěr

Cílená biologická léčba se stává součástí standardní léčby nejčastěji se vyskytujících solidních nádorů –  karcinom prsu, karcinom tlustého střeva a konečníku, plicní karcinomy, nádory ledviny. Předpokladem správného využití onkologické léčby je správný výběr nemocných na podkladě molekulární predikce. Aplikace biologické léčby vyžaduje odborně erudovaný personál a zároveň laboratorní zázemí umožňující bezodkladné vyšetření molekulárních prediktorů. Nové léčebné postupy budou pacientkám „šity na míru“ a přesně směrovány na konkrétní cíle na mikromolekulární úrovni. Je jasné, že i přes vývoj nových cytostatik účinnost chemoterapie dosáhla svých možností. I když jsou perspektivy klasické chemoterapie omezené, má tato léčba stále své místo. Výsledky klinických studií jasně ukazují, že právě kombinace těchto dvou léčebných modalit (biologická léčba s chemoterapií) je výhodná.

Publikováno s podporou vědecko výzkumného záměru MOU č.: MZ0MOU2005.

prim. MUDr. Josef Chovanec, Ph.D.¹
MUDr. Zuzana Dostálová, Ph.D.^2
1 Oddělení gynekologické onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno
² Gynekologicko-porodnická klinika FN Brno