Aktuality z odborného tisku

Genomics to select treatment for patients with metastatic breast cancer

Andre F, Filleron T, Kamal M et al.

Nature 2022; [in press]. doi: 10.1038/s41586-022-05068-3.

Progrese tumoru je částečně řízena genomickými změnami. Genomická charakteristika nádorů prokázala heterogenitu mezi pacienty, pokud jde o řídící mutace, což vedlo ke vzniku konceptu, kdy genomického profilování u pacientů s malignitou by mohlo být využito k indikaci účinné genomicky cílené terapie. Přestože je DNA sekvenování již zavedeno do běžné klinické praxe, praktické využití výsledků je často problematické. Do studie SAFIR02-BREAST bylo zařazeno celkem 1 462 pacientek s metastatickým karcinomem prsu bez overexprese HER2. Celkem 238 z těchto pacientek bylo randomizováno do dvou studií (č. NCT02299999 a NCT03386162), které porovnávaly účinnost udržovací léčby s cílenou terapií odpovídající genomické alteraci. Cílená terapie na základě genomického profilu jednoznačně zlepšuje přežití bez progrese v případech, kdy genomické změny jsou klasifikovány jako úroveň I/II podle ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets (ESCAT) (upravený poměr rizik (HR) 0,41; 90% interval spolehlivosti (CI) 0,27–0,61; p < 0,001); toto zlepšení však není zaznamenáno, pokud změny nejsou hodnoceny pomocí ESCAT (upravený HR 0,77; 95% CI 0,56–1,06; p = 0,109). V rameni s cílenou terapií nebylo zlepšení v přežití bez progrese pozorováno (neupravený HR 1,15; 95% CI 0,76–1,75) u pacientů s alterací ESCAT vyšší úrovně než I/II. Pacientky se zárodečnými mutacemi BRCA1/2 (n = 49) dosáhly výrazného benefitu z terapie olaparibem (gBRCA1: HR = 0,36; 90% CI 0,14–0,89; gBRCA2: HR = 0,37; 90% CI 0,17–0,78). Tato studie prokazuje, že provádění genomického profilování a indikace cílené terapie dle zjištěných variant může mít zásadní přínos pro pacienty s metastatickým onemocněním. Zahájení terapie u pacientek s metastatickým karcinomem prsu na základě genomického profilování přináší největší benefit, pokud je indikováno dle doporučení ESCAT (úroveň doporučení I/II).

Assessment of second primary cancer risk among men receiving primary radiotherapy  vs. surgery for the treatment of prostate cancer

Bagshaw HP, Arnow KD, Trickey AW et al.

JAMA Netw Open 2022; 5 (7): e2223025. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.23025.

Důležitou otázkou, kterou je třeba diskutovat při rozhodování o možnostech léčby nádorů, jsou pozdní nežádoucí účinky. Tato studie se snažila zhodnotit dlouhodobou incidenci a riziko druhého primárního karcinomu po radioterapii vs. neradioterapeutické léčbě u mužů s dia­gnózou karcinomu prostaty. V retrospektivní kohortové studii byla použita databáze Veterans Affairs Corporate Data Warehouse k identifikaci 154 514 veteránů mužského pohlaví ve věku 18 let a starších, kteří měli lokalizovaný karcinom prostaty (stadia nádoru T1–T3) dia­gnostikovaný v období 1. ledna 2000 až 31. prosince 2015 a kteří neměli nádor v anamnéze. Bylo vyloučeno 10 628 pacientů; u zbývajících 143 886 pacientů zahrnutých do studie byl medián sledování (IQR) 9 (6–13) let. Data byla analyzována od 1. května 2021 do 22. května 2022. Mezi 143 886 mužskými veterány (střední (IQR) věk, 65 (60–71) let) s lokalizovaným nádorem prostaty bylo 37 796 (26,3 %) Afroameričanů a 91 091 (63,3 %) bělochů. Radioterapii absolvovalo celkem 52 886 pacientů (36,8 %), jinou terapii pak 91 000 (63,2 %) pacientů. Za > 1 rok po dia­gnóze karcinomu prostaty byl druhý primární karcinom zaznamenán u 4 257 pacientů (3,0 %), z toho u 1 955 pacientů (3,7 %) v radioterapeutické kohortě a u 2 302 pacientů (2,5 %) v neradioterapeutické kohortě. V multivariačních analýzách měli pacienti v radioterapeutické kohortě vyšší riziko druhého primárního karcinomu v období 1 rok až 5 let od dia­gnózy karcinomu prostaty ve srovnání s pacienty v neradioterapeutické kohortě (poměr rizika (HR) 1,24; 95% CI 1,13–1,37; p < 0,001), s vyššími hodnotami upraveného HR v následujících 15 letech (roky 5–10: 1,50 (95% CI 1,36–1,65; p < 0,001); roky 10–15: 1,59 (95% CI 1,37–1,84; p < 0,001); roky 15–20: 1,47 (95% CI 1,08–2,01; p = 0,02)). Nejčastějšími druhými nádory byly karcinom močového měchýře (radioterapeutická kohorta 1,8 %; neradioterapeutická kohorta 1,1 %), leukemie (0,7 %; 0,5 %), lymfom (0,4 %; 0,3 %), karcinom rekta (0,4 %; 0,3 %), karcinom měkkých tkání (0,1 %, 0,1 %), karcinom mužského genitálu (0,1 %; 0,04 %) a nádory kostí (0,02 %; 0,01 %). Autoři studie konstatují, že pacienti s karcinomem prostaty, kteří podstoupili radioterapii, mají větší pravděpodobnost rozvoje druhého primárního karcinomu se zvýšeným rizikem v průběhu času. Přestože incidence a riziko rozvoje druhého primárního karcinomu byly nízké, je důležité s pacienty během společného rozhodování o možnostech léčby karcinomu prostaty toto riziko prodiskutovat.

Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced  MMR-deficient colon cancer: the NICHE-2 study

Chalabi M, Verschoor YL, van den Berg J et al.

Annals of Oncology 2022; 33 (suppl_7): S808–S869. doi: 10.1016/annonc/annonc1089.

Na ESMO 2022 byly prezentovány výsledky neoadjuvantní studie s imunoterapií u mismatch deficientních tumorů (dMMR) kolorekta (KR). NICHE byla první neoadjuvantní imunoterapeutickou studií, která prokázala patologické odpovědi u 100 % dMMR nádorů. Přežití bez onemocnění (DFS) u pacientů s dMMR ve stadiu III je podobné jako u pacientů s pMMR; riziko recidivy po 3 letech u pacientů III stadia s vysokým rizikem (T4 a/nebo N2) je ale > 40 %, a to navzdory adjuvantní chemoterapii. Ve studii NICHE-2 byli pacienti s nemetastazujícím dMMR KR léčeni jednou dávkou ipilimumabu (1 mg/kg) a dvěma dávkami nivolumabu (3 mg/kg) a podstoupili operaci do ≤ 6 týdnů. Koprimárními cílovými parametry byly bezpečnost (ITT) a 3leté DFS (populace PP). Sekundární endpointy zahrnovaly četnost výrazné patologické odpovědi (MPR) a kompletní odpovědi (pCR). Patologická odpověď byla definována jako ≤ 50 % reziduálního životaschopného tumoru (RVT) a MPR jako ≤ 10 % RVT. Celkem bylo zařazeno 112 pacientů. Nežádoucí účinky imunitního charakteru 3. až 4. stupně byly pozorovány u 3 (3 %) pacientů a pouze u 3 pacientů došlo k opoždění operace, což splnilo primární cílový parametr bezpečnosti. V populaci PP (n = 107) bylo radiologicky 89 % tumorů stadia III, 77 % vysoce rizikového stadia III a 64 % tumorů T4. Při mediánu doby od první dávky do operace 5 týdnů byla patologická odpověď pozorována u 106/107 (99 %) pacientů, pozůstávající z 102/107 (95 %) MPR a 4 (4 %) PR. pCR byla pozorována u 72/107 (67 %) pacientů. Při mediánu doby sledování 13 měsíců (rozmezí 1–57) nedošlo u žádného pacienta k recidivě onemocnění. Ve studii NICHE-2 se potvrdilo výrazné procento patologických odpovědi na krátkodobý neoadjuvantní režim nivolumabu s ipilimumabem u pacientů s dMMR KR. První údaje o přežití naznačují, že neoadjuvantní imunoterapie má velký potenciál stát se standardem péče a umožňuje další hledání potenciálně orgán šetřících přístupů.

Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer

Modi S, Jacot W, Yamashita T et al.

N Engl J Med 2022; 387: 9–20. doi: 10.1056/NEJMoa2203690.

Mezi pacientkami s karcinomem prsu bez amplifikace a/nebo nadměrné exprese HER2 je relativně velká skupina pacientek, kterých nádory exprimují nízké hladiny HER2, které mohou být targetovatelné. Anti-HER2 léčba, která je v současnosti dostupná, je u těchto pacientek s „nízkým HER2“ neúčinná. Autoři provedli studii fáze III zahrnující pacientky s metastatickým karcinomem prsu s nízkým HER2, které podstoupily jednu nebo dvě předchozí linie chemoterapie. (Nízká exprese HER2 byla definována jako skóre 1+ na imunohistochemické (IHC) analýze nebo jako skóre IHC 2+ a negativní výsledky hybridizace in situ.) Pacientky byly randomizovány v poměru 2: 1 k léčbě trastuzumab deruxtekanem nebo k chemoterapii dle volby lékaře. Primárním cílovým ukazatelem bylo přežití bez progrese v kohortě pozitivní na hormonální receptory (HR). Klíčovými sekundárními cíli bylo přežití bez progrese u všech pacientek a celkové přežití v kohortě s pozitivními HR a mezi všemi pacientkami. Z 557 pacientek, kteří podstoupili randomizaci, mělo 494 (88,7 %) onemocnění s pozitivními HR a 63 (11,3 %) mělo HR negativní. V kohortě s pozitivními HR byl medián přežití bez progrese 10,1 měsíce ve skupině s trastuzumab deruxtekanem a 5,4 měsíce ve skupině podle výběru lékaře (poměr rizika pro progresi onemocnění nebo úmrtí 0,51; p < 0,001) a celkové přežití bylo 23,9 měsíce, resp. 17,5 měsíce (poměr rizika pro smrt 0,64; p = 0,003). Mezi všemi pacientkami byl medián přežití bez progrese 9,9 měsíce ve skupině s trastuzumab deruxtekanem a 5,1 měsíce ve skupině podle výběru lékaře (poměr rizik (HR) 0,50; p < 0,001) a celkové přežití bylo 23,4 měsíce a 16,8 měsíců (HR 0,64; p = 0,001). Nežádoucí účinky 3. nebo vyššího stupně se vyskytly u 52,6 % pacientek, které dostávaly trastuzumab deruxtekan, a 67,4 % pacientek, které dostávaly chemoterapii. Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida související s lékem se vyskytly u 12,1 % pacientek, které dostávaly trastuzumab deruxtekan; 0,8 % mělo toxicitu 5. stupně. V této studii zahrnující pacientky s metastatickým karcinomem prsu s nízkým HER2 vedla léčba trastuzumab deruxtekanem k významně delšímu celkovému přežití bez progrese a rovněž k výraznému prodloužení celkového přežití ve srovnání s chemoterapií. Jedná se o studii, která mění standardní klinickou praxi a důležitým aspektem bude správná selekce pacientek.

Články vybral a komentoval

MU Dr. Peter Grell, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ, Brno