Vliv léčby 177Lu-oxodotreotidem na funkci solitární ledviny

Souhrn

Cíl: Posoudit riziko nefrotoxicity ¹⁷⁷Lu-oxodotreotidu u pacienta se solitární ledvinou a dopad na její funkce.

Kazuistika: K léčbě ¹⁷⁷Lu-oxodotreotidem pro generalizovaný gastroenteropankreatický neuroendokrinní tumor byl indikován 75letý muž po radikální levostranné nefrektomii s chronickou renální insuficiencí ve velmi pomalé progresi (stádium G3bA1). ¹⁷⁷Lu-oxodotreotid je téměř výhradně eliminován ledvinami, ty jsou proto společně s kostní dření považovány za kritický orgán. Při terapii ¹⁷⁷Lu-oxodotreotidem u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo s abnormalitami ledvin může být vyšší riziko nefrotoxicity a doporučuje se častější sledování ledvinných funkcí. Doporučeno je sledování koncentrace kreatininu v séru a vypočtené clearance kreatininu s použitím vzorce dle Cockcrofta a Gaulta reflektující funkci glomerulů. Jako další kritérium hodnocení ledvinné funkce bylo zvoleno tubular extraction rate vzorkovou metodou podle Bubecka k posouzení vlivu léčby na funkce tubulární. Nedílnou součástí průběhu terapie bylo dozimetrické měření.

Klíčová slova:

renální insuficience – solitární ledvina – dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor – somatostatinové receptory – 177Lu-oxodotreotid – Lutathera

Úvod

¹⁷⁷Lu-oxodotreotid (Lutathera) je indikován k léčbě gastroenteropankreatických neuroendokrinních tumorů (GEP-NET) s expresí somatostatinových receptorů (SSTR). ¹⁷⁷Lu-oxodotreotid je téměř výhradně eliminován ledvinami. Je tedy nutné současně podávat roztok aminokyselin, který brzdí zpětné vstřebávání radiofarmaka buňkami proximálních tubulů a výrazně tak snižuje dávku absorbovanou ledvinami. Při terapii ¹⁷⁷Lu-oxodotreotidem u pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu > 40 ml/min (metodou výpočtu podle Cockroft-Gaulta ¹⁾ na počátku léč-

by nebo s abnormalitami ledvin může být vyšší riziko nefrotoxicity a doporučuje se častější sledování ledvinných funkcí, není doporučena žádná úprava dávky. U pacientů s výchozí hodnotou clearance kreatininu < 40 ml/min není léčba doporučována a je kontraindikována při poklesu < 30 ml/min. Proto je nutno před zahájením léčby, během léčby a alespoň jeden rok po jejím ukončení kontrolovat funkci ledvin podle koncentrace kreatininu v séru a vypočtené clearance kreatininu.

Kazuistika

K léčbě ¹⁷⁷Lu-oxodotreotidem pro generalizovaný neuroendokrinní tumor s origem v. s. v appendixu (NET G2, Ki-67 3 %) s metastázami do plic, lymfatických uzlin pravého plicního hilu a mediastina a do podkoží zad a pravé paže (Obr. 1) byl indikován 75letý muž po radikální levostranné nefrektomii pro primární karcinom ledviny (t. č. v kompletní remisi) s chronickou renální insuficiencí ve velmi pomalé progresi. Vstupní hodnoty glomerulární filtrace (GFR) a albuminurie odpovídaly chronické renální insuficienci ve stádiu G3bA1 podle klasifikace KDIGO.

Za standardní přípravy s podáním roztoku aminokyselin byly podány celkem 4 cykly ¹⁷⁷Lu-oxodotreotidu. Interval mezi cykly byl 8–9 týdnů, celková podaná aktivita dosáhla 28,847 GBq. Při každém léčebném cyklu bylo provedeno dozimetrické měření podle aktuálních EANM doporučení. ² Celková absorbovaná dávka pravou ledvinou za 4 léčebné cykly odpovídala 20,4 Gy, nepřesáhla tedy doporučenou mez.²

Před léčbou, mezi jednotlivými cykly a následující měsíce po ukončení léčby byla laboratorně kontrolována GFR výpočtem na základě clearance endogenního kreatininu rovnicí dle Cocrofta a Gaulta. Mezi jednotlivými cykly byla vždy před podáním ¹⁷⁷Lu-oxodotreotidu navíc provedena i dynamická scintigrafie ledvin s ^99mTc-MAG3 s výpočtem tubular extraction rate (TER) vzorkovou metodou podle Bubecka k posouzení dopadu absorbované dávky záření na funkci tubulů ledviny. Přehled naměřených laboratorních hodnot uvádí Tab. 1. Hodnoty TER jsou známy pouze do doby před podáním 4. cyklu léčby, další dynamické scintigrafické vyšetření ledvin po ukončení léčby bylo pacientem odmítnuto. Ledvinná funkce byla po ukončení léčby ¹⁷⁷Lu-oxodotreotidem dále sledována již pouze laboratorně cestou Onkologické kliniky Fakultní nemocnice Olomouc (FNOL) stanovením hodnot kreatininu a výpočtem GFR, výsledky uvádí Graf 1. V grafu jsou patrné mírné výchylky naměřených hodnot v průběhu času, ale bez signifikantního poklesu při srovnání vstupních a konečných hodnot.

V odstupu necelých 4 měsíců od posledního cyklu terapie bylo provedeno kontrolní PET/CT vyšetření s ⁶⁸Ga-DOTA-TOC, kde byla popsána progrese onemocnění (stávající ložiska se převážně zvětšila, nově se objevilo ložisko v kosti kyčelní). V průběhu měsíců po ukončení léčby ¹⁷⁷Lu-oxodotreotidem se postupně horšil klinický stav pacienta a jeho sledování na onkologii FNOL bylo ukončeno zhruba ¾ roku od 4. léčebného cyklu.

Diskuze

Hodnocení GFR na základě stanovení endogenního kreatininu není zcela přesné. Hladina kreatininu je závislá kromě stavu ledvinné funkce i na množství svalové hmoty, hydrataci pacienta v době odběru a v neposlední řadě částečně i na dietě. Naměřené hodnoty kreatininu v pokročilejších stádiích choroby mohou být ovlivněny i katabolickým stavem při generalizovaném maligním onemocnění a případnou sarkopenií. Vztah mezi koncentrací kreatininu a glomerulární filtrací je navíc hyperbolický, nikoli lineární. Alternativou pro přesné hodnocení glomerulární filtrace by bylo provádět vzorkovou clearanční studii, např. užitím ^99mTc-DTPA.

K výpočtu GFR ve FNOL je využíván vzorec CKD-EPI, zatímco v SPC je odkazováno na Cocroft-Gaultův výpočet, který je v daném případě vhodnější, protože oproti CKD-EPI zohledňuje krom pohlaví a věku i hmotnost a výšku pacien-

ta. Výsledek je udáván v hodnotách ml/min (tj. bez automatického přepočtu na standardní plochu povrchu těla), což může lépe reflektovat reálné množství ultrafiltrátu u daného pacienta v daném čase. Výpočet GFR uvedenou metodou jsme prováděli individuálně pomocí kalkulátoru na webu. ³

Ledvinné funkce bohužel nebyly sledovány celý rok po ukončení léčby, jak je doporučeno v SPC, z důvodu progrese základní choroby. Poslední známé hodnoty jsou v odstupu necelých 9 měsíců od posledního cyklu. U hodnot TER jsou data navíc dostupná jen po 3 cyklech léčby, nemůžeme tedy s určitostí odhadnout dopad všech 4 cyklů na tubulární funkce ledviny.

Pacient podstoupil levostrannou nefrektomii pro adenokarcinom v listopadu 2004 (t. č. dosaženo kompletní remise). V průběhu let došlo ke kompenzatornímu zvětšení pravé ledviny na velikost 74 x 55 x 128 mm (vypočtený objem dle CT segmentace 235 ml, Obr. 2). Normální objem pravé ledviny je u mužů přibližně stejného věku podle Framinghamské studie ⁴ 181,4 ± 34,8 ml. I díky kompenzatornímu zvětšení ledviny dosáhla celková absorbovaná dávka ledvinou přijatelné úrovně 20,4 Gy.

Limit absorbované dávky ledvinami v doporučení EANM ² je vztažen na homogenní ozáření zevním svazkem, nebyl nalezen jednoznačný konsenzus k doporučení k samotnému ozáření ledvin otevřeným zářičem. Hodnoty uvedené v tomto doporučení je tedy nutno brát s jistým kritickým nadhledem. Samotná hranice absorbované dávky ledvinami vedoucí k jejich trvalému poškození může být reálně odlišná, než je v aktuálním doporučení uvedena.

U pacientů s již alterovanou funkcí ledvin před terapií lze celkovou absorbovanou dávku orientačně odhadnout z výsledku dozimetrického měření při 1., případně 2. cyklu terapie. Předpokládá se, že se absorbovaná dávka během jednotlivých cyklů nebude významně lišit.

Při individuálním přístupu k terapii je nutno vždy zvážit i komorbidity pacienta a jejich potenciální vliv na funkci ledviny jako např. arteriální hypertenze, srdeční selhání, diabetes mellitus a mnoho dalších, které se mohou během léčby dekompenzovat a zhoršit celkovou ledvinnou funkci nezávisle na léčbě ¹⁷⁷Lu-oxodotreotidem.

ZÁVĚR

Léčbu ¹⁷⁷Lu-oxodotreotidem lze bezpečně provést i u pacienta se solitární ledvinou s chronickou renální insuficiencí ve stadiu G3bA1 bez signifikantní alterace její funkce. Potřebné je ale sledování funkce ledvin a dozimetrie.

Do budoucna je nutný další výzkum v oblasti dozimetrie ledvin při užití ¹⁷⁷Lu-oxodotreotidu s potřebou vytvoření nových doporučení bezpečných limitních absorbovaných dávek ledvinami, zejména je-li již vstupně alterována jejich funkce.