Neočekávaný průběh anti Xa aktivity po suicidálním požití rivaroxabanu u staršího nemocného

Souhrn

Autoři předkládají popis průběhu suicidálního pokusu nemocného vyššího věku smíšenou medikací včetně až 12 tablet rivaroxabanu o síle 20 mg. Monitorování aktivity anti Xa ukázalo její opožděný nástup oproti údajům výrobce a dosavadním klinickým zkušenostem. V diskusi jsou rozebrány možnosti ovlivnění farmakokinetiky i farmakodynamiky rivaroxabanu současně požitou další medikací a etanolem.

Klíčová slova:

farmakodynamika – rivaroxaban – suicidium – anti Xa

Úvod

Rivaroxaban patří ke skupině antitrombotik, která se po mnoha letech přiblížila souboru požadavků na ideální antitrombotický lék: tedy maximum bezpečnosti, minimum nežádoucích účinků, selektivita účinku, možnost perorálního podání bez nutnosti monitorace a přijatelná cena.⁽¹⁾ Celá nová skupina nových (NOAC) přímých (DOAC) antikoagulancií včetně xabanů je zacílena na přímou inhibici aktivovaného faktoru Xa. Dosud byly k dosažení tohoto efektu k dispozici pouze parenterálně podávané substance.

Indikace skupiny xabanů se vyvíjela od pooperační prevence tromboembolické nemoci v ortopedii přes profylaxi kardioembolických příhod u nemocných s nevalvulární fibrilací síní až po léčbu hluboké žilní trombózy a plicní embolizace. Současné terapeutické indikace rivaroxabanu jsou poměrně široké, přehled ukazuje tabulka 1.

Rivaroxaban se váže přímo na volný i vázaný faktor Xa a způsobuje jeho inhibici. Tím blokuje vnější i vnitřní cestu koagulační kaskády a zabraňuje vzniku trombů. Neovlivňuje trombin ani krevní destičky a ke své plné aktivitě nepotřebuje žádný kofaktor.⁽³⁾

Po perorálním podání je rivaroxaban rychle resorbován, jeho biologická dostupnost je 80–100 % a dosahuje maximální koncentrace závislé na dávce za 2–4 hodiny po podání bez ohledu na podání nalačno nebo po jídle. Doba účinku dosahuje 9–12 hodin s variabilitou dosahující středních hodnot 30–40 %.^(1,4) Dynamika účinku se podobá enoxaparinu – viz graf 1.

Rivaroxaban se z 92–94 % váže na plazmatické bílkoviny, převážně na albumin. Přibližně dvoutřetinový podíl rivaroxabanu je odbouráván systémy CYP3A4 a CYP2J2, ale i mechanismy na cytochromech nezávislými, je také substrátem P-glykoproteinu.^(5,6) Asi ¹⁄³ podané látky je vyloučena v nezměněné podobě ledvinami, další ¹⁄³ v podobě neaktivního metabolitu také ledvinami a zbývající ¹⁄³ látky je vyloučena stolicí.

Popis případu

Devadesátiletý pacient dlouhodobě sledovaný a léčený pro chronickou ischemickou chorobu srdeční s paroxysmální fibrilací síní – CHAD2DS2-VASc 4b, HAS- -BLED 3b, dále pro kombinovanou aortální vadu dle ECHO 9/2021 – trojcípá chlopeň, separace zachovaná, přítomna i méně významná stenóza. V anamnéze dále stav po plicní embolii bilaterálně v červnu 2021, trvá antikoagulační léčba, hluboká žilní trombóza a plicní embolie proběhla také v roce 1993. V roce 2015 byl diagnostikován spinocelulární karcinom pravé hlasivky, provedena kurativní radioterapie, aktuálně bez známek recidivy. Chronická obstrukční plicní nemoc Gold II, stav po bronchopneumonii 1993, operován pro kataraktu vpravo 2008, dlouhodobě chronická žilní insuficience dolních končetin, močová inkontinence. Diagnostikován kognitivní deficit lehkého stupně, MMSE aktuálně 23b a závislost lehkého stupně v běžných denních činnostech, ADL aktuálně 85b.

Recentně v září 2021 stav komplikován vředem duodena D4 s krvácením Forrest 1b – potencováno antikoagulační léčbou. Jako další nález diagnostikována endoskopicky inkompetence kardie, středně těžká aktivní antrumgastritida, mírná aktivní corpusgastritida. Klinicky doprovázeno hypotenzí s hraniční oběhovou stabilitou při současné poztrátové anemii a dehydrataci.

Pacient by měl trvale užívat Helicid 40 mg 1-0-1 nalačno, Ac. folicum 10 mg 0-1-0, Xarelto 20 mg 1-0-0, Cavinton forte 1-1-0, dle dcery však léky užívá velmi nepravidelně.

Aktuálně byl pacient přivezen IZS, která volána dcerou pro podezření na intoxikaci léky v suicidálním úmyslu, dle parere se jednalo snad o hrst léků, což však pacient při příjezdu popírá, až následně ukazuje rozebrané blistry. Subjektivně pacient udává, že se dnes hodně rozčílil, „ruply mu nervy“ v průběhu rodinného konfliktu. Následně snědl několik léků, jednu hrst, neví přesně čeho a kolik, asi tak 3–4 druhy a celkově cca 10–15 tablet. Víc neví. Chtěl si tím ublížit a „skončit to“. Toto se stalo před cca 2–2,5 hodinami.

Fyzicky se cítí dobře, potíže nemá – bolest ani dušnost nepociťuje, teplotu nemá, nachlazen není, zvracení/nevolnost neguje stejně jako potíže se stolicí nebo močením, kolapsy, závratě nebo bušení srdce.

Sám pacient připouští, že léky pravidelně neužívá, bere je jen občas, když ho to napadne, každý den určitě ne, dost na to rezignoval, tak ½ roku zpátky. Co užívá ani kolik, neví.

Dle dcery se pokusy o sebepoškození odehrály i dříve, opakovaně suicidální pokusy. Dnes se pohádali, vyváděl, rozbíjel talíře, vypil taky nějaké pivo (cca 2 lahve). Následně pak už jen viděla, jak zapíjí nějakou hrst léků, neví co, ale není to poprvé. Dcera přinesla blistry, ve kterých chybí léky: Xarelto (chybí), Cavinton (chybí 14 tbl), Pyridoxin (chybí 17 tbl), upozorňuje ale, že mnohé z nich už byly načaté, a tedy pravděpodobně nesnědl všechny tablety, které chybí.

Objektivní nález při přijetí: hmotnost 60 kg, výška 160 cm, BMI 23,4 kg/m², TK 150/70 mmHg, počet dechů 15 za min, pulz 70/min, tělesná teplota 36,5 °C, pacient při vědomí, orientovaný plně, lituje svého rozhodnutí užít léky, spolupracuje, bez klidové dušnosti, cyanózy či ikteru. Neurologicky orientačně bez lateralizace, normostenik, ameningeální, starší hematomy v oblasti pravého dorza ruky, pravé kubity, kůže bez čerstvých hematomů. Hlava poklepově nebolestivá, uši, oči, nos bez sekrece, zornice izokorické, reagují na obě modality, skléry anikterické, spojivky růžové, bulby ve středním postavení, volně pohyblivé všemi směry, bez nystagmu, inervace n. VII. symetrická intaktní, jazyk plazí středem bez povlaku, LU nehmatné, sliznice bez známek krvácení. Krk volně pohyblivý, pulzace karotid symetrická, štítná žláza a lymfatické uzliny nehmatné, náplň jugulárních vén nezvýšená. Hrudník: akce srdeční pravidelná, ozvy ohraničené, dýchání čisté alveolární bilaterálně.

Břicho: v niveau hrudníku, měkké, volně prohmatné, nebolestivé, hepar a lien nezvětšeny, tapottement bilaterálně negativní, peristaltika v normě. Končetiny: horní končetiny symetrické, bez otoků, bez bolestí, pulzace na radiálních arteriích symetrické, plné, dolní končetiny symetrické, bez otoku, pulzace hmatné do periferie, bez známek žilní trombózy. Dekubity nejsou. Mobilita pacienta chůzí bez opory.

Laboratorní nález při přijetí: hladiny N látek v normě, iontogram v normě, jaterní testy a transaminázy v normě, CRP 1,8 mg/l, etanol 0,6 promile. Krevní obraz Leu 4,93 x 109/l, Ery 3,77 x 1012/l, hemoglobin 126 g/l, hematokrit 0,38, MCV 100,8 fl, trombocyty 201 x 109/l. Koagulogram PT INR 2,33, PT 28,7 s, fibrinogen 3,88 g/l, aPTT ratio 1,37, aPTT 45 s, Xarelto (chybí 12 tbl) anti Xa 490 μg/l.

Pacient byl přijat k hospitalizaci na standardní interní lůžko pro nedostatek intenzivní lůžkové kapacity. V dalším průběhu byly pravidelně kontrolovány parametry koagulogramu s postupným návratem k normě – dynamika hodnot Xarelto anti Xa ukázala proti očekávání vrchol po 7 hodinách od požití až 12 tablet Xarelta 20 mg – viz graf 2.

Klinicky byl pacient stabilní ve vitálních funkcích, bez stigmat krvácení na kůži a sliznicích. Napojena kontinuální monitorace EKG, TK à 1 h. Zahájena forsírovaná diuréza. Vyšetřen psychiatrem: suicidiální myšlenky či tendence pacient naprosto vylučuje, svého jednání lituje. Pro neklid pacienta jednorázově aplikován tiapridal. TK poté jen 3x/den, není již nutné kontinuální EKG. Kontrolní hladina anti Xa Xarelta po 48 hodinách 90 μg/l. Na EKG zachycen paroxysmus fibrilace síní s frekvencí komor 98/min se spontánní verzí, při kontrolním vyšetření již akce srdeční pravidelná. Xarelto bylo ve stejném dávkování navráceno do medikace pacienta při jeho dimisi.

Pacient byl řádně poučen o nutnosti užívání stanovené medikace přesně podle pokynů, slibuje, že bude pokyny dodržovat. S dcerou domluveno, že bude chystat léky do krabičky vždy jen na nadcházející ½ týdne. Pacient stabilizovaný, bez klinických obtíží, bez nových známek krvácení, propuštěn do péče PL.

Diskuse

Anti Xa aktivita rivaroxabanu je charakterizována jako závislá na dávce a dosahující maxima za 2–4 hodiny po podání. Očekávaná aktivita maximální anti Xa po podání 20 mg rivaroxabanu se udává v rozmezí 180–360 μg/l.⁽⁷⁾ V popisovaném případu dosáhla anti Xa aktivita za přibližně 2–3 hodiny po požití 490 μg/l a svého maxima 709 μg/l teprve po 7 hodinách od požití tablet. Tato dynamika však neodpovídá parametrům uváděným v literatuře ani zejména z hlediska časového intervalu dosažení maxima anti Xa aktivity od požití až 12 tablet Xarelta o síle 20 mg – viz graf 3.

Absolutní hodnotu maxima patrně nemůžeme v tomto konkrétním případě posuzovat, protože z anamnestických údajů není možno exaktně zjistit, jaké množství tablet pacient pozřel. Dcera udávala chybění 12 tablet Xarelta, ovšem nemáme přesnou informaci, kdy pacient začal z daného balení užívat a kolik tablet již bylo z balení vybráno před intoxikací.

Opoždění nástupu maximální anti Xa aktivity je nutno přičíst všeobecně známé skutečnosti zpomalení gastrointestinální resorpce se zvyšujícím se věkem, ale také zvážit možný vliv konkomitantní medikace a fakt, že pacientovi byla naměřena koncentrace alkoholu v krvi 0,6 promile. V konkomitantní medikaci je uváděn Cavinton forte – vinpocetin v dávce 1-1-0, dle dostupných údajů však byl prokázán pouze nevýznamný inhibiční vliv Graf 3 Očekávaná a reálná aktivita anti Xa v popisovaném případu na CYP3A4 cytochromu P450.^(8,9) Dále je v chronické medikaci pacienta uveden omeprazol. Odbourávání omeprazolu sice probíhá také prostřednictvím CYP3A4, ale podstatně vyšší afinitu má omeprazol k enzymu CYP2C19. Provedené klinické studie neprokázaly významnější kompetici rivaroxabanu a omeprazolu.^(10,11)

Vzhledem k tomu, že rivaroxaban je jedním ze substrátů P-glykoproteinu, mohl se na zpomalení nástupu maximální anti Xa aktivity podílet současně požitý etanol. Kompetice z hlediska odbourání je méně pravděpodobná, protože běžné koncentrace etanolu oxiduje alkoholdehydrogenáza, při vyšších koncentracích vstupuje cytochrom P450 2E1 a podílí se také kataláza.^(12,6)

Závěry pro praxi

V popisovaném případu došlo k oblenění vzestupu aktivity anti Xa po suicidálním požití několikanásobné dávky rivaroxabanu oproti dynamice očekávané podle údajů výrobce a podle dosavadních zkušenosti.

Dynamika aktivity anti Xa byla patrně ovlivněna současně požitou smíšenou medikací ve smyslu kompetice při resorpci a odbourávání.

Vzhledem ke stejnému transportnímu mechanismu se na pomalejším vzestupu aktivity anti Xa podílel také současně požitý alkohol.

prof. MUDr. Hana Matějovská Kubešová, CSc.

Vysokoškolské vzdělání ukončila v roce 1982 na Lékařské fakultě Masarykovy univerzity v Brně, na téže fakultě absolvovala doktorské studium 1993, habilitační řízení 1997 i profesorské řízení 2003. Od roku 1999 byla přednostkou Kliniky interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN Brno, od roku 2022 je zástupkyní přednosty téže kliniky. V letech 2011 až 2015 byla předsedkyní České gerontologické a geriatrické společnosti ČLS JEP.

Publikace vznikla v rámci řešení projektu MUNI/ A/1361/2021

Korespondenční adresa:

prof. MUDr. Hana Matějovská Kubešová, CSc.

Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství

LF MU a FN Brno

Jihlavská 340/20, 625 00 Brno

e-mail: hkubes@med.muni.cz