Aprepitant a pruritus – komentář k článku

Aprepitant se v praxi osvědčil jako bezpečná a cenově přijatelná možnost antiemetické prevence. Je indikován v prevenci akutní a pozdní nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti s vysoce emetogenní chemoterapií na bazi cisplatiny a se středně emetogenní chemoterapií. V onkologii má tedy své místo v kombinované antimetické profylaxi především u nemocných s nádory zažívacího traktu, generalizovanou rakovinou hlavy a krku, u plicních a hematologických malignit, karcinomu prsu a dalších.

Aprepitant působí jako antagonista první skupiny NK-receptorů (NK1-receptory). Tyto receptory jsou hojně exprimovány v mozkovém kmeni v oblastech, které regulují reflex pro zvracení, zejména v area postrema na spodině IV. komory mozkové a v nucleus tractus solitarii v prodloužené míše. Area postrema postrádá specifickou hematoencefalickou bariéru, a proto detekuje emetogenní humorální podněty nejen z mozkomíšního moku, ale i z krve (chemorecepční spouštěcí zóna). NK1-receptory se nacházejí hojně i v kůži. Jsou přítomny také periferně na vagových zakončeních v oblasti dolního jícnového svěrače [1]. Přednostním agonistou NK1-receptorů je substance P. Ve srovnání s antagonisty 5HT3-receptorů (setrony) pokrývá blokáda NK1-receptorů širší spektrum podnětů pro zvracení, včetně zvracení po radioterapii, morfinu nebo při kinetóze [2]. Zatímco serotoninový mechanizmus se uplatňuje především prvních 8–12 hodinách po podání cisplatiny (časné akutní zvracení), je zvracení za touto časovou hranicí zprostředkováno již především substancí P, která může být konečným neurotransmiterem emetogenní cesty. Substance P má pravpravděpodobně větší vliv při vzniku zvracení než při vzniku nevolnosti, která je zprostředkována především centrálně a zahrnuje mozkovou kůru [3]. Substance P má však v organizmu vedle zprostředkování emeze četné další funkce, takže její blokáda může mít také účinky anxiolytické nebo antidepresivní a v experimentu in vitro může dokonce tlumit nádorový růst [4]. Substance P je rovněž jedním z hlavních mediátorů pruritu [5].

V říjnovém čísle The Lancet Oncology byly publikovány výsledky italské pilotní studie, při níž byl zkoumán efekt aprepitantu ke zvládnutí těžkého pruritu coby nežádoucího účinku cílené protinádorové terapie. Pruritus je jedním ze známých nežádoucích účinků při léčbě anti-EFGR protilátkami a tyrosin-kinázovými inhibitory [6]. Autoři zahrnuli 45 ambulantně léčených pacientů s metastatickým maligním onemocněním, kterým byla podávána cílená terapie a byl dokumentován rozvoj pruritu. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin – skupinu s pruritem refrakterním na běžně podávná léčiva a soubor pacientů, u kterých se dosud pruritus nevyskytl. Bylo podáno 125 mg aprepitantu 1. den, 80 mg 3. a 5. den. V refrakterní skupině byla podmínka zahájení podávání aprepitantu ne dříve než 1 týden po standardní terapii pruritu běžnými postupy, ve druhé skupině bylo podávání zahájeno při první epizodě pruritu. Intenzita svědění byla hodnocena na vizuální analogové stupnici (VAS).

Průměrná hodnota VAS v refrakterní skupině byla 8,0 v úvodu, po týdenní terapii aprepitantem došlo k poklesu na 1,0. Ve druhé skupině byly výsledky ještě slibnější (pokles z 8,0 na 0,0). Výsledky byly statisticky signifikantní (p < 0,0001). U 91 % pacientů byla pozitivní odpověď na léčbu aprepitantem (hodnoceno jako alespoň 50% pokles intenzity svědění). Pruritus se objevil opětovně pouze u 13 % pacientů. Nebyl zaznamenán žádný nežádoucí vedlejší efekt aprepitantu.

Po navázání substance P na NK-1 receptor na mastocytu dochází k degranulaci a uvolnění pruritus-indukujících látek (TNF–alfa, histamin, leukotrien B4 a prostaglandin D2). Naváže-li se substance P na NK-1 receptor na keratinocytech, je stimulována produkce interleukin-1-alpha a -beta, interleukin-8 a další proinflamatorní cytokiny, jak vyplývá z prací dr. Ständera.

Mezi malignity doprovázené často pruritem patří hematoonkologická onemocnění (Hodgkinův lymfom, polycytemia vera, Waldenströmova makroglobulinemie), zhoubná onemocnění mozku, prostaty, rekta a vulvy. Svědění je rovněž symptomem, objevujícím se jako důsledek radioterapie a chemoterapie, doprovází kachexii a v neposlední řadě je doprovodným příznakem paraneoplastických syndromů (dermatomyositida, erytrodermie, generalizované granuloma annulare, akrokeratosis paraneoplastica aj. [7].

Některé předchozí práce se zabývaly antipruriginozním efektem aprepitantu, protože tento symptom výrazně negativně ovlivňuje kvalitu života pacientů, přičemž možnosti specifické terapie jsou nedostatečné. Duval a Dubertret poprvé popsali efekt apepitantu na intenzitu pruritu u 3 pacientů se Sezaryho syndromem. Podobné výsledky byly zaznamenány následně u nemocných s kožním T-lymfomem. Objevují se další jednotlivé práce dokladující dobrý efekt aprepitantu v léčbě svědění u konkrétních nemocí, např. právě u Sezaryho syndromu [8]. V průběhu podávání protinádorové terapie pro generalizované solidní nádory byl zaznamenán významný antipruriginozní efekt v případě, že byl v rámci antiemetické profylaxe použit aprepitant [9].

Rovněž u řady neonkologických onemocnění je pruritus dominantním subjektivním symptomem (renální a jaterní selhávání, kožní choroby atd.) a klasická léčba antihistaminiky může mít omezenou účinnost. I v případě refrakterního pruritu u chronických onemocnění měl aprepitant signifikantní efekt, což dokládá práce německých dermatologů, kde byl užit aprepitant v dávce 80 mg denně po dobu jednoho týdne [5]. Vyvstala také hypotéza, zda by nešlo využít lokálního podání aprepitantu, některé studie jsou již prováděny [10].

Uveřejněná práce rozšiřuje léčebné možnosti na poli podpůrné léčby v onkologii. Jelikož patří cílená terapie mezi recentní léčebné modality, zažíváme novou zkušenost s řešením dosud neobvyklých nežádoucích účinků. Data jsou velice slibná a podněcují úvahu o navržení studií fáze II a III, které by dále potvrdily účinnost aprepitantu v této netradiční indikaci, která je v současnosti „off-label“.

MUDr. Viktor Maňásek

Oddělení radioterapie a onkologie

Nemocnice Nový Jičín a.s.

Purkyňova 2138/16

741 01 Nový Jičín

e-mail: viktor.manasek@onkologickecentrum.cz