Kardiálna kachexia

Souhrn

Kardiálna kachexia je pravidelným prejavom pokročilej až terminálnej fázy syndrómu srdcového zlyhávania akejkoľvek etiológie. Predstavuje úbytok svalového, tukového a kostného tkaniva a je spojená s významným poklesom záťažovej kapacity. Patogenéza kachexie spočíva v katabolicko-anabolickej nerovnováhe v spojení s anorexiou a malabsorbciou. Molekulárna podstata týchto dejov je predmetom intenzívneho výskumu, predovšetkým s cieľom odhaliť možnosti, ako farmakologicky ovplyvniť a zvrátiť tento nepriaznivý metabolický stav. V súčasnosti je najúčinnejšou a v klinickej praxi uznanou metódou prevencie a liečby kardiálnej kachexie telesný tréning. Podporný účinok majú nutričné stratégie. Špecifická farmakologická liečba zatiaľ nie je dostupná.

Klúčové slová:
kardiálna kachexia –  definícia –  prognóza –  telesný tréning

Kardiálna kachexia (z gréckeho kakos „zlý“ a hexis „stav“) predstavuje závažnú komplikáciu chronického srdcového zlyhávania (CHSZ) definovanú ako úbytok svalového, tukového a kostného tkaniva spojený so zníženou toleranciou záťaže. Kachexia postihuje nielen pacientov s CHSZ („kardiálna kachexia“), ale aj pacientov s inými chronickými ochoreniami, akými sú napr. chronická obštrukčná choroba pľúc, nádorové ochorenia a chronické zápalové ochorenia. Typickým znakom kachexie, nezávisle od vyvolávajúceho ochorenia, je nemožnosť zvrátiť úbytok telesnej hmotnosti jednoduchým zvýšením kalorického príjmu.

Kachexia a obezita predstavujú protiľahlé póly výživového spektra s rozdielnym vplyvom na mortalitu pa­cientov. Zatiaľčo kachexia je nezávisle asociovaná so zvýšenou mortalitou u CHSZ [1], obezita je prediktorom lepšej prognózy (tzv. obesity paradox) [2].

Na základe konsenzu vypracovaného skupinou expertov sa diagnóza kachexie nezávisle od vyvolávajúceho chronického ochorenia opiera o prítomnosť jedného hlavného a minimálne troch vedľajších kritérií (obr. 1) [3]. Prevalencia kachexie u pacientov s CHSZ je približne 16 % [1]. Ročná incidencia kachexie je 11 % [4]. Riziko vzniku kachexie sa zvyšuje s progresiou CHSZ a zvyčajne sa spája s terminálnym štádiom ochorenia.

Diagnóza a prognóza

Hlavným kritériom diagnózy kachexie je nedobrovoľný úbytok hmotnosti ≥ 5 % (korigovaný na zmenu hmotnosti v dôsledku edémov) za menej ako 12 mesiacov [1,3,4]. Úbytok hmotnosti sa pri kardiálnej kachexii vyvíja väčšinou pozvoľna v priebehu 6– 12 mesiacov. Rýchlejší úbytok hmotnosti je zriedkavo spôsobený kachexiou. V tomto prípade je nutné zohľadniť iné primárne ochorenia (hypertyreóza, nádorové ochorenie) alebo úbytok hmotnosti v dôsledku straty edémov. Z tohto dôvodu je dôležitá dokumentácia hmotnosti pacienta bez prítomnosti edémov, keďže edémy vedú k nárastu hmotnosti nezávisle od svalovej hmoty, tukovej hmoty a kostného tkaniva. Prítomnosť edémov môže teda maskovať úbytok ostatných tkanív a oneskoriť alebo úplne znemožniť stanovenie diagnózy kachexie.

V prípade, že presnú anamnézu hmotnosti pacienta nie je možné získať, kachexiu možno diagnostikovať, ak je index telesnej hmotnosti –  body mass index (BMI) < 20,0 kg/ m². Použitie BMI však môže výrazne oneskoriť stanovenie diagnózy najmä u pacientov s nadváhou a obezitou.

Okrem úbytku hmotnosti sa na stanovenie diagnózy kachexie odporúča vyšetrenie funkčného stavu pacienta, jeho záťažovej kapacity a sily. Diagnóza kachexie je pravdepodobná, ak sú u pacienta prítomné aspoň tri z uvedených piatich kritérií, ktoré sú asociované s redukovaným funkčným stavom:

• a) znížená svalová sila (v najnižšom tercile),
• b) patologická únava,
• c) znížená chuť do jedla,
• d) znížený podiel svalovej hmoty určený pomocou:
• obvodu ramena –  mid-upper arm circumference (MUAC) < 10. percentil typický pre vek a pohlavie alebo < 24 cm u dospelého muža, < 20 cm u dospelej ženy,
• indexu kostrového svalstva horných a dolných končatín (appendicular skeletal muscle index) meraného röntgenovou absorbciometriou (DXA –  dual-energy x-ray absorptiometry) < 7,25 kg/ m² muži, < 5,45 kg/ m² ženy,
• indexu svalstva trupu (lumbar skeletal muscle index) meraného počítačovou tomografiou (CT) < 52,4 cm²/ m² u mužov; < 38,5 cm²/ m² u žien (cm² svalu prepočítané na m² povrchu tela),
• e) biochemické vyšetrenie séra s uvedenými výsledkami
• zvýšená hladina zápalových parametrov (CRP > 5,0 mg/ l alebo IL-6 > 4,0 pg/ ml),
• anémia (hemoglobín < 12 g/ dl),
• hypoalbuminémia (albumín v sére < 3,2 g/ dl).

V rámci diferenciálnej dia­gnózy je dôležité odlíšiť kachexiu od malnutrície, malabsorbcie, úbytku svalovej hmoty spojeného s pokročilým vekom, primárnej depresie a hypertyreózy.

Kardiálna kachexia súvisí s postupnou stratou záťažovej kapacity vedúcej niekedy až k imobilizácii. Mortalita pacientov s kardiálnou kachexiou je vysoká. Približne 30 % pa­cientov zomiera v priebehu šiestich mesiacov a 50 % v priebehu 18 mesiacov od diagnózy [1].

Patofyziológia

Kachexia je komplexný metabolický syndróm charakterizovaný nerovnováhou medzi katabolickými a anabolickými procesmi, ktorý vedie k úbytku svalového, tukového a kostného tkaniva. Hlavnou príčinou rozvoja kachexie je prevaha katabolických procesov vyvolaných následkom chronickej aktivácie prozápalových cytokínov a nežiaducej neurohumorálnej aktivácie zahŕňujúcej sympatický a renín-angiotenzín-aldosterónový systém [5]. Katabolicko-anabolická nerovnováha je ďalej podporená zníženým kalorickým príjmom v dôsledku anorexie a malabsorbcie. Anorexia má však v patogenéze kachexie sekundárnu úlohu, keďže samotné zvýšenie príjmu potravy nie je schopné kachexiu zvrátiť. Príčinou môže byť práve malabsorpcia, ktorá vzniká následkom zníženého krvného prietoku a pasívnej venóznej stázy črevnej steny [6]. Chronickým následkom takto vzniknutej hypoxie je fibróza črevnej steny, ktorá malabsorpciu ďalej zhoršuje [7]. Edém črevnej steny sa navyše spolupodieľa na vzniku anorexie. Črevná dysfunkcia je tiež spojená so zníženou slizničnou bariérou a nadmernou translokáciou baktérií cez črevnú stenu do systémovej cirkulácie. Tento proces sa pravdepodobne spolupodieľa na aktivácii imunitného systému [6]. Z hľadiska hemodynamiky nachádzajú všetky vyššie uvedené mechanizmy spoločného menovateľa v pravostrannom srdcovom zlyhávaní. Pravostranné srdcové zlyhávanie, ktoré sprevádza zlyhávanie ľavej komory zvyčajne v pokročilom štádiu ochorenia, vedie v dôsledku pasívnej venóznej stázy k črevnej dysfunkcii a je spojené so zvýšenou zápalovou odpoveďou a anorexiou [8,9].

Molekulárne mechanizmy

Hlavnú úlohu pri degradácii svalového tkaniva zohrávajú prozápalové cytokíny, ktoré prostredníctvom špecifických receptorov na povrchu svalového vlákna aktivujú signálnu kaskádu vedúcu k nadmernej expresii nukleárneho faktoru-kappaB (NF-κB) vo vnútri bunky. NF-κB stimuluje transkripciu svalovo-špecifických E3 ubiquitínových ligáz (predovšetkým MAFbx –  muscle atrophy F box a MuRF1 –  muscle RING finger 1). Ubiquitínové ligázy označujú prostredníctvom selektívnej polyubiquitinácie proteíny určené na degradáciu a sú tak kľúčovými molekulami ubiquitín-proteazómového systému zodpovedného za proteolýzu. Okrem proteolýzy prispieva k úbytku svalovej hmoty aj zníženie proteosyntézy. Mechanizmy vedúce k úbytku tukového tkaniva sú menej známe. Významnú úlohu tu pravdepodobne zohráva natriuretický peptid typu B (BNP), ktorý spúšťa spontánnu lipolýzu [10].

Liečba kachexie

Špecifická liečba kardiálnej kachexie sa v súčasnosti nachádza vo fáze výskumu a poznatky sa opierajú o dôkazy z malých štúdií. Všeobecne platné klinické odporúčania pre liečbu CHSZ definujú kachexiu ako komorbiditu CHSZ a menujú potenciálne možnosti liečby s dôrazom na nedostatočnú evidenciu ich efektivity ako aj nežiaducich účinkov [11].

Základom liečby kachexie ostáva všeobecná liečba CHSZ, predovšetkým optimálna medikamentózna liečba. Spomedzi odporúčaných liekov majú z hľadiska prevencie vzniku kachexie popredné miesto betablokátory a ACE inhibítory, ktoré dokázateľne znižujú riziko vzniku kachexie [12].

V rámci vývoja špecifickej liečby kachexie sa klinické štúdie sústreďujú predovšetkým na skúmanie substancií s mechanizmom účinku na rôznych miestach signálových kaskád vedúcich k proteolýze a proteosyntéze. Okrem medikamentóznej liečby sa výskum venuje účinkom telesného cvičenia a nutričným stratégiám [12]. K spomínaným možnostiam liečby patria:

• a) medikamentózna liečba:
• látky stimulujúce apetít (megestrol acetát, medroxyprogesterón acetát, kanabinoidy),
• protizápalové látky (protilátky proti TNF alfa/ IL-6, COX-2 inhibítory, imuno-modulanciá),
• anaboliká (analógy steroidov, nesteroidálne selektívne modulátory androgénových receptorov –  SARMs, analógy grelínu, substancia MT-102, ActRIIB –  antagonista aktínového receptoru 2. typu).

Špecifické farmakologické prístupy sú zatiaľ v rozličných fázach klinického výskumu a nie sú odporúčané pre bežnú klinické prax.

• b) nemedikamentózna liečba:
• telesné cvičenie,
• nutričné stratégie.

Fyzický aeróbny tréning je zatiaľ nejpreskúmanejšou, najúčinnejšou a vlastne jedinou uznanou metódou na prevenciu a liečbu kardiálnej kachexie, čo potvrdzujú laboratórne aj klinické výskumy. Zistilo sa, že telesný tréning má protizápalové aj antioxidačné účinky, čo je detekovateľné už po štyroch týždňoch cvičenia. Na druhej strane telesný tréning podporuje proteosyntézu a anabolickú cestu predovšetkým prostredníctvom zvýšenej expresie IGF-1. Nástup tohto anabolického efektu však trvá niekoľko mesiacov [13].

Pre nutričnú liečbu sa zdá byť prínosná doplnková vysokokalorická výživa (600 kcal/ deň) prostredníctvom komerčne dostupného Nutridrinku. Táto viedla v malej randomizovanej zaslepenej štúdii počas šiestich týždňov k prírastku hmotnosti najmä v dôsledku prírastku tukového tkaniva [14]. Podobný vplyv na prírastok hmotnosti má aj podávanie doplnkových preparátov obsahujúcich esenciálne aminokyseliny (8 g/ deň). Pri tejto liečbe bolo navyše zaznamenané signifikantné zlepšenie tolerancie záťaže po štyroch mesiacoch liečby [15]. Ďalšou možnosťou je podávanie ω-3-nenasýtených mastných kyselín (8 g/ deň) [16]. Všetky spomínané preparáty mali v klinických štúdiách pozitívny vplyv na hladinu prozápalových cytokínov, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu v patogenéze kachexie.

Liečba kachexie má v súčasnosti u väčšiny pa­cientov paliatívny charakter. Vymenované liečebné modality zlepšili v klinických štúdiách hmotnosť, svalovú hmotu alebo funkčnú kapacitu pacientov. Štúdie, ktoré by ukázali zníženie mortality pacientov s rozvinutou kardiálnou kachexiou, zatiaľ chýbajú.

doc. MU Dr. Eva Goncalvesová, CSc.

www.nusch.sk

eva.goncalvesova@nusch.sk

Doručeno do redakce: 10. 1. 2016

Přijato po recenzi: 24. 1. 2016

www.csnn.eu