Perinatální mortalita a morbidita u infekce SARS-CoV-2 v průběhu těhotenství

Souhrn

SARS-CoV-2 placentitis je vzácnou, ale významnou komplikací onemocnění covid-19 v těhotenství (zejména v případě symptomatologického průběhu). Koronavirová infekce placenty může vést k maternální a fetální vaskulární malperfuzi (která je navíc potencovaná protrombotickým stavem v graviditě), úmrtí plodu, intrauterinní hypoxii, fetální růstové restrikci nebo předčasnému porodu s následnou odpovídající neonatální morbiditou. Další riziko představuje adnátní virová pneumonie při transplacentární transmisi SARS-CoV-2. S ohledem na výše uvedené komplikace je nutná implementace zvýšených epidemiologických opatření v průběhu gravidity (pravidelné testování, trasování kontaktů, vakcinace). U covid-pozitivních těhotných žen stojí za zvážení antikoagulační profylaxe (nízkomolekulární heparin) a důslednější monitorace plodu, zvláště v případech již existující placentární insuficience.

Klíčová slova:

placenta – SARS-CoV-2 – COVID-19 – perinatologie – perinatální morbidita

ÚVOD        

Covid-19 představuje infekční pandemické onemocnění způsobené beta koronavirem SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2). Globální virová infekce již postihla necelých 220 milionů lidí a v souvislosti s onemocněním zemřelo zhruba 4,6 milionu lidí (data k září 2021).⁽¹⁾ Ačkoli je podle některých literárních zdrojů incidence covidu-19 v graviditě přibližně dvojnásobná oproti běžné populaci, většina těhotných má asymptomatický nebo velmi mírný průběh infekce.⁽¹⁾ Pravděpodobnost, že SARS-CoV-2 pozitivní těhotná žena bude mít novorozence s pozitivním průkazem viru, se pohybuje od < 1 % do 5 %. Odhaduje se, že 71 % pozitivních novorozenců získává virus postnatální expozicí (členové rodiny, zdravotnický personál, prostředí) a pouze 5,7 % intrauterinním přenosem (obr. 1).⁽²⁾ Současná literární data předpokládají minimální fetální a neonatální morbiditu v důsledku infekce SARS-CoV-2 u těhotných žen, nejspíše na podkladě nízkého rizika intrauterinní transmise.⁽³⁾

Existují však také zprávy o maternálních komplikacích (úmrtí, nutnost umělé plicní ventilace), nitroděložním úmrtí plodu, fetální růstové restrikci a předčasném porodu v graviditě komplikované onemocněním covid-19.⁽⁴⁾ Mezi rizikové faktory patří obezita, hypertenze, diabetes mellitus, pokročilejší těhotenství (> 20. gestační týden) a omezený přístup ke zdravotní nebo intenzivní péči.⁽⁴⁾ Výsledná perinatální mortalita a morbidita je asociovaná s tíží průběhu infekce u matky a histopatologickými změnami placenty, zvláště v případech, kde je preexistující placentární insuficience (preeklampsie, vícečetná gravidita, monochoriální gravidita, vyšší věk matky).^(5,6)

Podkladem pro následnou detailnější analýzu je prezentace kazuistiky středně nezralého novorozence velmi nízké porodní hmotnosti, který se narodil těhotné ženě s těžkou peripartální infekcí covid-19.

KAZUISTIKA        

45letá multigravida byla přijata v gestačním týdnu 29⁺⁵ pro snížené vnímání pohybů plodu, bez odtoku plodové vody nebo děložních kontrakcí. Symptomatologie onemocnění covid-19 zahrnovala teplotu 38,3 °C a suchý kašel, infekce byla potvrzena PCR vyšetřením (LightCycler® 480 Instrument II, Real-Time PCR System, Roche Diagnostics International AG, Rotkreuz, Švýcarsko). Kromě gestačního diabetu bylo těhotenství jinak bezproblémové. Vzhledem ke zhoršení stavu plodu (patologická dopplerovská flowmetrie, kardiotokografie) bylo indikováno operativní ukončení těhotenství v gestačním týdnu 30⁺¹.

Císařský řez byl proveden na speciálně upraveném sále s příslušnými ochrannými prostředky. Byl porozen středně nezralý novorozenec ženského pohlaví (porodní hmotnost 1200 gramů), který vyžadoval kardiopulmonální resuscitaci (intubace a umělá plicní ventilace, 100% kyslík, nepřímá srdeční masáž). Dítě bylo přijato na izolační místnost na novorozenecké jednotce intenzivní péče.

V klinickém a laboratorním obraze dominovala perinatální asfyxie se syndromem akutní dechové tísně vyžadující 2 dávky surfaktantu (kumulativní dávka 300 mg/kg) a nekonvenční vysokofrekvenční oscilační ventilaci po dobu 2 dnů. Vzhledem k myokardiální dysfunkci, systémové hypotenzi a perzistující plicní hypertenzi pacient vyžadoval kardiovaskulární podporu (volumoterapie, mražená plazma, noradrenalin s max. dávkou 1,2 μg/kg/min, dobutamin s max. dávkou 30 μg/kg/min, hydrokortizon) a oxid dusnatý (20 ppm) po dobu 27 hodin. Vnitřní prostředí bylo vstupně s laktátovou metabolickou acidózou s pH 6,98 a laktátem 17 mmol/l. Byla zahájena parenterální nutrice, která byla podávána celkově 2 týdny. Po stabilizaci a normalizaci vnitřního prostředí byla provedena 3. den života elektivní extubace na nazální distenzi CPAP (continuous positive airway pressure) a od 19. dne života byl pacient bez ventilační podpory nebo oxygenoterapie. Vstupní ultrazvuk mozku prokázal hyperechogenity v periventrikulární bílé hmotě. Ultrazvukový nález se postupně zhoršoval a 17. den života byla diagnostikována bilaterální cystická periventrikulární leukomalacie (obr. 2).

Časná novorozenecká infekce nebyla prokázána, hemokultura a parametry zánětu zůstaly negativní. SARS-CoV-2 nebyl detekován v nasopharyngu (metoda PCR, 1., 3. a 7. den života) ani v krvi (PCR, sérologie IgM, IgG). Koronavirus byl detekován ve stěru z rekta 1. den života (PCR), opakované kontroly však byly negativní (metoda PCR, 3. a 7. den života).

Makroskopická patologie placenty reflektovala parenchymatózní alterace způsobené depozity fibrinu, postižena byla většina placentární tkáně (obr. 3). Histopatologický nález zahrnoval chronickou histiocytární intervillositis s masivními depozity perivilózního fibrinoidu se současnou signifikantní redukcí intervilózních prostorů (obr. 4). Zánětlivý infiltrát se skládal převážně z CD68 pozitivních histiocytů (mateřské makrofágy) v perivilózním prostoru, kde byla pozorována nekróza syncytiotrofoblastu (obr. 5A). Molekulárně genetické vyšetření (RT-PCR, detekce 3 cílových míst na genomu viru) na přítomnost SARS-CoV-2 v placentě bylo pozitivní, stejně jako imunohistochemický průkaz koronaviru (nukleokapsidový protein SARS-CoV-2) v syncytiotrofoblastu (obr. 5B). Předpokládáme, že závažná neonatální morbidita byla způsobená placentární insuficiencí na podkladě difuzní histiocytární intervillositis v kombinaci s nasedající infekcí SARS-CoV-2.

SARS-COV-2  V GRAVIDITĚ               

Kategorizace případů podle průkazu SARS-CoV-2 (u matky, v placentě, u plodu nebo novorozence) a následná analýza placentární tkáně nám může objasnit riziko zvýšené fetální a neonatální mortality a morbidity v graviditě komplikované infekcí covid-19 (tab. 1).

Kategorie A

Nejčastěji uváděná placentární patologie zahrnuje maternální vaskulární malperfuzi (centrální a periferní placentární infarkty, deciduální arteriopatie, vaskulopatie, intervilózní tromby) a fetální vaskulární malperfuzi (snížený průtok fetální krve placentou, snížená hmotnost placenty, fetální růstová restrikce, tromby ve fetálních cévách).⁽⁷⁾ Oba typy malperfuze mohou významně přispívat ke zvýšené fetální morbiditě a mortalitě i přes negativní průkaz koronaviru v placentě. Navíc byla v těchto případech i vyšší pravděpodobnost porodu císařským řezem a poporodních komplikací u matky.⁽⁸⁾ Histopatologie placenty může dále odhalit různé stupně nekonstantních zánětlivých změn (intervillositis, villitis, chorioamnionitis, funisitis).

Pro úplnost zmiňujeme i případy, kde vyšetření na covid-19 v placentě provedeno nebylo, ale u novorozenců nebyl prokázán SARS-CoV-2 (metoda RT-PCR). Z hlediska histopatologie placenty se uvádí širokospektrá patologie bez konkrétních patognomických znaků, ale existují i případy se signifikantně vyšším výskytem maternální (75 %) a fetální (48 %) vaskulární malperfuze.^(9,10)

Kategorie B

Větší uniformita histopatologických změn se pozoruje v případech, kdy byly placenty pozitivně testovány na SARS-CoV-2 (novorozenci byli negativní na covid-19 metodou RT-PCR).^(11,12) Optimální je detekce virových antigenů pomocí imunohistochemie (obr. 5B) nebo provedení in situ hybridizace (RNAskopie). Metoda RT-PCR nemusí nutně znamenat definitivní placentární infekci (placentitis), protože vzorek může být kontaminován mateřskými buňkami.

Uniformita placentární patologie spočívá v přítomnosti histiocytární intervillositis (inflamatorní infiltrát tvořený převážně histiocyty) s ukládáním perivilózního fibrinu a nekrózou syncytiotrofoblastu. Velmi častým nálezem jsou oba výše zmíněné typy malperfuze, SARS-CoV-2 se identifikuje převážně v syncytiotrofoblastu (v některých případech lze použít průkaz virionů pomocí elektronové mikroskopie).^{( 12,13)} Fetální a neonatální morbidita a mortalita jsou následně determinovány stavem matky (možný těžký průběh onemocnění covid-19 s nutností umělé plicní ventilace), mírou intrauterinní hypoxie (placentární patologie s redukcí volných intervilózních prostorů a možnosti výměny krevních plynů) a rizikem předčasného porodu.^(11–13) Srovnatelné nálezy (placentární patologie, detekce koronaviru v placentě) byly pozorovány také v případech úmrtí plodu, kde byly fetální tkáně (myokard, plíce) negativní na SARS-CoV-2.⁽¹⁴⁾

Kategorie C

Histopatologické změny jsou obdobné jako u kategorie B (histiocytární intervillositis – CD68-pozitivní mateřské makrofágy, depozita perivilózního fibrinoidu, nekróza syncytiotrofoblastu a vaskulární malperfuze).⁽¹⁵⁾ SARS-CoV-2 se opět identifikuje převážně v syncytiotrofoblastu, je zde ale i častější nález virionů v endotelu fetálních kapilár a fibroblastů. Novorozenci v této skupině mají pozitivní průkaz SARS-CoV-2 (metoda RT-PCR), nejčastěji se přítomnost viru potvrdí ze vzorků z horních nebo dolních dýchacích cest a v krvi.^(15,16)

Perinatální morbidita a mortalita jsou determinovány stavem matky (prakticky vždy symptomatická rodička), intrauterinní hypoxií (výraznější placentární patologie) a rizikem předčasného porodu. Z hlediska neonatální nemocnosti je zde také podíl syndromu dechové tísně (respiratory distress syndrome) na podkladě transplacentárního přenosu SARS-CoV-2 a rozvoje adnátní virové pneumonie. Pacienti můžou vyžadovat oxygenoterapii nebo ventilační podporu včetně intubace a umělé plicní ventilace.^{( 16,17)}

TRANSPLACENTÁRNÍ INFEKCE SARS-COV-2

Vzhledem k poměrně specifickým placentárním změnám a přítomnosti koronaviru v syncytiotrofoblastu a endotelu fetálních kapilár se placenty z kategorie B a C označují jako „transmitting“ placenty (riziko transplacentárního přenosu viru).⁽⁶⁾ SARS-CoV-2 může prostřednictvím nekrózy syncytiotrofoblastu (narušení protektivní vrstvy fetomaternální jednotky) a sekundární zánětlivé reakce proniknout do jader buněk stromatu choriových klků (Hofbauerovy buňky, fibroblasty, fetální endotel) a potenciálně způsobit infekci plodu.^(1,18) Riziko vertikálního přenosu (přímá placentární infekce nebo aspirace infikované plodové vody) se nicméně jeví jako nízké, přičemž se nabízí několik vysvětlení.⁽¹⁸⁾

SARS-CoV-2 infikuje tkáně prostřednictvím angiotensin konvertujícího enzymu 2 (ACE2) a vstup do buněk vyžaduje štěpení spike proteinu serinovou proteázou TMPRSS2.⁽⁵⁾ ACE2 je v syncytiotrofoblastu nejsilněji exprimován na stromální straně trofoblastu, odvrácené od intervilózních prostorů s mateřskou krví. Zároveň žádné stromální buňky choriových klků neexprimují ACE2. Transplacentární transmisi viru dále limituje minimální exprese TMPRSS2 v endotelu fetálních cév a syncytiotrofoblastu.^{( 18)} V neposlední řadě je nutné zmínit poměrně zanedbatelnou koexpresi ACE2 a TMPRSS2 v choriových klcích.⁽¹⁹⁾

Rozsáhlá placentární dysfunkce způsobená koronavirovou infekcí může sama o sobě přispívat k hypoxicko- ischemickému postižení plodu, přičemž dojde dříve k fetální růstové restrikci, úmrtí plodu nebo předčasnému porodu než k fetální virové infekci (obr. 6). V případech již existující placentární insuficience se může akcelerovat placentární patologie a rapidně se zvyšuje riziko perinatální morbidity a mortality.⁽⁶⁾ Otázkou zůstává, do jaké míry je histopatologie placent z výše uvedených případů výsledkem koronavirové infekce nasedající na primární placentární lézi.

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA                 

Chronická histiocytární intervillositis je vzácná placentární léze (< 1 %) charakterizovaná difuzní infiltrací intervilózního prostoru zánětlivým infiltrátem (dominují histiocyty). Patofyziologie léze spočívá v abnormální maternální imunitní reakci na fetální antigeny paternálního původu v placentě. Intervillositis může být doprovázena masivním ukládáním perivilózního fibrinu.⁽¹⁾

Nejvýznamnější diferenciální diagnózou pro chronickou histiocytární intervillositis je chronické stadium placentární malárie. V placentě postižené malárií ale také typicky najdeme Plasmodiem parazitované červené krvinky, chybí zde nekróza syncytiotrofoblastu, nejsou patrná fibrinová depozita a intervillositis není konstantní.⁽⁶⁾ TORCH infekce mohou také způsobit podobnou histopatologii placenty, ale typicky se vyskytuje chronická villitis (často chybí u SARS-CoV-2 placentitis) a opět je nutný průkaz příslušného agens.⁽²⁰⁾

ZÁVĚR          

SARS-CoV-2 placentitis je vzácnou, ale významnou komplikací onemocnění covid-19 v těhotenství (zejména v případě symptomatologického průběhu). Koronavirová infekce placenty může vést k maternální a fetální vaskulární malperfuzi (která je navíc potencovaná protrombotickým stavem v graviditě), úmrtí plodu, intrauterinní hypoxii, fetální růstové restrikci nebo předčasnému porodu s následnou odpovídající neonatální morbiditou. Další riziko představuje adnátní virová pneumonie při transplacentární transmisi SARS-CoV-2. S ohledem na výše uvedené komplikace je nutná implementace zvýšených epidemiologických opatření v průběhu gravidity (pravidelné testování, trasování kontaktů, vakcinace). U covid-pozitivních těhotných žen stojí za zvážení antikoagulační profylaxe (nízkomolekulární heparin) a důslednější monitorace plodu, zvláště v případech již existující placentární insuficience.

Korespondenční adresa:

MUDr. Peter Korček, Ph.D.

Ústav pro péči o matku a dítě – Neonatologie

Podolské nábřeží 157

Praha 147 00, Česká republika

peter.korcek@upmd.eu