Technologická revoluce v léčbě diabetu 1. typu

Souhrn

Diabetes 1. typu je chronické autoimunitní onemocnění vyžadující doživotní aplikaci inzulinu. Vzhledem k nárůstu počtu onemocnění především v nejmladší věkové kategorii je potřeba počítat s nárůstem celkového počtu pacientů a z toho plynoucí zvýšenou zátěží zdravotního systému. Neuspokojivá kompenzace diabetu je spojena s rozvojem dlouhodobých mikro- a makrovaskulárních komplikací, které výrazně ovlivňují kvalitu a délku života pacientů. Cílem léčby u dětských pacientů je dosáhnout optimální kontroly glykemie, tedy normoglykemie, která by měla výskyt sekundárních komplikací diabetu zcela eliminovat. K dosažení normoglykemie přispělo zařazení moderních technologií do standardní terapie diabetu 1. typu. Jejich přehled a cestu k našim pacientům přiblíží tento článek.

Klíčová slova:

technologie – diabetes 1. typu – uzavřená smyčka

Diabetes mellitus 1. typu (DM1) je závažné chronické autoimunitní onemocnění vedoucí k progresivní ztrátě β-buněk pankreatu a nutnosti doživotní aplikace inzulinu. K manifestaci onemocnění dochází nejčastěji během dětství a dospívání, v menší míře během dospělosti pod obrazem hyperglykemie.⁽¹⁾ V České republice je momentálně celkem 150 000 pacientů s DM1, z toho 4000 dětí. Incidence a prevalence diabetes mellitus však neustále stoupá a největší nárůst je pozorován u dětí mladších 15 let.^(2–4) Během dvaceti let vzrostla incidence v České republice z 6,8/100 000 v roce 1989 až na 18,5/100 000 v roce 2009, a to hlavně v nejmladší věkové kategorii (0–4 roky). Průměrný meziroční nárůst tak činil 5,4 %.⁽⁵⁾ Výskyt diabetu v dětském věku roste v celé Evropě v průměru asi o 3–4 % ročně, nicméně nárůst není shodný ve všech regionech.^(2–4) Pokud bude současný trend pokračovat, bude náš zdravotní systém čelit až čtyřnásobnému nárůstu incidence nových případů DM1 mezi lety 2009 a 2025, a to s největší dynamikou přírůstku v nejmladší věkové kategorii (0–4 roky).^(2–4)

DM1 je spojený s rizikem rozvoje akutních a chronických komplikací. Akutní komplikace se projevují při extrémních hodnotách koncentrace glukózy a souvisejí buď s chybějící nebo nedostatečnou léčbou (hyperglykemické stavy a ketoacidóza), nebo naopak s neadekvátně vysokým účinkem léčby (hypoglykemie, neadekvátní dávka inzulinu). Pozdní komplikace rozdělujeme podle postižení cév a orgánů na mikrovaskulární a makrovaskulární. Mezi mikrovaskulární komplikace patří diabetická retinopatie, neuropatie a diabetické onemocnění ledvin. Makrovaskulární komplikace představuje akcelerovaná ateroskleróza.⁽⁵⁾ Akutní i pozdní komplikace negativně ovlivňují morbiditu a kvalitu života pacientů s DM1 a mají velmi významné dopady do socioekonomické sféry, protože jsou spojeny s vyššími náklady na léčbu.^(6–8) Dlouhodobé epidemiologické studie navíc jasně ukazují, že riziko úmrtí je u mladých lidí s nedostatečnou kontrolou diabetu signifikantně vyšší než u osob s dobrou metabolickou kompenzací^{( 9–11)} a jakákoliv delší doba strávená v hyperglykemii vede ke zvýšenému riziku rozvoje pozdních mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací.^(12,13)

Recentní studie ukazují, že více než obávaná hypoglykemie má na poškození centrální nervové soustavy vliv čas strávený v hyperglykemii a vysoká variabilita glykemie spojená právě s vyšší průměrnou glykemií.⁽¹⁴⁾ Jedinou možností prevence chronických komplikací diabetu a zachování očekávané délky života pacientů s DM1 je tedy dostatečná kontrola hladiny cukru v krvi. Naším cílem je nyní úplná eliminace akutních i chronických komplikací diabetu, tedy dosažení co nejlepší kontroly glykemie, optimálně normoglykemie. Tento cíl reflektuje neustálé zpřísňování doporučovaných cílů léčby, kterých mají naši pacienti dosáhnout. Cílová hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) se podle aktuálních doporučení odborných společností snížila na 53 mmol/ mol (ISPAD 2019,(15) ADA 2019⁽¹⁶⁾), přičemž v případě dostatečné dostupnosti moderních technologií v léčbě je cílová hodnota HbA_1c dále snížena na 48 mmol/ mol (ISPAD 2019, NICE 2018⁽¹⁷⁾, Sweden guidlines 2019 (https://www.ndr.nu/). Všech těchto cílů bychom se měli snažit dosáhnout, ale nikoliv na úkor kvality života našich pacientů a jejich rodin, kteří jsou péčí o diabetes nepřiměřeně zatěžováni a mají pocit viny, že se jim nedaří léčebných cílů dosáhnout.⁽¹⁵⁾

V poslední dekádě došlo k technologické revoluci v léčbě DM1. První převratnou novinkou bylo zavedení kontinuální monitorace glykemie (continuous glucose monitoring, CGM) do standardů léčby. To vedlo k významnému zlepšení kompenzace diabetu.^{( 18–20)} Senzor snímající aktuální hladinu glykemie z intersticiálního prostoru v podkoží kontinuálně informuje pacienta o aktuální hladině glykemie a o probíhajícím trendu. V případě rizikových hodnot glykemie (hypoglykemie, hyperglykemie) varuje pacienta pomocí nastavitelných alarmů (obr. 1). Bylo prokázáno, že dlouhodobé užívání CGM vede k signifikantnímu zlepšení výsledků léčby pacientů s DM1 – snížení hodnoty HbA_1c a současnému poklesu výskytu těžkých hypoglykemií.^(19,21–23) Zásadní je však správná implementace CGM do terapie pacienta – tj. dostatečná edukace, jak se senzorem pracovat a jak regovat na alarmy a aktuální trendy glykemie. 24hodinová kontrola glykemie s nutností neustálého vyhodnocování, jak na aktuální trend glykemie či na alarm reagovat, vede postupně k vyčerpání pacienta (tzv. alarm fatigue), které může vyústit v přání přerušit užívání CGM. Udržení zlepšené kompenzace však úzce souvisí s frekvencí používání CGM. Studie ukazují, že pacient musí využívat CGM alespoň 70 % času. Nejlepších výsledků pochopitelně dosahují ti pacienti, kteří využívají CGM trvale – tj. téměř 100 % času.^(20,24) Zavedení CGM do léčby DM1 s sebou přineslo další parametry hodnocení kompenzace diabetu získané pomocí CGM: čas strávený v cílovém rozmezí glykemie (tj. v pásmu glykemie 3,9–10 mmol/l), ve kterém by měl pacient strávit více než 70 % času, a čas strávený v hypoglykemii (glykemie pod 3,9 mmol/l), který by neměl přesáhnout 5 %. Dalším hodnoceným parametrem je čas strávený v hyperglykemii (glykemie nad 14 mmol/l) a tzv. glykemická variabilita. Uvedená doporučení pro léčbu CGM vycházejí z mezinárodního konsenzu ATTD z roku 2019.⁽²⁵⁾ Nové parametry pomáhají posoudit kontrolu glykemie, ale zároveň představují další cíle, kterých musí pacient dosáhnout.

Další zlepšení přinesly inzulinové pumpy s automatickými funkcemi, které jsou propojeny s CGM. Na základě zpracování údajů z CGM automaticky dočasně přerušují dodávku inzulinu v případě hrozící hypoglykemie (obr. 2).⁽²⁶⁾ Tuto generaci inzulinových pump představuje pumpa Minimed G640 (Medtronic) s funkcí Predictive Low Suspend⁽²⁷⁾ či pumpa Tandem s funkcí Basal IQ.⁽²⁸⁾ Prospektivní i retrospektivní studie prokázaly účinnost těchto automatických funkcí v prevenci hypoglykemie.^(28,29) Dočasné přerušení inzulinu však vede k následné hyperglykemii a signifikantnímu zvýšení průměrné glykemie.⁽²⁸⁾ Dále tato automatická funkce neřeší zásadní problém v léčbě diabetu, a to signifikantní proměnlivost inzulinové potřeby za den, která dosahuje až 30 % a u dětských pacientů se mění nejen ze dne na den, ale i několikrát během dne.⁽³⁰⁾ Dále v dětském věku bojujeme s proměnlivým a nepravidelným příjmem jídla a nepředvídatelnou fyzickou aktivitou.⁽³¹⁾

Přes signifikantní nárůst dostupnosti nových technologií širšímu okruhu pacientů a jejich prokazatelného benefitu na kompenzaci DM1 se nedostavilo očekávané plošné zlepšení kontroly glykemie.^(20,32–34) Tento „technologický paradox“ reflektovaly především výsledky národních registrů, kdy doporučených cílů pro kompenzaci diabetu (HbA_1c < 58 mmol/mol) podle českého národního registru ČENDA dosáhlo v roce 2018 pouze 40 % dětských pacientů.⁽²⁰⁾ Skotský registr, analyzující výsledky více než 30 tisíc pacientů s DM1 mezi roky 2004 až 2016 bez ohledu na věk, ukázal, že přes významné zlepšení kompenzace dosahuje cílového HbA_1c pod 58 mmol/mol pouze 15 % pacientů.⁽³⁴⁾ V neposlední řadě americký registr T1D Exchange, kde cílové HbA_1c dosahuje 17 %, ukázal, že se kompenzace diabetu mezi roky 2010–2012 a 2016–2018 nejen významně nezlepšila, ale u adolescentů se navzdory dostupnějším technologiím v léčbě diabetu dokonce zhoršila.⁽³⁵⁾

Tato zjištění ještě prohloubila skepsi našich pacientů, že požadovaných cílů nelze dosáhnout, a vedla ke snaze urychlit technologický vývoj „umělé slinivky“, který mezi lety 2009 a 2016 nepřinesl žádné novinky. Právě pacientské sdružení „We are not waiting“, které sdružuje motivované pacienty s DM1 či jejich rodiče, nabídlo další technologický pokrok ve formě hybridní uzavřené smyčky. Tyto systémy (OpenAPS, Loop, AndroidAPS) se sdružují pod názvem „Do It Yourself“, dosud však nemají oficiální certifikaci, a tak si je uživatel musí sestrojit sám na základě open source kódu, který je k dispozici na internetu. Představují však další krok ke zlepšení kompenzace našich pacientů a otevřely dveře k urychlení certifikace systémům oficiálním.

Systém uzavřené smyčky se skládá ze senzoru CGM, který kontinuálně snímá hladinu glykemie a přes Bluetooth ji vysílá do inzulinové pumpy. Ta obsahuje algoritmus, který vyhodnocuje aktuální hodnotu glykemie, porovná ji s cílovou glykemií a na základě rozdílu určí změnu dávky inzulinu, který je do těla pacienta vydán inzulinovou pumpou. Tento uzavřený okruh se opakuje každých 5 minut – vždy, když senzor CGM vyšle informaci o aktuální glykemii. Kalkulace změny dávky inzulinu vycházejí z matematického modelu, který bere v úvahu nejen hodnoty glykemie, ale také množství inzulinu vydané systémem. Momentálně dostupné systémy pracují jako „hybridní uzavřené smyčky“, tj. algoritmus upravuje dávku inzulinu mezi jídly, ale prandiální inzulin (inzulin na pokrytí přijímaných sacharidů) si dále zajišťuje pacient sám pomocí tzv. bolusového kalkulátoru. Ten vypočítá bolus inzulinu na jídlo na základě aktuální glykemie a množství sacharidů zadaného pacientem.

Nedávno publikované studie přesvědčivě prokázaly signifikantní snížení HbA_1c a prodloužení času v cílovém rozmezí bez nárůstu času stráveného v hypoglykemii v porovnání s použitím CGM samotného či při porovnání se systémy využívajícími pouze funkci „zastavení před nízkou glykemií“ (obr. 1).^(36–42) Dostupná data z reálného života uživatelů po více než roce užívání těchto systémů ukazují desetiprocentní nárůst času v cílovém rozmezí během dne, což odpovídá více než dvěma a půl hodinám času navíc v cílové glykemii během dne.⁽⁴³⁾ Efektivita těchto systémů byla testována v téměř všech věkových skupinách – u předškolních dětí, školních dětí, adolescentů i u dospělých, nicméně studie na dětské populaci převažují.^(36–42)

Přehled a popis jednotlivých systémů shrnuje tabulka 1. Liší se zabudovaným algoritmem, jednotlivými funkcemi a množstvím parametrů, které si uživatel může nastavit, a tím systém uzpůsobit své potřebě. Míra autonomie, která přímo koreluje s mírou nutnosti spolupráce pacienta se systémem, je asi nejvýznamnějším rozdílem mezi jednotlivými systémy. Budoucí uživatel by měl být seznámen s jednotlivými systémy včetně jejich výhod a nevýhod tak, aby si mohl zvolit systém na základě osobních preferencí. Nutné je však zdůraznit, že jakmile je systém hybridní slinivky předepsán, uživatelé by měli být o systému proškoleni. Edukace by měla obsahovat nejen terapii inzulinovou pumpou a CGM, ale i specifika jednotlivých systémů. Mnoho dospělých, ale především dospívajících v USA přestalo hybridní smyčky po roce využívat. Pravděpodobnou příčinou byl nejen nedostatečný trénink, ale také přehnaná očekávání, která současné systémy nemohou splnit.⁽⁴⁴⁾

Dalším krokem technologického vývoje je „zcela uzavřená smyčka“, která by byla schopna pokrýt i postprandiální výkyvy glykemie bez nutnosti kalkulace sacharidů a bez manuálního podání bolusových dávek inzulinu před každým jídlem. Úskalím pro uzavření smyčky zůstává neuspokojivá kontrola glykemie po jídle a rychlá proměnlivost citlivosti na inzulin během fyzické aktivity. Tyto systémy jsou zatím ve fázi vývoje. Celosvětově první pilotní studie testující zcela uzavřený okruh proběhla v roce 2021 v našem dětském motolském dia-centru, kde jsme testovali algoritmus AndroidAPS (obr. 3). Ten je výsledkem již zmíněné pacientské iniciativy „We are not waiting“ a jeho efektivita se prokázala in silico či v retrospektivní studii.^(45,46) Naše studie, která testovala různé scénáře této uzavřené smyčky, prokázala nejen bezpečnost, ale i efektivitu toho systému. Prokázala také, jak moc je přínosné, když svůj názor na léčbu chronického onemocnění vyjádří nejen lékař, ale i pacient, a to i při vývoji léčebné pomůcky. V dnešní hektické době jsme na komunikaci s pacientem pozapomněli a ten si nyní hledá svou cestu, často však bez konzultace lékaře. Snahou našeho centra je pacienta do léčebného procesu opět vrátit, a možná právě proto patří motolské dětské dia-centrum podle výsledků léčby dětského diabetu mezi absolutní světovou špičku.

Korespondenční adresa:

MUDr. Lenka Petruželková, Ph.D.

Pediatrická klinika FN Motol a 2. LF UK

V Úvalu 84

Praha 5

150 06

lenkapetruzelkova@gmail.com