Nová stratégia liečby X-viazanej hypofosfatemickej rachitídy

Souhrn

X-viazaná hypofosfatémia (XLH) je najčastejšia hereditárna hypofosfatémia s prevalenciou 1/20 000. Ochorenie postihuje rovnako obidve pohlavia. XLH sa manifestuje v detstve s typickými klinickými prejavmi rachitídy, ako je krátka postava, bolesti kostí a deformity skeletu. Ochorenie je charakterizované laboratórnym nálezom chronickej hypofosfatémie, normokalciémie a normálnymi a/alebo iba mierne zvýšenými koncentráciami PTH.

Príčinou XLH je mutácia PHEX génu (fosfát regulujúca endopeptidáza). Mutácie PHEX génu vedú k signifikantne zvýšenej cirkulujúcej koncentrácií FGF23, ktorý je regulačný hormón (fosfatonín), čo má za následok zníženú tubulárnu reabsorpciu fosfátov a poruchu mineralizácie kostí. Konvenčná liečba suplementáciou fosforom a kalcitriolom môže byť u niektorých jedincov sčasti účinná, ale má významné vedľajšie účinky. Dnes je už dostupná cielená patogenetická liečba monoklonálnou protilátkou (burosumab), ktorá viaže nadbytok FGF-23 v cirkulácií a tým priamo zasahuje do patogenetického mechanizmu ochorenia.

V článku sú opísané vzácne prípady 2 detí s X-viazanou hypofosfatemickou rachitídou úspešne liečených burosumabom.

Klíčová slova:

X-viazaná hypofosfatemická rachitída, PHEX gén, fibroblastový rastový faktor 23, burosumab

ÚVOD

X-viazaná hypofosfatemická rachitída (XLH, OMIM #307800), v minulosti používaný termín D-vitamín rezistentná rachitída, je zriedkavé hereditárne ochorenie skeletu zapríčinené mutáciou génu pre fosfor regulujúcu endopeptidázu (PHEX). Ochorenie sa dnes označuje ako hereditárna hypofosfatemická rachitída, lebo hlavnou príčinou sú izolované straty fosforu močom a nie rezistencia na vitamín D. Pri primárnej rezistencii per se je porucha v metabolickej ceste vitamínu D a/alebo porucha receptora pre kalcitriol, čo vedie k hypokalciémii aj hypofosfatémii. Hypofosfatemické rachitídy sú charakterizované laboratórnym nálezom chronickej hypofosfatémie, normokalciémie a normálnymi a/alebo iba mierne zvýšenými koncentráciami PTH. Jej hereditárne formy zahŕňajú 4 samostatné entity: X-viazanú hypofosfatemickú rachitídu (XLH), autozómovo dominantnú, autozómovo recesívnu hypofosfatemickú rachitídu a hypofosfatemickú rachitídu s hyperkalciúriou [1].

XLH je najčastejší typ vrodenej geneticky podmienenej krivice. Ochorenie prvýkrát opísal Albright, ktorý už v roku 1937 predpovedal, že môže ísť o dovtedy neznáme genetické ochorenie skeletu vyžadujúce inú liečbu ako štandardná terapia nutričnej krivice. XLH je dominantné ochorenie s prevalenciou približne 1 prípad na 20 000 živonarodených [2]. Vyskytuje sa familiárne, zriedkavejšie sporadicky. Postihuje obidve pohlavia, u žien bývajú prejavy miernejšie s menej výraznou devastáciou skeletu. Príčinou XLH je mutácia génu pre transmembránovú endopeptidázu (gén PHEX). V súčasnosti je známych viac ako 300 kauzálnych mutácií. XLH sa vyznačuje kompletnou penetráciou, ale závažnosť fenotypových prejavov je široko variabilná, dokonca aj medzi členmi jednej rodiny [2, 3].

V patogenéze XLH má kľúčovú úlohu cirkulujúci faktor FGF-23 (fibroblastový faktor 23), čo je fosfatonín regulujúci metabolizmus fosforu, ktorý rapídne zvyšuje renálnu exkréciu fosforu a tlmí tvorbu kalcitriolu [2]. Dôsledkom inaktivujúcej PHEX mutácie je chronická hypofosfatémia, ktorá prispieva k nedostatočnej mineralizácii kostí a vedie k závažným klinickým a rádiologickým známkam krivice, disproporcionálnemu rastu a kolísavej chôdzi. Konvenčná liečba suplementáciou fosforom a kalcitriolom môže byť u niektorých jedincov sčasti účinná, ale má významné vedľajšie účinky [1, 4]. Dnes je už dostupná cielená patogenetická liečba monoklonálnou protilátkou, ktorá viaže nadbytok FGF-23 v cirkulácii a tým priamo zasahuje do patogenetického mechanizmu ochorenia [5].

V článku prezentujeme vzácne prípady 2 detí s X-viazanou hypofosfatemickou rachitídou a úspešnou liečbou monoklonálnou protilátkou proti FGF-23.

KAZUISTIKA 1

Do nefrologickej ambulancie detskej kliniky LFUK a NÚDCH bolo odoslané 5,5-ročné dievčatko pre závažné skeletálne deformity dolných končatín, ktoré progredovali napriek dlhoročnej liečbe aktívnou formou vitamínu D a vysokými dávkami fosfátového roztoku. Dievčatko podstúpilo opakované ortopedické intervencie, malo nápadnú knísavú chôdzu a disproporcionálny rast.

Starý otec, matka a matkina sestra sa od útleho detstva liečia pre torpídnu rachitídu. Matka má 155 cm, ako 13-ročná absolvovala korektívnu osteotómiu obidvoch tíbií pre varozitu kolien, udáva zvýšenú lámavosť zubov.

Dievčatko sa narodilo z 1.gravidity, sekciou pre cefalopelvický nepomer. Pôrodná hmotnosť bola 3990 g, pôrodná dĺžka 52 cm. Sedieť začala v 9 mesiacoch, chodí od 18 mesiacov. Vo veku 2 rokov sa pozorovala zjavná valgozita kolien, Harrisonova rýha a prominujúce čelo. Kognitívny vývoj bol primeraný. Ako 3,5-ročná mala fraktúru ľavej stehennej kosti po páde na podlahu. Detský ortopéd indikoval ortézy a plánoval chirurgickú korekciu zakrivenia dolných končatín. Dievčatko nevie behať, skákanie jej robí veľký problém. Vitamín D užíva kontinuálne od 2 mesiacoch života.

Pri vstupnom vyšetrení na našom pracovisku pacientka vo veku 5 a pol roka merala 101 cm (pod 3. percentil), výška v sede k telesnej výške bola 58,5 cm (+2,1 SD). V objektívnom náleze dominoval disproporcionálny rast, dolichocefália, deformovaný chrup, valgozita kolien a kolísavá chôdza. Antropometrické proporčné indexy demonštrovali rachitický hrudník so zvýšeným pomerom obvodu hrudníka k telesnej výške (53,6 cm +2,3 SD), širšie ramená vzhľadom k telesnej výške (23,4 cm +1,9 SD) a dlhý trup.

Vo vstupných laboratórnych parametroch sa zistila hypofosfatémia (0,69 mmol/l, norma pre vek 1,5–2,2 mmol/l), normokalciémia (celkové kalcium 2,44 mmol/l, ionizované kalcium 1,19 mmol/l), zvýšené alkalické fosfatázy (9,25 μkat/l, norma 0,85–6,80 μkat/l), normálna sérová koncentrácia 25-OH vitamínu D (39,0 ng/ml) a intaktného parathormónu (iPTH 28 ng/l). Vyšetrenie moču preukázalo zníženú tubulárnu resorpciu fosfátov (79 %) so signifikantne zníženým pomerom maximálnej tubulárnej rezorpcie fosfátov ku glomerulovej filtrácii (TmP/GFR = 0,7128 mmol/l, norma 1,15–2,44 mmol/l). Index kalcia a kreatinínu v moči bol v norme 0,32. V USG obraze boli prítomné známky incipientnej nefrokalcinózy. RTG nález zobrazil zmenenú štruktúru distálnych metafýz femurov, proximálnych metafýz predkolenia a distálnych metafýz predlaktia so stenčením kortikalis, pohárikovitou konfiguráciou a rozšírenými zónami provizórneho zvápenatenia. Rádiologický obraz zodpovedal pokročilému štádiu rachitídy skóre RSS 8/10 podľa rádiografickej klasifikácie Rickets Severity Score [8 ] (obr. 1a).

K potvrdeniu diagnózy XLH prispeli vysoké koncentrácie cirkulujúceho FGF-23 v plazme (130,3 ng/l, norma 23,2–95,4 ng/l) a molekulárno-genetické vyšetrenie, ktoré identifikovalo mutáciu PHEX génu v heterozygótnom stave (variant c.1303-13_1303del TATTTTCTTGTAGA) (p.Met435Trpfs *16).

U pacientky sme vo veku 6 rokov pre nedostatočný efekt dlhoročnej konvenčnej liečby frekventnými dávkami fosfátového roztoku (500 mg elementárneho fosforu/deň) a alfacalcidolom 1 μg denne indikovali liečbu monoklonálnou protilátkou antiFGF-23 (burosumab). Burosumab (Crysvita) sme aplikovali v úvodnej dávke 10 μg s.c. á 2 týždne a dávku sme za pravidelného monitorovania kalciovo-fosforového metabolizmu postupne navýšili na 30 μg á 2 týždne. Terapia viedla k promptnému zlepšeniu laboratórnych ukazovateľov (graf 1) a celkového klinického stavu. Už prvé mesiace liečby pacientka udávala zjavný ústup bolestí, objektívne sa zlepšila chôdza, pohybová aktivita aj celková kvalita života. Za najdôležitejšie považujeme priekazný regres rádiologických skeletálnych zmien s poklesom RSS skóre na 4,5/10 (hodnota 10 bodov je najzávažnejšia) po 12 mesiacoch liečby burosumabom (obr. 1b). V súčasnosti pacientka užíva burosumab 20 mesiacov, liečbu výborne toleruje, žiadne vedľajšie účinky sa nepozorovali.

KAZUISTIKA 2

V druhej kazuistike prezentujeme dievčatko hospitalizované na Detskej klinike LFUK a NÚDCH pre varózne zakrivenie dolných končatín. V rodine sa žiadne ochorenia pohybového aparátu nevyskytujú. Dieťa je z 2. fyziologickej gravidity, pôrod spontánny, pôrodná hmotnosť 4350 g, pôrodná dĺžka 53 cm. Dojčená bola 9 mesiacov. Chodiť začala v 16 mesiacoch, odvtedy rodičia pozorovali, že sa jej „krivia“ nôžky a pediater diagnostikoval krivicu. V rajónnej endokrinologickej ambulancii sa pre podozrenie na vitamín-D rezistentnú rachitídu nasadil fosfátový roztok a aktívna forma vitamínu D. Vyšetrená bola ortopédom, ktorý indikoval vysoké 3-bodové ortézy počas spánku a kľudu.

V objektívnom náleze vo veku 4 rokov bol znížený telesný rast (98,8 cm, pod 3. percentil), výška v sede/ /telesná výška 58,4 cm (+1,4 SD). Šírka ramien/telesná výška 23,8 cm (+2,0 SD).

Na prvý pohľad mala nápadnú závažnú varozitu predkolení a sťaženú knísavú chôdzu (obr. 2). Antropometrické proporčné indexy potvrdili dlhšie horné končatiny (dĺžka horných končatín/telesná výška 45 cm +2,2 SD) a kratšie dolné končatiny (dĺžka dolných končatín/telesná výška 49,3cm -2,5 SD). Hlava mesocefalická, prítomná zjavná prognácia a široké medzery medzi zubami. V biochemických parametroch prítomná perzistujúca hypofosfatémia (0,75 mmol/l, norma 1,50–2,0 mmol/l), normokalciémia (2,51 mmol/l, norma 2,25–2,85 mmol/l), zvýšené alkalické fosfatázy (ALP 12,05 μkat/l, norma 0,85–6,80 μkat/l), normálne koncentrácie 25-0H vitamínu D (74,8 ng/ml, norma 30–99 ng/ml) a intaktného parathormónu (iPTH 45,5 pg/ml). Excesívnu fosfatúriu potvrdil nízky prah maxima tubulárnej reabsorpcie TmP/GFR 0,59 mmol/l (norma pre vek 1,55–2,44 mmol/l). Plazmatické koncentrácie FGF-23 vysoko presahovali horný limit normy (171,4 ng/l, referenčné rozpätie 23,2–95,4 ng/l). Na RTG dlhých kostí sa zobrazili známky ťažkej formy rachitídy, podľa klasifikácie rickets severity score RSS 7/10 (obr. 3a). Molekulárno-genetické vyšetrenie identifikovalo heterozygótnu deléciu exónov 12-22 génu PHEX. Vzhľadom na negatívnu rodinnú anamnézu ide u pacientky o mutáciu „de novo“. Dievčatko od 2 rokov veku pravidelne užívalo fosfátový roztok a aktívnu formu vitamínu D, avšak pretrvávala chronická hypofosfatémia a progredovali deformity dolných končatín. Vzhľadom k neúčinnej štandardnej liečbe sme u pacientky vo veku 4 rokov indikovali burosumab (Crysvita) v úvodnej dávke 10 mg s.c. á 2 týždne s postupným navýšením až na 30 mg (1,3 mg/kg). V laboratórnom obraze sa dosiahla úprava poruchy metabolizmu fosforu a kostných markerov (graf 1). Chôdza sa výrazne zlepšila, dieťa behá, varozita regreduje, mierne sa upravujú aj antropometrické proporčné indexy. Kontrolné RTG nálezy po roku liečby demonštrovali výrazne zlepšenie rachitického skóre (RSS kleslo na 3/10, obr. 3b). Pacientka pokračuje v liečbe burosumabom.

DISKUSIA

Rachitída je typické ochorenie detského veku, ktoré je charakterizované poruchou mineralizácie osteoidu, najčastejšie v dôsledku deficitu vitamínu D alebo chronickej hypofosfatémie. Príčiny môžu byť vrodené alebo získane a podľa prevažujúcej poruchy minerálu sa rachitídy klasifikujú na kalcipenické a fosfopenické. Najčastejšou hereditárnou hypofosfatemickou krivicou je X-viazaná forma s dominantnou dedičnosťou (XLH, OMIM #307800).

Charakteristickým laboratórnym nálezom XLH je chronická hypofosfatémia v dôsledku masívnych strát fosfátov močom. Na rozdiel od bežnej nutričnej rachitídy majú pacienti s XLH normálne sérové koncentrácie vápnika, PTH a 25-OH vitamín D [1]. Hoci výrazná hypofosfatémia je prítomná už krátko po narodení, zvyčajne až markantné zakrivenia dlhých končatín a oneskorený rast upozornia pediatra, že môže ísť o patologický stav vyžadujúci dôkladné špecializované vyšetrenia. Pri familiárnom výskyte rachitídy treba dieťa vyšetriť čo najskôr, lebo hypofosfatémia sa dá diagnostikovať jednoducho aj v ambulancii primárneho pediatra. Na otáľavý prístup pediatra poukazuje kazuistika 1 pacientky, ktorá napriek výskytu torpídnej rachitídy u matky a viacerých členov jej rodiny bola cielene vyšetrená až po vývoji deformít a fraktúre femuru.

Genetickou podstatou XLH sú mutácie PHEX génu, ktorý je exprimovaný v kostiach a zuboch. Úloha PHEX sa intenzívne skúma. PHEX ovlyvňuje aj štiepenie aj expresiu FGF-23. Ich vzájomná interakcia udržiava rovnováhu medzi zásobami fosforu v kostnom tkanive a jeho nutričným príjmom [5–7]. FGF-23 sa tvorí v osteocytoch a osteoblastoch [9]. Na bunkovej úrovni sa so svojím koaktivátorom (alfa Klotho) viaže na receptory FGF 1c a ovplyvňuje metabolizmus fosforu dvoma nezávislými cestami. V proximálnom tubule obličiek účinne blokuje funkciu Na-P prenášača a výrazne zvyšuje fosfatúriu. Súčasne znižuje tvorbu kalcitriolu (inhibíciou 1-alfa hydroxylázy) a zvyšuje jeho degradáciu (stimuláciou CYP24A1 v mitochondriách tubulárnych buniek), čo tlmí vstrebávanie fosforu z čreva [1, 9].

Cieľom liečby XLH je znížiť závažnosť kostných zmien (krivica a osteomalácia), zlepšiť lineárny rast a fyzickú aktivitu, ako aj minimalizovať bolesti kostí a kĺbov [10]. Historicky používaná konvenčná substitúcia fosfátmi a aktívnym vitamínom D je „len“ symptomatická liečba, ktorá nedokáže stabilizovať sérové koncentrácie fosforu, stimuluje ďalšiu tvorbu FGF-23 a má nezanedbateľné riziká ako nefrokalcinóza, ektopické kalcifikácie, hyperparathyreoidizmus, hypertenzia a kardiovaskulárne komplikácie [11–18]. Treba tiež uviesť, že efekt konvenčnej liečby na skelet je vysoko variabilný a 20–40 % detí vyžaduje rôzne invazívne ortopedické intervencie (osteotómia, tibiálna torzia, mechanické narovnávanie končatín) [1, 13, 16].

Aj naše pacientky s potvrdenou mutáciou PHEX génu užívali napriek dlhoročnej konvenčnej liečbe ortopedické pomôcky, mali sťaženú chôdzu a obmedzenú funkčnú mobilitu. O devastujúcom vplyve perzistujúcej hypofosfatémie na mineralizáciu kostného tkaniva obidvoch detí vypovedalo vysoké RSS skóre rádiologických zmien s charakteristickými rachitickými zmenami najmä v oblasti diafýz dlhých kostí končatín.

Dospelí pacienti s XLH liečení v detstve kalcitriolom a fosfátmi majú trvalé deformity kostry a nízku postavu. Typické sú osteoartritídy, entesopatie (kalcifikácie šliach, ligament a kĺbnej kapsuly) a vývoj osteofytov už v 2. a 3. dekáde [12, 13]. Spinálna stenóza je zriedkavá ale závažná neskorá komplikácia, ktorá je extrémne bolestivá a značne obmedzujúca [1].

Perspektívu chorým prinieslo až objasnenie kauzálnej úlohy FGF-23 vo vývoji XLH, čo otvorilo cestu od symptomatickej k účinnej etiopatogenetickej liečbe [1, 5, 19, 20]. Od roku 2018 je dostupná neutralizujúca protilátka proti FGF-23 (burosumab), ktorá priamo blokuje účinky FGF-23 [22]. Uvedenie burosumabu do praxe sa opiera o sériu dobre validovaných experimentálnych aj klinických dát [21–23]. V experimentálnom modeli Hyp myší blokuje neutralizujúca monoklonálna anti-FGF23 protilátka endogénne účinky FGF-23, v obličkových tubuloch zvyšuje expresiu NaPi2a prenášača a 1alfa-hydroxylázy a inhibuje expresiu 24-hydroxylázy [22].

U detí sa skúmala účinnosť a bezpečnosť burosumabu v randomizovanej multicentrickej kohorte zahrňujúcej 61 detí s XLH vo veku od 1–12 rokov, ktoré mali závažnú hypofosfatémiu a rádiologický dôkaz strednej a/alebo závažnej rachitídy napriek dlhodobej substitúcií fosfátmi a kalcitriolom [23, 24]. Po 64 týždňoch liečby burosumabom sa globálne rachitické skóre v porovnaní s konvenčnou terapiou signifikantne zlepšilo (87 resp. 19 %). V laboratórnom obraze došlo k úprave ALP, znížili sa renálne straty fosforu, no najmä sa pozorovala markantná korekcia deformít dolných končatín, mierne stúpala krivka lineárneho rastu a objektívne sa zlepšila funkčná mobilita chorých. Z pediatrického hľadiska je dôležité, že benefit burosumabu na biochemické, RTG a klinické ukazovatele sa v recentnej štúdii potvrdil aj u mladších detí vo veku 1–4 roky [25].

Aj u našich dvoch pacientiek sme zaznamenali úpravu parametrov fosfátového metabolizmu, ktoré sa rozhodujúcou mierou podieľajú na poruche mineralizácie kostného tkaniva. Možno predpokladať, že vzhľadom na relatívne nízky vek v čase začatia liečby burosumabom (6 rokov resp. 4 roky) je ich šanca na korekciu skeletálnych zmien vysoká.

ZÁVER

X-viazaná hypofosfatemická rachitída patrí k zriedkavým geneticky podmieneným formám krivice. Manifestuje sa už v útlom veku deformitami rastúcich kostí dlhých končatín. Genetickou podstatou XHL je patogénna mutácia génu PHEX, kľúčovým patogenetickým mechanizmom sú FGF-23 indukované masívne straty fosfátov močom. Z klinického a liečebného hľadiska je dôležité odlíšiť XLH od nutričnej rachitídy z nedostatku vitamínu D. Historická liečba substitúciou fosfátmi a aktívnym vitamínom D môže zlepšiť hojenie rachitických zmien iba u časti pacientov.

Novú efektívnu stratégiu liečby XLH predstavuje burosumab, monoklónová protilátka neutralizujúca FGF-23, ktorá dokáže v dlhodobom horizonte stabilizovať homeostázu fosforu a zlepšiť rádiologické a funkčné zmeny rastúceho skeletu.

Došlo: 12. 3. 2021

Přijato: 9. 6. 2021

Korespondující autorka:

Prof. MUDr. Ľudmila Podracká, CSc.

Detská klinika LFUK a NÚDCH

Limbová 1

833 40 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: ludmila.podracka@nudch.eu