Těhotenská hypercholesterolemie - málo známý fenomén způsobený zvýšenou endogenní syntézou cholesterolu

Souhrn

Cíl:
studie o původu, diagnostickém významu a aktuální incidenci těhotenské hypercholesterolemie v pražské populaci zdravých těhotných žen.

Pacientky a metody:
Z 21 000 klinicko-biochemických výsledků zdravých těhotných pacientek byl vybrán soubor 84 pacientek s hladinou celkového cholesterolu (CCh) nad 7,0 mmol/l, u kterých byly stanoveny non-cholesterolové steroly (NCHS)metodou GC/MS na Finnigan MAT 120b. Rutinní biochemická, hematologická a imunologická vyšetření byla provedena na analyzátorech Beckman Coulter a Roche Cobas.

Výsledky:
Medián CCh ve skupině 21 000 pacientek činil 6,8 mmol/l; LDL cholesterol (LDLCh) 4,6 mmol/l a HDL-Cholesterol (HDLCh) 2,2 mmol/l. Incidence hypercholesterolemie > 8,0 mmol/l činila v populaci zdravých těhotných 1:132 (!) . V souboru pacientek byly nalezeny tyto hodnoty NCHS: Lathosterol 7,8 ± 1,7 µmol/l, Desmosterol 4,7 ± 0,9 µmol/l; Campesterol 9,8 ± 2,6 µmol/l a Sitosterol 9,6 ± 3,8 µmol/l. Byla nalezena korelace mezi Lathosterolem a CCh (r=0,524) a dále s non-HDLCh (r=0,35) a LDLCh (r=0,36). Campesterol a Sitosterol, stejně jako HDLCh a TAG, nevykazovaly žádnou korelaci.

Diskuse:
Naše pilotní studie dokládá v pražské populaci zdravých těhotných žen zvýšené hodnoty celkového cholesterolu a jejich vysokou incidenci. Analyzované spektrum NCHS dokazuje, že zvýšený vysoký CCh v těhotenství je způsoben jeho vyšší syntézou „de novo“. Zvýšených hodnot CCh v těhotenství je možno efektivně využít k selektivnímu vyhledávání do té doby nepoznané familiární hypercholesterolemie a její následné léčbě po skončení těhotenství a laktace.

Závěr:
Relativně častá těhotenská hypercholesterolemie je podle našich výsledků vyvolána zvýšenou syntézou cholesterolu de novo.

Klíčová slova:
hypercholesterolemie v těhotenství, necholesterolové steroly, celkový cholesterol, lathosterol, desmosterol, campesterol, sitosterol.

Úvod

V průběhu fyziologického těhotenství se zvyšuje hladina celkového cholesterolu (CCh) u člověka o 30 až 40 % oproti předkoncepčnímu období. Maxima dosahuje v 5. až 6. měsíci těhotenství. Tento fakt je pozorovatelný u všech lidských etnik a dokonce Indiánky kmene Tarahumara z Chile, známé svou velice nízkou prekoncepční hladinou CCh, tuto svoji hladinu zvyšují stejným způsobem [1]. Zvýšení se týká především frakce LDL-Ch, méně významně HDL-Ch a VLDL-Ch [2]. Triacylglyceroly (TAG) se zvyšují nevýrazně a bez závislosti na hladinách CCh. Optimální hladiny cholesterolemie pro fyziologickou graviditu nebyly nikdy definovány, jen historická studie FELIC z r.1999 komentuje nalézané hodnoty CCh < 3,1 mmol/l jako hypocholesterolemické a hodnoty >7,8 mmol/l jako hypercholesterolemické [1].

Zvýšení CCh je považováno odborníky za neškodné nebo dokonce výhodné pro matku i plod, protože zajišťuje zvýšenou spotřebu cholesterolu pro syntézu buněčných membrán plodu [3,4]. V posledních letech se pak spekuluje s vyšší nabídkou a spotřebou pro posttranslační modifikaci sonického hedge-hog proteinu (SHHP). Tento molekulárně genetický chape-ron, na jehož C-terminálu je cholesterolová molekula navázána, svým působením na zárodečnou tkáň indukuje tvorbu peptidických vazeb, a tak iniciuje např. růst končetin, mozkových částí aj. Dostatečná koncentrace CCh tak asi zajišťuje správné funkce SHHP při organogenezi plodu [5, 6]. Druhý terminál SHHP je obsazen palmitátem, jehož význam biochemické indukce při organogenezi zatím ještě není objasněn.

Dědičné metabolické onemocnění cholesterolu - „familiární hypercholesterolemie“ (FH), je způsobeno třemi dosud známými molekulárně genetickými mechanismy (deficitem LDL-receptoru; deficitem Apo B (FDB) a deficitem PCSK9). Zvýšení CCh je u FH procentuálně stejné, dosahuje snadno až patologických hodnot cholesterolemie kolem 8 - 9 mmol/l. Výskyt heterozygotů FH, této nejčastější lipidové metabolické úchylky, je u nás docela vysoký (1:350-400). O významu a následcích tzv. těhotenské familiární hypercholesterolemie se v učebnicích mnoho neuvádí [2, 7, 8]. Zatím jsou publikovány kazuistiky jen vzácných homozygotních forem FH, kde hodnoty CCh přesahují 15 mmol/l a riziko kardiovaskulárních komplikací už vyžaduje u této těhotenské gestózy pečlivé monitorování s eventuální léčebnou lipoproteinovou aferézou [9-12].

Dietní či léčebné snižování zvýšené hladiny CCh v graviditě je považováno za nebezpečné nebo škodlivé. Ve zvířecím experimentu byla pozorována hypotrofie plodu a u vybraných pokusných pacientek dokonce Khourová pozorovala zvýšenou pulsaci a. uterina [1, 13-15]. Solidní metabolické studie však chybí, protože závažné klinické důsledky poruch metabolismu cholesterolu u syndromů Smith – Opitz - Lemli, Axley, CHILD, Conradi aj. jsou provázeny mikrocefalií, holoporencefalií, polydaktylií, střevní anomálií, ichtyózou a jinými těžkými anomáliemi. Panická hrůza příslušných odborníků z hypocholesterolemie je důvodem jen mizivého počtu náročnějších experimentů [16-20]. Relativně složitá endogenní syntéza cholesterolu „de novo“ u člověka probíhá především v játrech a nadledvinkách. Dalším zdrojem cholesterolu je jeho absorpce z diety ve střevě, kde je řízena ABCA1 a ABCG1 kazetovým operátorem a doplněna enterohepatálním cirkulačním mechanismem mastných kyselin [21]. Endogenní syntéza a intestinální absorpce cholesterolu jsou řízeny naprosto odlišnými regulátory geneticky rozdílného původu, které však navzájem kompetují a jsou pod vlivem i dalších hormonálních mechanismů. Aktuální hladina CCh v krvi je pak výslednicí těchto několika metabolických mechanismů. 

Necholesterolové steroly (NCHS) jsou obsáhlou skupinou cholesterolu podobných metabolitů, která nám umožňuje podrobněji nahlédnout jak do jeho dlouhé a složité endogenní syntézy, tak do složitého mechanismu sterolové absorpce ve střevě. Vzorce nejvíce v článku diskutovaných NCHS jsou na obr.1.

Soubor pacientů a metody

Základní soubor: 21 tisíc laboratorních klinicko - biochemických výsledků zdravých těhotných pacientek různého stupně těhotenství vyšetřovaných v příjmových ambulancích a na odděleních ÚPMD bylo vyhodnoceno a analyzováno při zavádění akreditačního osvědčení ČIA (2014 - 16). Z tohoto souboru bylo náhodně vybráno 84 pacientek s CCh >7,0 mmol/l k podrobné analýze necholesterolových sterolů (NCHS). Lathosterol (Lat) a desmosterol (Des) byly stanovovány jako markery syntézy cholesterolu a sitosterol (Sit) a kampesterol (Cam) jako markery inte-stinální absorpce cholesterolu.

Klasické lipoproteinové frakce cholesterolu byly stanoveny na automatických analyzátorech firem Beck-man Coulter a Roche. NCHS byly stanoveny metodou GC/MS na Finnigan Mat 120b. Jako interní standard použit epicholesterol, podrobná metodika viz. [22].

Statistické hodnocení bylo prováděno pomocí software www.r-project.org. (Mgr. J. Kubů). K parametrům základní statistiky patřil výpočet průměru nebo mediánu s intervaly spolehlivosti na 95 % hladině pravděpodobnosti, počet prvků souboru, maximální a minimální hodnota a příslušné směrodatné odchylky. Použitý test významnosti korelačního koeficientu založený na Pearsonově produktovém koeficientu korelace.

Etická komise Nemocnice Na Homolce doporučila tuto studii se souhlasem jednotlivých pacientek.

Výsledky 

Tabulka 1 ukazuje mediány klasických lipidových frakcí u souboru 21 000 nálezů analyzovaných zdravých těhotných z Ústavu pro matku a dítě v Praze. Medián zvýšených hodnot CCh činil 6,8 mmol/l, maximální nalezený patologický výsledek CCh 19 mmol/l nebyl do výpočtu zahrnut. Incidence nálezů se zvýšeným CCh >8,0 mmol/l činila v této populaci 1:132 (!).  Medián LDL-Ch činil 4,6 mmol/l; medián HDL-Ch 2,2 mmol/l, a medián TAG  4,2 mmol/l.  V Tabulce 2 jsou uvedeny průměrné hodnoty lipidových frakcí NCHS ze souboru 84 vybraných hypercholesterolemiček. Korelace jednotlivých lipidových frakcí s jednotlivými NCHS uvádí Tabulka 3. Byla nalezena mírná korelace mezi Lat a CCh (r=0,53), LDL-Ch (r=0,36) a nonHDL-Ch (r=0,35), pro Des pak (r=0,35). Fytosteroly se zvýšenou syntézou cholesterolu nekorelovaly vůbec, Sit (r=0,162) a Cam (r=0,153). Také hodnoty HDL-Ch a TAG nekorelovaly s hladinou NCHS vůbec.

Z našich výsledků můžeme dokládat, že zvýšení CCh v graviditě, jež se odehrává převážně v jeho LDL-Ch nebo nonHDL-Ch frakci, je podle našich nálezů způsobeno zvýšenou endogenní syntézou, jak tomu odpovídá zvýšená hodnota Lat i Des. Kompenzatorní snížená absorbce fytosterolů, jak ukazuje hladina Sit a Cam je nevýrazná (viz. Tabulka 2).

Diskuse

Naše pilotní studie o příčinách hypercholesterolemie v těhotenství odhaluje, že:

• a) zvýšený LDL-Ch pochází zřejmě ze zvýšené endogenní syntézy,
• b) poprvé objektivizovala, jak vysokých hodnot dosahuje medián hladiny CCh ve zdravé pražské populaci těhotných (6,8 mmol/l); už při tomto jednorázovém náhodném výběru byla mezi 21 000 těhotnými nalezena jedna pacientka s familiární hypercholestrolemií s hodnotou CCh 19 mmol/l, tedy homozygotka pro FH (!),
• c) upozornila na vysokou a neočekávanou četnost výskytu vysokých hladin celkového cholesterolu > 8 mmol/l v této fyziologické pražské populaci těhotných - 1:132 (!).

S podobnými studiemi v jiných populacích jsme se zatím ve světové literatuře nesetkali. Velmi solidní holandská studie v.d. Graafa o problematice těhotenské hypecholesterolemie a její možné statinové léčbě je velice zdrženlivá, protože neexistuje dostatek důkazů na solidní doporučení nebo zamítnutí léčby [7, 15, 23]. Obsáhlejší a rozpačité americké studie Mudda, Palinskiho a dalších vyhodnocují u 1200 pacienek vliv hypercholesterolemie jen jako možný faktor vyvolávající předčasný porod, a naopak hypocholesterolemii jako důvod častější hypotrofie plodu [23, 24, 25, 27]. Nalezli jsme ale i názor zcela opačný [28]. Edison našel předčasné porody u matek už se sníženým cholesterolem o 10 % proti zdravé populaci [29].

Závěr

Podle našich 20letých zkušeností můžeme konstatovat, že familiární hypercholesterolemie se nejvýrazněji manifestuje kolem 5. až 6. měsíce těhotenství (dozrávají játra plodu a nastává nejvyšší spotřeba cholesterolu na tvorbu buněčných membrán). Tohoto faktu je možno využít pro efektivní vyhledávání do té doby nediagnostikovaných FH formou těhotenského screeningu [30]. Po skončení gravidity a laktace je pak možná diferenciace FH, následná léčba a další preventivní opatření v rodině.

Předneseno na 31. symposiu Dědičných metabolických poruch, Bratislava 2016.

Seznam používaných zkratek:

Cam           campesterol

CCh            total cholesterol

Des             desmosterol

HDL-Ch    high density lipoprotein cholesterol

FH              familiar hypercholesterolemia

Lat              lathosterol

LDL-Ch     low density lipoprotein cholesterol

NCHS        non-cholesterol sterols

nonHDL    nonHDL cholesterol

Sit               sitosterol

TAG            triacylglycerols (triglycerides)

VLDL         very low density lipoprotein

Střet zájmů: Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.

Do redakce došlo 14. 6. 2017

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. Josef Hyánek, DrSc.

Metabolická ambulance OKBHI

Nemocnice Na Homolce

Roentgenova 2, 500 30 Praha 5

e-mail: josef.hyanek@homolka.cz