5^th International Symposium on Diabetes and Pregnancy

V dňoch 26.– 28. marca 2009 sa konalo v kongresovom centre hotela Hilton Sorrento Palace (Taliansko) 5. sympózium s medzinárodnou účasťou venované diabetu a tehotnosti. Zaregistrovaných bolo viac ako 1 200 delegátov zo 68 krajín sveta, odznelo 67 prednášok a vystavených bolo 209 posterov. SR reprezentovali na sympóziu 4 postre a ČR 2 postre.

Prvý blok prednášok bol venovaný spomienke na Norberta Freinkela, endokrinológa –  diabetológa, ktorý svoje celoživotné dielo venoval metabolickým procesom a teórii teratogenézy u tehotných diabetičiek. V tejto časti sa diskutovalo o otázkach vplyvu výživy na teratogenézu plodu. Konštatovalo sa, že za posledných 50 rokov bol zaznamenaný obrovský pokrok v poznaní mechanizmov karbohydrátového aj lipidového metabolizmu u diabetičiek. Z nich najdôležitejšie bolo postupné odhaľovanie kľúčových reakcií lipidového metabolizmu, ako aj spoznávanie metabolických pochodov týkajúcich sa plazmatických hladín živín, pečeňovej kompozície, glukoneogénnej aktivity a dusíkového metabolizmu. Výživa matky, tak zvýšená ako aj znížená (overnutrition, malnutrition) má vplyv na teratogenézu plodu.

Na podklade Freinkelovho konceptu (1980) „Overnutrition and fuel mediated teratogenesis“ bola prezentovaná teória teratogénneho vplyvu nutričného excesu, ktorý predstavuje materská hyperglykémia. Základnou myšlienkou tejto hypotézy je, že exces nutrientov pôsobí ako teratogén a poškodzuje fetálny vývoj, čo naznačujú aj vysoké hladiny glykozylovaného hemoglobínu vo včasnej gravidite. Odpoveďou na zvyšujúci sa energetický náklad je vznik takzvaného oxidatívneho stresu. Dochádza k hromadeniu oxidačných produktov mitochondriálneho pôvodu. Materská hyperglykémia a hyperlipidémia zvyšuje riziko fetálnej adipozity a inzulínovej rezistencie novorodenca, ktorý je často makrozomický. Takéto dieťa bude vysoko pravdepodobne v budúcnosti obézne, čím sa uzatvára začarovaný kruh.

Na druhej strane podvýživa (nízky príjem kalórií a mikronutrientov) vyúsťuje do fenoménu „thin fat baby“ so zvýšeným rizikom metabolických a vaskulárnych ochorení a inzulínovou rezistenciou. V oboch prípadoch kľúčovú úlohu hrajú produkty oxidačného stresu, ktoré sa okrem toho podieľajú aj na vzniku vrodených vývojových chýb. Z tohoto hľadiska sa veľký význam pripisuje suplementácii folátov a vitamínu B12 prekoncepčne v strave matky. Ich absencia spôsobuje vrodené anomálie, obmedzenie rastu, neurokognitívne poruchy, adipozitu a inzulínovú rezistenciu u novorodenca.

Predmetom diskuzie boli aj meniace sa trendy v spektre kategórií diabetes mellitus (DM) u tehotných. A. Napoli (Rím) poukázal na to, že vzhľadom na vzrastajúci výskyt obezity a vyššieho veku rodičiek má oproti predchádzajúcim rokom vzostupný trend výskyt diabetes mellitus typ 2 (DM2), ktorý sa posúva do stále nižších vekových kategórií. Podobne ako u tehotných s diabetes mellitus typ 1 (DM1) prekoncepčná príprava je nedostačujúca, alebo často absentuje. To má za následok horšie perinatálne výsledky –  vyššiu frekvenciu cisárskeho rezu, preeklampsiu, chronickú gestačnú hypertenziu, predčasný pôrod, perinatálnu morbiditu a mortalitu. Výskyt kongenitálnych anomálií (0,9– 26 % oproti všeobecnej populácii 0,96 %) súvisí s metabolickou kompenzáciou. Na dosiahnutie čo najlepších perinatálnych výsledkov je dôležitý stav metabolickej kompenzácie nielen pred koncepciou, ale aj počas celej gravidity. Ideálne by bolo dosiahnuť hladinu glykozylovaného hemoglobínu (HbA_1c) v medziach normy. Na optimalizáciu hladín glykémie sú vhodnou modalitou liečby rýchlo účinkujúce inzulínové analógy.

Ďalšími aspektmi ovplyvňujúcimi perinatálne výsledky sú dĺžka trvania diabetu, suplementácia kyselinou listovou a podľa najnovších poznatkov body mass index (BMI). Diabetičky by mali byť centralizované na špecializované pracoviská, kde sú podmienky pre multidisciplinárnu starostlivosť, najmä na spoluprácu gynekológa a endokrinológa.

Na sympóziu boli prezentované výsledky multicentrickej štúdie HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes). V štúdii boli sledované súvislosti medzi hladinami glykémie a perinatálnymi výsledkami u tehotných žien s gestačným diabetom. Do štúdie bolo zaradených 25 505 tehotných z 9 krajín sveta, ktoré podstúpili orálny glukózový tolerančný test (oGTT) –  75 g glukózy v 24.– 32. gestačnom týždni a výsledok bol hodnotený nalačno, po 1 hodine a po 2 hodinách. Primárne výstupy priniesli nasledovné výsledky: pôrodná hmotnosť nad 90 percentil pre gestačný vek bola u 1,4 %, primárny cisársky rez bol indikovaný v 16 %, neonatálna hypoglykémia bola 2,1 %, C- peptid v pupočníkovej krvi nad 90 percentil bol v 8,4 %. Sekundárne výstupy štúdie boli: pôrod pred 37. gestačným týždňom = 6,9 %, výskyt dystokie ramienok spolu s pôrodnými poraneniami = 1,3 %, potreba intenzívnej neonatálnej starostlivosti = 8,0 %, hyperbilirubinémia novorodencov = 8,3 %, preeklampsia = 5,2 %. Z výsledkov štúdie vyplynula potreba znížiť diskriminačné hladiny glykémií na klasifikáciu gestačného diabetu podľa hodnotenia oGTT: glykémia nalačno = 5,1 mmol/ l, po 1. hod = 10,0 mmol/ l a po 2. hod = 8,5 mmol/ l. Zdôraznila sa potreba liečby aj miernej formy gestačného diabetu, čo redukuje frekvenciu negatívnych sekundárnych perinatálnych výstupov. Definitívne závery štúdie by mali byť základom k tvorbe štandardných postupov pre manažment gestačného diabetes mellitus (GDM) v gravidite.

V ďalšom bloku sa diskutovalo o nových modalitách liečby inzulínovými analógmi –  aspart, lispro, glargine a detemir.

Inzulín aspart

R. Kaaja (Fínsko) prezentoval výsledky štúdie ANA –  1474, v ktorej sa hodnotil spôsob liečby humánnym inzulínom (HRI) verzus inzulínovým analógom –  aspartom. Záver štúdie bol, že používanie inzulínového analógu aspart je v gravidite bezpečné. Aspart poskytuje benefit v oblasti kontroly postprandiálnej hyperglykémie. Má tendenciu k nižšiemu výskytu epizód závažnej hypoglykémie v porovnaní s humánnym inzulínom (ťažká hypoglykémia = 1,4 % aspart vs 2,1 % HRI). Liečba týmto analógom bola spojená s nižšou frekvenciou fetálnych strát a predčasných pôrodov. Vo fetálnej cirkulácii nebol detekovaný ani aspart ani vzostup inzulínových protilátok.

Inzulín lispro

Pri liečbe inzulínovým analógom lispro bol zaznamenaný nižší výskyt hypoglykémií a lepšia dlhodobá kompenzácia hodnotená hladinou HbA_1c oproti humánnemu inzulínu. Zdalo sa, že lispro vykazuje potenciálne riziko vyvinutia alebo exacerbácie diabetickej retinopatie v tehotnosti. Boli popísané prípady diabetičiek s negatívnou anamnézou retinopatie, u ktorých sa počas gravidity pri liečbe analógom lispro vyvinula bilaterálna proliferatívna diabetická retinopatia. Iní autori však dokazujú, že nie je rozdiel v progresii retinopatie pri liečbe analógmi a humánnym inzulínom.

Inzulín glargine

Skúsenosti s použitím dlhodobo účinkujúceho inzulínového analógu glargine prezentoval tím špecialistov z oddelenia endokrinológie a metabolizmu v Pise (Taliansko). Na základe viacerých štúdii vyhodnotili glargin ako porovnateľný s humánnym inzulínom. Pri hodnotení dlhodobej metabolickej kompenzácie nebol zistený signifikantný rozdiel medzi analógom glargine a humánnym inzulínom. Otázka zhoršovania diabetickej retinopatie pri liečbe glarginom nie je vyjasnená. V doterajších štúdiách bol zrejmý aj vplyv ostatných faktorov vedúcich k progresii retinopatie (dĺžka trvania diabetu, závažnosť retinopatie v čase koncepcie, metabolická kompenzácia diabetu).

Inzulín detemir

S použitím dlhodobo účinkujúceho analógu detemiru v gravidite zatiaľ nie sú dostatočné skúsenosti. Prebieha medzinárodná klinická štúdia „Efficacy and safety of insulin detemir versus NPH insulin in pregnant women with type 1 diabetes“. Jej výsledky budú známe v roku 2010. Podľa doterajších údajov je teratogenicita detemiru porovnateľná s humánnym inzulínom. Detemir významne znižuje riziko nočnej hypoglykémie. Jeho prednosťou je aj lepšia predikcia účinku.

Starostlivosť o tehotné diabetičky podporuje organizácia World Diabetes Foundation (WDF). Blok prednášok bol preto venovaný hodnoteniu výsledkov jej pôsobenia za ostatné roky. Dvadsať rokov od Saintvincentskej deklarácie pretrváva u diabetičiek vysoký podiel neonatálnej morbidity aj mortality. To poukazuje na potrebu prekoncepčnej starostlivosti (hladina HbA_1c, suplementácia kyselinou listovou, antioxidantmi) a prísnych kontrol glykémie počas celej gravidity v snahe dosiahnuť porovnateľné výsledky s nediabetickou populáciou.

Gestačný diabetes mellitus predstavuje potenciálne riziko rozšírenia radov diabetičiek. Predikuje diabetes mellitus 2. typu až u 1/ 3 tehotných po pôrode. Toto riziko sa dá do určitej malej miery redukovať znížením BMI. Už pri minimálnej redukcii hmotnosti (o 5 % ) sú pozorovateľné výsledky. Okrem redukcie BMI je potrebná aj zmena životosprávy a niekedy aj farmakologická intervencia. Ďalšie perspektívne riziko rozšírenia diabetu v populácii predstavuje aj hyperlipidémia matky. Hladina lipidov v sére matky ovplyvňuje adipozitu novorodenca. Vysoké postprandiálne hladiny glykémie matky spolu s vysokou hladinou triacylglycerolov majú za následok podobné metabolické zmeny u novorodenca a postupne vedú k epidémii obezity a diabetu v populácii.

Stále diskutovanou problematikou je antikoncepcia u diabetičiek. Podľa ACOG z roku 2006 môžu užívať hormonálnu antikoncepciu diabetičky nefajčiarky do 35 rokov bez zvláštnych obmedzení. Vyšší vek ako 35 rokov v súčasnosti už nie je považovaný za relatívnu kontraindikáciu ako v minulosti. Fajčenie viac ako 15 cigariet denne je relatívnou kontraindikáciou k užívaniu kombinovanej hormonálnej antikoncepcie (COC) aj u žien bez diabetu. COC je pre diabetičky vhodná. V súčasnosti je možný výber veľmi nízkej dávky hormónov, bez ovplyvnenia koagulačných parametrov a bez vedľajšieho metabolického účinku (nové molekuly gestagénov), ktoré možno použiť aj u žien s komplikovaným diabetom. Prínosom pre diabetičky sú nové aplikačné formy, predovšetkým možnosť vaginálnej aplikácie (Nuvaring). Čisto gestagénová antikoncepcia je pre diabetičky vhodná. Najlacnejšou formou je depotný medroxyprogesterónacetát. Od jeho užívania sa upúšťa vzhľadom na vedľajšie účinky (osteoporóza). Norethisteronacetát v antikoncepcii pre diabetičky nie je vhodný vzhľadom na ovplyvnenie koagulačných parametrov. Možné je použitie vnútromaternicového telieska (IUD) aj u nulipár. Pred zavedením IUD sa odporúča príprava cervixu prostaglandínmi (vo väčšine krajín používajú mifepriston).

Sexuálne zdravie je tabuizovaná téma. Diabetičky podľa štúdií mávajú sex menej často ako zdravé ženy (až o 20 %). Poukázalo sa na častejší výskyt sexuálnych dysfunkcií –  u DM1 až 27 %, kým u zdravých žien je to len 15 %. Ide o dysfunkcie bio­medicínskej aj psychogénnej etiológie –  najmä pokles sexuálnej túžby, inadekvátna lubrikácia. Výskyt dysfunkcií koreluje s prítomnosťou diabetických komplikácií. S tým súvisí aj častejší výskyt depresií, malá alebo žiadna snaha problém riešiť. Liečba dysfunkcií by mala spočívať v modifikácii životného štýlu s využitím komplexnej odbornej pomoci.

Fertilita u žien s diabetom je podľa niektorých štúdií nižšia. Diskutovalo sa o súvislostiach s pregestačným BMI a znížením počtu ovulácií nedostatočnou kompenzáciou diabetu. Zdôraznená bola potreba prekoncepčnej prípravy (dosiahnutie kompenzácie, antioxidačná liečba).

Horúcou témou diskuzie (blok prednášok Hot topic for debate) bola otázka spôsobu vedenia pôrodu. Mali by byť všetky gravidity diabetičiek ukončované cisárskym rezom? Frekvencia cisárskeho rezu u diabetičiek je trojnásobne vyššia ako vo všeobecnej populácii rodičiek. Napríklad v Taliansku rodí cisárskym rezom 73 % žien s DM1 a 69 % s DM2. Kľúčovou otázkou bolo: „Aký je najlepší menežment vedenia pôrodu diabetičiek?“ Po prediskutovaní všetkých okolností, ktoré vedú pôrodníka k rozhodovaniu o spôsobe ukončenia tehotnosti, bola na záver odpoveď: „Diabetes samotný nie je indikáciou na ukončenie gravidity cisárskym rezom.“ Makrozomické plody diabetických matiek predstavujú zvýšené riziko perinatálnej morbidity ako aj mortality. Ide predovšetkým o častejší výskyt dystokie ramienok a pôrodných poranení. Kým vo všeobecnej populácii je výskyt dystokie ramienok 1,2 %, u diabetičiek je to až 6,2 %. Prepočty v štúdiách ukázali, že pri odhadovanej hmotnosti plodu 4 500 g by bolo potrebné vykonať 3 700 sekcií, aby sa predišlo jednému poraneniu brachiálneho plexu novorodenca. Z tohoto hľadiska nie je v týchto prípadoch opodstatnená indikácia na vykonanie elektívneho cisárskeho rezu.

Ďalšou nastolenou otázkou bola potreba aktívnej indukcie pôrodu alebo čakanie na spontánny nástup pôrodnej činnosti. Odzneli literárne prehľady skúseností hovoriacich pre aktívnu indukciu pôrodnej činnosti i proti nej, nebolo však možné vyvodiť z nich jednoznačný záver. Táto otázka bude opätovne predložená na diskuziu až po vykonaní randomizovanej štúdie.

Frekvencia veľkých vrodených vývojových chýb (VVCH) je 3– 8 násobne vyššia ako vo všeobecnej populácii. Zníženie hladiny HbA_1c o 1 % dokáže redukovať riziko VVCH o 50 %. V ostatných rokoch sa zlepšila diagnostika VVCH predovšetkým vďaka laboratórnym technológiám (integrovaný bio­chemický screening) a zobrazovacím metódam. To zásadným spôsobom posúva dopredu možnosti včasnej diagnostiky VVCH. V súčasnosti sa venuje pozornosť možnostiam prevencie VVCH u diabetičiek. V experimentálnych podmienkach sa táto prevencia stáva realitou. Na základe teórie koncepcie nutričnej (fuel- mediated) teratogenézy, na ktorej sa podieľajú prvky oxidačného stresu, boli vyvinuté experimentálne protokoly prevencie VVCH plodov diabetických matiek. Spočívajú v podávaní antioxidantov –  vitamínu C, E, kyseliny listovej a nenasýtených mastných kyselín. V laboratórnych podmienkach dokázateľne znižujú výskyt VVCH u embryí vystavených zvýšenému prívodu glukózy a príslušným metabolickým dôsledkom. Klinické štúdie zatiaľ chýbajú. Črtá sa tu ale možnosť prevencie teratogénnych dôsledkov porušeného metabolizmu glukózy a oxidačného stresu.

Debatovalo sa aj o ideálnej metabolickej kompenzácii pred koncepciou. Otázka znela, či je predkoncepčne vhodný HbA_1c menej ako 6 %. V debate pre a proti prevažovali argumenty proti. Prílišná snaha o dosiahnutie ideálnej kompenzácie často vedie k neželaným hypoglykémiám a výraznejším výkyvom glykémií. Nie typ inzulínu, ale kolísanie hladín glykémie u matky je významný teratogén.

Ďalšou „Hot topic“ témou bol význam neonatálnej hypoglykémie a novorodenec diabetickej matky z hľadiska dlhodobého sledovania a programovanie metabolického syndrómu vo fetálnom období. Na vzniku metabolického syndrómu participujú v 86 % genetické faktory a v 14 % podmienky in utero. Ide predovšetkým o nadmerný prísun živín z materského organizmu, ktorý vedie najprv k makrozómii plodu, neskôr k obezite a napokon k vzniku metabolického syndrómu. Nadmerná výživa a dyslipidémia matky zvyšuje aj výskyt kardiovaskulárnych ochorení plodu. Dôležitou prevenciou novorodeneckej hypoglykémie je včasné dojčenie –  najneskôr hodinu po pôrode.

Blok diskuzií bol venovaný možnosti liečby diabetu v gravidite orálnymi hypoglykemikami (perorálnymi antidiabetikami –  PAD). Prezentované boli skúsenosti z Austrálie. Autori (Rowan) uviedli porovnateľné perinatálne výsledky liečby metforminom (kompenzácia glykémie, neonatálna morbidita) s používaním humánneho inzulínu v menežmente diabetu v tehotnosti (GDM a DM2). V skupine liečenej metforminom oproti humánnemu inzulínu zaznamenali nižší výskyt preeklampsie (1,5 % oproti 9 %), VVCH (7 % oproti 10 %) a rovnakú frekvenciu predčasného pôrodu (23 % oproti 22 %). V diskuzii pre používanie (PAD) a proti nemu bol opakovane zdôraznený fakt, že výskyt vrodených vývojových chýb koreluje s nedostatočnou kompenzáciou diabetu v prvom trimestri a nie s užívaním PAD.

Prezentované boli aj nové technológie v liečbe diabetu –  CSII (Continual Subcutaneous Insulin Injection –  inzulínová pumpa), CGM (Continuous Glucose Monitoring), ktoré sú podstatným prínosom pre zlepšenie kontroly glykémií a kompenzácie diabetu v gravidite. Inzulínová pumpa napodobňuje vylučovanie inzulínu pankreasom a kontinuálny monitoring umožňuje kontrolu čo najlepšieho nastavenia dávok inzulínu. „Closing the LOOP“ –  uzavretím slučky, ktorú predstavuje dávkovanie inzulínu a systém dokonalej kontroly hladín glukózy bude umelý pankreas. Institute for Endocrinology and Diabetes, National Center for Childhood Diabetes at Schneider Children‘s Medical Center of Israel vytvoril špeciálne centrum pre liečbu diabetu (Diabetes Technology Center), kde sa tejto problematike intenzívne venujú. Bol vytvorený počítačový algoritmus (MD- Logic), ktorý bol už testovaný na pacientoch s DM 1 (subkutánny spôsob podávania inzulínu) a na zvieracích modeloch (intravenózne podávanie inzulínu). Výsledky experimentu budú postupne zverejňované.

Časť sympózia bola venovaná aj obezite a metabolickému syndrómu –  od predtehotenského až po postpartálne obdobie. Obezita je epidémiou 20. a 21. storočia. Postihnutá je predovšetkým vyvíjajúca sa časť populácie –  adolescenti. Obezita a rozvoj metabolického syndrómu sú predisponujúcimi faktormi pre výskyt GDM. GDM znamená ovplyvnenie metabolizmu novorodenca a jeho následnú predispozíciu budúcej poruche metabolizmu glukózy. Vhodnou životosprávou a redukciou hmotnosti možno podľa štúdii predísť vývoju poruchy tolerancie glukózy v gravidite až v 70 %.

Pozornosť bola venovaná aj komplikáciám kompenzácie diabetu v gravidite. Prezentovaná bola problematika materskej ketonúrie a ketonémie. V starších štúdiách zo 60. rokov bola zdôrazňovaná súvislosť ketonúrie matky v gravidite s následnou mentálnou retardáciou novorodenca. Neskôr tieto súvislosti neboli celkom potvrdené. Znížený príjem uhľohydrátov môže spôsobiť ketonúriu. Pri zvýšenej tvorbe ketolátok a zvýšení ich hladiny nielen v moči, ale v sére dochádza k zvýšeniu hladiny hydroxybutyrátu –  látky, ktorá je jedným z potenciálnych „fuel- mediated“ teratogénov, a môže ovplyvňovať vývin intelektu u plodu. Ukázalo sa, že ketonúria, ktorá je v súvislosti so zníženým prívodom uhľohydrátov nespôsobuje ketonémiu a hladinu hydroxybutyrátu nezvyšuje, stav plodu nezhoršuje. Hladina je zvýšená len pri ketonémii, ktorá je dôsledkom subkompenzácie diabetu, a vtedy môže negatívne ovplyvňovať perinatálny výsledok.

V záverečnom slove prezident konferencie profesor Moshe Hod zdôraznil potrebu ďalšieho skúmania problematiky diabetu v gravidite. Načrtol nové možnosti zlepšenia starostlivosti o tehotné diabetičky. Nasledujúce, 6. medzinárodné sympózium Diabetes & Pregnancy sa bude konať 24.– 26. marca 2011 v Salzburgu (informácie viď www.kenes.com/ dip).

MUDr. Lucia Féderová
MUDr. Zuzana Nižňanská, PhD.
Doc. MUDr. Miroslav Korbeľ, CSc.
I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UK a FNsP Bratislava