Význam TDM metotrexátu při terapii psoriázy

Souhrn

Metotrexát (MTX) je konvenční imunosupresivum první volby k perorální farmakoterapii středně těžké a těžké ložiskové psoriázy. Léčba je komfortní a cenově výhodná. Zlepšuje stav kůže hodnocený pomocí skóre PASI o 50 % nebo více až u 75 % nemocných. Vysoká interindividuální variabilita farmakokinetiky je jednou z hlavních příčin nedostatečného účinku nebo předčasného ukončení terapie z důvodu nežádoucích účinků MTX. Přehledová práce kriticky posuzuje výhody terapeutického monitorování MTX (TDM) jako prostředku personalizace farmakoterapie psoriázy. Prospektivní klinické studie odhalily vztah mezi farmakokinetikou a účinkem MTX. Byl navržen a ověřen postup TDM, který zlepšil výsledky iniciální fáze léčby (indukce remise). Kromě dávkování MTX byla individualizována i suplementace kyselinou listovou, ke které bylo přistupováno pouze u nemocných s prokázaným deficitem folátů při léčbě MTX.

Klíčová slova:
metotrexát –  psoriáza –  terapeutické monitorování léčiv

Úvod

Metotrexát (MTX) je analog kyseliny listové. Jedná se o léčivo ze skupiny antimetabolitů, do které se kromě MTX a jiných antagonistů kyseliny listové (antifolátů) řadí antagonisté purinů a pyrimidinů. Do klinické praxe byl MTX zaveden v 50. letech minulého století jako cytostatikum. V protinádorové farmakoterapii se podává různými cestami ve velmi širokém dávkovém rozmezí. Mezi indikace patří akutní lymfoblastická leukemie, nehodgkinský lymfom, osteosarkom, karcinom prsu, invazivní tumor močového měchýře, choriokarcinom a nádory v oblasti hlavy a krku. Neméně důležitá je druhá indikační oblast. Protizánětlivé a imunosupresivní účinky MTX se využívají při farmakoterapii autoimunitních onemocnění, jako jsou revmatoidní artritida u dospělých pa­cientů, juvenilní idiopatická artritida, středně těžká a těžká psoriáza a psoriatická artritida, Crohnova nemoc, sarkoidóza, vaskulitidy aj.Práce podává základní informace z vybraných oblastí preklinické a klinické farmakologie MTX. V další části je uveden a stručně komentován soubor klinických studií organizovaných Ústavem farmakologie a Klinikou nemocí kožních a pohlavních LF a FN v Hradci Králové. V neposlední řadě práce kriticky posuzuje možné výhody terapeutického monitorování MTX (TDM) jako prostředku personalizace farmakoterapie psoriázy.

Farmakokinetika a farmakodynamika MTX

MTX je slabá dikarboxylová kyselina. V krvi a většině tělních tekutin je přítomný jako aniont a jeho rozpustnost v tucích je nízká. Na bílkoviny plazmy vázaná frakce MTX činí přibližně 50 %. Po perorálním podání nízkých dávek (< 30 mg/ m²) je absorpce léčiva rychlá (maximální plazmatická koncentrace za 1– 2 hod). Absolutní bio­logická dostupnost dosahuje průměrně 70– 80 %, je ale inter­individuálně velmi variabilní (30– 90 %) jako důsledek saturace nosičového transportu v tenkém střevě [1]. V případě nedostatečného účinku, dávek nad 25 mg a gastrointestinálních nežádoucích účinků (nevolnost, bolest břicha, zvracení, průjem) se preferuje intramuskulární nebo subkutánní podání, které charakterizuje vyšší a méně variabilní absolutní bio­logická dostupnost [2]. Distribuční objem odpovídá objemu celkové tělesné vody (0,4– 0,8 l/ kg). Dokládá intracelulární distribuci, která je podmínkou terapeutického účinku MTX [3]. Na transmembránovém transportu MTX a jeho metabolitů se podílejí přenašeč redukovaných folátů (RFC‑ 1 – reduced folate carrier; SLC19A1) a v menší míře i folátové receptory [4]. Transport z buňky je zprostředkován kromě RFC‑ 1 i transportními systémy závislými na ATP zahrnujícími proteiny spojené s vícečetnou rezistencí (multidrug‑resistance proteins – MRP 1– 5, ABCC 1– 5) a BCRP protein (ABCG2) [5]. Méně než 10 % z bio­logicky dostupné dávky MTX je oxidováno aldehyd oxidázou na neúčinný metabolit 7- hydroxy MTX. Mateřská látka i metabolit jsou podobně jako foláty bio­transformovány na polyglutamáty (MTXPG), které jsou farmakologicky aktivní a dosahují nejvyšších koncentrací v játrech, ledvinách a slezině. V buňkách jsou zadržovány po dobu několika týdnů. Proto je možné podávat léčivo jednou týdně, i když průměrný bio­logický poločas eliminace MTX je v rozmezí 5– 8 hod. Eliminace MTX probíhá z 80– 90 % renálně a podílí se na ní glomerulární filtrace a koncentračně závislá tubulární sekrece a reabsorpce. Jaterní extrakce, hepatobiliární transport a enterohepatální cirkulace mají větší význam pro eliminaci 7– hydroxy MTX než MTX [6].

MTX a MTXPG ovlivňují celou řadu bio­chemických pochodů. Inhibují dihydrofolát reduktázu, a tím dochází k úbytku redukovaných folátů účastnících se bio­chemických reakcí přenosu jednouhlíkových skupin. Snížená metylace homocysteinu na methionin má za následek pokles tvorby polyaminů (spermidin a spermin) a nárůst koncentrace homocysteinu. Inhibice thymidylát syntetázy vede k redukci tvorby deoxythymidin monofosfátu a snížení replikace DNA. Účinkem MTXPG dochází také k zásahu do syntézy purinů a zvýšení koncentrace adenozinu, protože je inhibován enzym 5- aminoimidazol‑ 4- karboxamid transformyláza. Není jednoznačně objasněno, který z výše uvedených molekulárních mechanizmů má hlavní význam pro rozvoj imunosupresivního působení MTX. Ně­kte­ré studie zdůrazňují úlohu adenozinu a jeho imunosupresivního účinku zprostředkovaného vazbou na receptor zahrnujícího zvýšenou syntézu protizánětlivých cytokinů (IL‑10) a sníženou syntézu prozánětlivých transkripčních faktorů (např. NF‑ κB), cytokinů (TNF‑α) a adhezivních molekul [7].

Klinická farmakologie MTX v léčbě psoriázy

Psoriáza je chronické autoimunitní onemocnění s kožními projevy, při kterém aktivace Langerhansových buněk a T lymfocytů vede ke zvýšené přítomností a aktivaci neutrofilů a lymfocytů, indukci prozánětlivých cytokinů a chemokinů, proliferaci keratinocytů a hypervaskularizaci postižené kůže. V různých formách a tíži postihuje 2– 3 % populace [8]. Středně těžká a těžká psoriáza (30 % případů) vyžaduje celkovou imunosupresivní léčbu, ve které má MTX pozici léku první volby. Podává se jednou týdně perorálně v nízkých dávkách do 25 mg jako bolus nebo rozděleně do třech dávek po 12 hod. Farmakoterapie MTX zlepšuje až u 75 % nemocných stav kůže o 50 % a více, je komfortní a cenově velmi výhodná. Nicméně se musí předčasně ukončit až u 30 % nemocných z důvodu nežádoucích účinků (hepatotoxicita, útlum krvetvorby) nebo netolerance MTX (nauzea, únava, bolest břicha a hlavy, průjem). Po selhání léčby MTX je zahajováno podávání bio­logických léčiv inhibujících TNF‑alfa nebo IL‑12/ 23.

Za nedostatečný účinek nebo zvýšené riziko nežádoucích účinků jsou do značné míry zodpovědné velké interindividuální rozdíly ve farmakokinetice MTX. Vliv farmakokinetiky na výsledky léčby a možný přínos farmakokineticky řízeného dávkování MTX byl na našich pracovištích hodnocen v několika prospektivních studiích. Po perorálním podání dávky 15 mg se interindividuální variabilita v absorpci a eliminaci léčiva projevovala až pětinásobnými rozdíly v plazmatických koncentracích MTX a souvisejících farmakokinetických charakteristikách, tj. v hodnotách maximální koncentrace a plochy pod křivkou koncentrace‑ čas (AUC) [9]. Originálním zjištěním byla těsná korelace mezi AUC v prvním týdnu a výsledky léčby za tři měsíce od zahájení farmakoterapie. Větší hodnotě AUC odpovídal větší procen­tuální pokles skóre postižení kůže PASI (The Psoriasis Area and Severity Index). Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou umožnil definovat terapeutické rozmezí pro AUC spojené s vysokou pravděpodobností remise onemocnění (obr. 1). Jiným zajímavým poznatkem bylo, že se MTXPG postupně kumulují v erytrocytech a kinetika nárůstu koncentrací má časovou souvislost s farmakodynamikou, tj. zlepšením na škále PASI. Oba děje charakterizoval průměrný poločas čtyři týdny (obr. 2). Ustálené koncentrace MTXPG v erytrocytech po 13 týdnech korelovaly se zlepšením PASI vyjádřeným v procentech hodnoty skóre před léčbou.

TDM metotrexátu při terapii psoriázy

Další studie se zaměřily na TDM a individualizaci dávkování spočívající v podání testovací dávky 10 mg MTX p.o. a výpočtu AUC v intervalu 0– 8 hod po podání pomocí koncentrací v časech 1 hod, 4 hod a 8 hod. Dávka byla upravena tak, aby plocha AUC byla v terapeutickém rozmezí. Ve dvou studiích bylo zaznamenáno u nemocných se středně těžkou a těžkou ložiskovou psoriázou průměrné zlepšení PASI o 67 % a 83 %. Ke zlepšení o 50 % nebo většímu (kritérium PASI50) došlo u 85 % nemocných [10,11]. Současná doporučení European Academy of Dermatovenereology navrhují iniciální dávku 5– 10 mg MTX a její rychlé zvyšování na udržovací dávku v rozmezí 5– 30 mg/ týden [12]. Z přehledu kontrolovaných studií je patrné, že výsledky takto vedené léčby byly ve většině studií horší než naše zkušenosti s individualizovaným dávkováním (tab. 1).

Podle závěrů většiny studií zaměřených na farmakoterapii revmatoidní artritidy MTX snižuje současná suplementace kyselinou listovou výskyt změn v krevním obraze, nežádoucí účinky v gastrointestinálním traktu a hepatotoxicitu MTX, aniž by ovlivňovala terapeutický účinek [13]. První randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie naopak doložila, že u nemocných s psoriázou dlouhodobě užívajících MTX vede zahájení suplementace kyselinou listovou (5 mg/ den) ke zhoršení PASI [14]. Naše zkušenosti ukazují, že kyselina listová v dávce 20 mg/ týden podstatně zhoršuje výsledky léčby také v iniciální fázi indukce remise. V randomizované zkřížené studii bylo pozorováno zlepšení PASI po 16 týdnech o 83 % v rameni studie A s monoterapií MTX a 42 % v rameni B s kombinací MTX a kyselina listová. Po vysazení suplemetace v rameni A v 17. týdnu dosáhlo za dalších 16 týdnů zlepšení PASI o 60 % [11]. Podle těchto zjištění je neracionální zahajovat léčbu kombinací MTX a kyselina listová, pokud není koncentrace folátů v krvi nízká již před léčbou. V další studii současně využívající TDM a selektivní suplementaci kyselinou listovou pouze u nemocných s deficitem folátů byla střední hodnota relativního zlepšení PASI 91 % a četnost zlepšení o 75 % nebo většího (PASI75) 76 %. [15]. To jsou výsledky srovnatelné s léčbou psoriázy bio­logickými léčivy. Podle recentního celosvětového přehledu jsou postupy vedení léčby značně nejednotné, v používaných týdenních dávkách MTX a kyseliny listové existují překvapivě velké rozdíly a není mezi nimi žádná korelace [16]. I v tomto ohledu má současná farmakoterapeutická praxe léčby psoriázy MTX patrně co zlepšovat.

Závěrem je možné konstatovat, že TDM MTX a racionální postup při suplementaci kyselinou listovou může zlepšit výsledky úvodní fáze léčby středně těžké a těžké ložiskové psoriázy perorálním MTX. Nadějné výsledky z dosavadních studií je nutné posuzovat jako hypotézy generující a vyžadující přímé srovnání s jinými současnými postupy léčby psoriázy ve velkých kontrolovaných studiích.

Finančně podpořeno grantem Prvouk 37/ 05 MŠMT ČR.

Doručeno do redakce: 15. 1. 2015

Přijato po recenzi: 26. 1. 2015

doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D.

web.lfhk.cuni.cz/ farmakol

chladekj@lfhk.cuni.cz