Syndrom multisystémové zánětlivé odpovědi asociovaný s COVID-19 u dětí
Doporučený postup České pediatrické společnosti ČLS JEP

ÚVOD

Syndrom multisystémové zánětlivé odpovědi aso-ciovaný s COVID-19 u dětí (Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally associated with SARS-CoV-2, PIMS-TS) je závažné akutní onemocnění dětského věku, které se typicky manifestuje 4–6 týdnů po expozici novému koronaviru SARS-CoV-2. Jeho podstatou je dysregulace imunitní odpovědi organismu na SARS-CoV-2 a vznik těžké multisystémové zánětlivé reakce. Klinicky nejzávažnější je pak postižení kardiovaskulárního aparátu, ale může se rozvinout až do obrazu multiorgánového selhá­ní [1, 2]. V České republice byl větší výskyt PIMS-TS zaznamenán od poloviny listopadu 2020, v odstupu dvou týdnů po vrcholu druhé vlny epidemie SARS-CoV-2. I když spektrum projevů a závažnosti je široké, nerozpoznané nebo neadekvátně léčené onemocnění je spojeno s poměrně vysokou morbiditou a mortalitou [1, 2].

Tento dokument byl vytvořen na základě dostupných informací a odpovídá úrovni poznání v době svého vzniku (1/2021). Nedostatek vědeckých důkazů brání formulaci podrobnějších doporučení, jeho cílem je shrnout základní praktické údaje týkající se diagnostiky a současného pohledu na terapii.

Organizace péče o pacienty s PIMS-TS

Pacienty s podezřením na PIMS-TS je třeba hospitalizovat na pracovišti, kde je k dispozici pediatrická jednotka intenzivní a resuscitační péče (potřeba inotropní podpory až v 80 %, umělé plicní ventilace až v 50 % a extrakorporální membránové oxygenace – ECMO v 5 %), specializovaná dětská multioborová péče (zejména dětský intenzivista, kardiolog, výhodná je možnost konzultace imunologa, revmatologa a infektologa) a možnost okamžitého podání biologické léčby [1, 3].

Terminologie

Literatura je nejednotná s ohledem na terminologii i diagnostická kritéria PIMS-TS. Na severoamerickém kontinentu se vžilo označení multisystémový zánětlivý syndrom u dětí (Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C) [4], označení PIMS-TS je používáno spíše evropskými pracovišti [3].

Diagnóza PIMS-TS

Symptomy onemocnění se částečně překrývají s Kawasakiho nemocí, ale oproti této chorobě mohou postihovat pacienty v celém rozsahu pediatrického věkového období (tab. 1) [5].

Diagnostická kritéria PIMS-TS/ MIS-C (obr. 1) [1, 6, 7] stanovená Světovou zdravotnickou organizací (WHO) vyžadují splnění těchto bodů:

1. věk 0–19 let a febrilie ≥3 dny;

2. a zároveň alespoň 2 z následujících:

a) exantém nebo bilaterální nehnisavá konjunktivitida/konjunktivální injekce nebo kožní/slizniční projevy (dutina ústní, ruce nebo nohy),

b) hypotenze nebo šok,

c) známky dysfunkce myokardu, perikarditidy, valvulitidy nebo koronárních abnormalit (podle echokardiografického nálezu nebo zvýšeného troponinu/N – terminálního konce natriuretického peptidu, NT-proBNP),

d) koagulopatie (prodloužení protrombinového či aktivovaného parciálního tromboplastinového času, elevace D-dimerů),

e) akutní gastrointestinální obtíže (průjem, zvracení nebo bolest břicha);

3. a zároveň elevace zánětlivých parametrů (sedimentace, FW; C-reaktivní protein, CRP; prokalcitonin, PCT);

4. a zároveň absence jiné zjevné infekční příčiny;

5. a zároveň průkaz COVID-19 v anamnéze nebo kontakt s COVID-19

    (komentář autorů: tento bod nemusí být u malého podílu pacientů splněn s ohledem na možný asymptomatický průběh akutního onemocnění a absenci tvorby prokazatelných protilátek).

Klinický obraz – symptomatologie

(tab. 2) [3, 5, 8–12]:

Závažnost klinického stavu souvisí zejména s postižením myokardu a oběhovou nestabilitou, vzácně pak s rozvojem MAS (Macrophage Activation Syndrome).

Příznaky zahrnují:

a) Kardiovaskulární symptomy: oběhová nestabilita – tachykardie, hypotenze až rozvoj šokového stavu (CAVE! – progrese stavu může být rychlá).

b) Gastrointestinální symptomy: výrazné bolesti břicha, nauzea/zvracení, průjem.

c) Mukokutánní symptomy: polymorfní exantém/perineální erytém, erytém/deskvamace dlaní/plosek, otok na dorzech rukou a nohou, faryngitida, malinový jazyk, cheilitida, konjunktivální injekce, lymfadenopatie.

d) Respirační symptomy: kašel, tachydyspnoe, desaturace až rozvoj akutní respirační insuficience.

e) Renální symptomy: oligurie/anurie, klinický obraz akutního poškození ledvin.

f) Neurologické symptomy: bolesti hlavy, podrážděnost/apatie, meningismus, porucha vědomí, křeče.

g) Muskuloskeletální symptomy: bolesti kloubů/svalů, klinický obraz artritidy.

Typické laboratorní nálezy

(tab. 3) [3, 9–11]:

a) Krevní obraz: leukocytóza s neutrofilií a lymfopenií, mírná anémie, v úvodu mírná trombocytopenie.

b) Koagulace: # fibrinogen (∃ při MAS), možné prodloužení koagulačních časů, # D-dimerů.

c) Biochemie: # FW (∃ při MAS), # CRP, # PCT, # feritin, ∃ albumin, # troponin, # NT-proBNP, možné # urey a # kreatininu, hepatopatie, # laktátdehydrogenázy, # triacylglycerolů (CAVE! – MAS), # laktát (při oběhovém selhání).

d) PCR SARS-CoV-2 – může být pozitivní, ale často již bývá vzhledem k fázi onemocnění negativní, proto je vhodná i sérologická diagnostika (průkaz protilátek proti SARS-CoV-2).

Zobrazovací a ostatní vyšetření – typické nálezy [8, 13]:

a) Echokardiografie (tab. 4) [3, 5, 13]:

– různý stupeň myokardiální dysfunkce (CAVE! – i při vstupním normálním nálezu možný následný rozvoj dysfunkce, echokardiografické vyšetření je nutné opakovat);

– postižení koronárních arterií (dilatace/aneuryzmata);

– výpotek, postižení chlopní.

b) Elektrokardiografie (např. atrio-ventrikulární blokády, prodloužení QTc intervalu).

c) Skiagrafie srdce a plic (výpotek, infiltráty).

d) Ultrazvuk břicha (hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, ascites).

TERAPIE

V současné době není k dispozici dostatek podkladů pro stanovení optimálního léčebného postupu u pa­cientů s PIMS-TS pro široké spektrum klinických projevů a jejich závažnosti. Léčba musí být volena na základě zhodnocení klinických a laboratorních parametrů a jejich dynamiky, tedy stratifikací klinické závažnosti stavu dítěte. Základní principy terapie vycházejí z léčby závažně probíhající Kawasakiho nemoci, nejsou s ní však totožné. Farmakoterapie má následující komponenty, jejichž použití a konkrétní dávkování je vysoce individuální a mělo by být stanoveno na základě multioborového konzilia:

1. Intravenózní imunoglobuliny (IVIG):

Iniciálně podat IVIG v dávce 2 g/kg i.v. během 12 h (výpočet na optimální tělesnou hmotnost, max. 100 g), v případě známek srdečního selhání lze dávku rozdělit na 2 x 1 g/kg a aplikovat postupně v průběhu 48 h [14]. Stejnou dávku lze opakovat při selhání iniciální terapie (tj. trvající klinické a laboratorní známky zánětu >36 h po ukončení první infuze IVIG). Selhání iniciální terapie se objevuje až u čtvrtiny pacientů [5].

2. Kortikosteroidy:

Indikace [14]:

a) V iniciální fázi terapie podat u níže uvedených stavů:

– šokový stav;

– „Kawasaki-like“ symptomy a zároveň přítomnost rizikových faktorů rezistence na IVIG (věk <1 rok, CRP ≥100 mg/l, aspartátaminotransferáza (AST) ≥1,67 μkat/l, trombocyty ≤300 x 10⁹/l, neutrofilie ≥80 %, hyponatremie ≤133 mmol/l nebo Z-skóre šíře koronárních arterií ≥2,5);

– klinické a laboratorní známky MAS (feritin >684 μg/l, trombocyty ≤181 x 109/l, AST ≥0,816 μkat/l, triacylglyceroly ≥1,6 mmol/l, fibrinogen ≤3,6 g/l) [15].

b) Při selhání úvodní terapie s IVIG (tj. trvající klinické a laboratorní známky zánětu >36 h po ukončení první infuze IVIG).

Dávkování:

a) Těžký až život ohrožující klinický stav – methylprednisolon 10–30 mg/kg/den i.v. v jedné denní dávce (max. 1 g/dávku), podávat 3 dny; následně prednison 2 mg/kg/den (max. 60 mg/den) p.o. v 1–2 denních dávkách, postupně vysazovat po odeznění klinických projevů a normalizaci CRP během 2–3 týdnů [14].

b) U méně závažných stavů lze podat methylprednisolon 0,8–2 mg/kg/den i.v. v 1–2 denních dávkách, po zlepšení stavu prednison p.o., postupně vysazovat po odeznění klinických projevů a normalizaci CRP během 2–3 týdnů.

3. Další protizánětlivá terapie:

U pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu s IVIG a kortikosteroidy je indikována biologická léčba blokádou interleukinu-1 přípravkem anakinra. Dávkování (obvykle 3–6 mg/kg/den, u zvláště závažných stavů lze až 10–20 mg/kg/den), způsob podání a délka podávání jsou vysoce individuální a patří do rukou pracoviště, které má s podáváním této léčby zkušenosti [14].

4. Antiagregace/antikoagulace:

a) Antiagregace: u pacientů s „Kawasaki-like“ symptomy a zároveň rizikovými faktory rezistence na IVIG (viz výše), šokem či MAS podávat kyselinu acetylsalicylovou v dávce 30–50 mg/kg/den (rozdělit do 4 dávek) s následnou redukcí na 3–5 mg/kg/den v 1 dávce 48 h po poklesu teplot [16]. U ostatních pacientů podávat jen antiagregační dávku 3–5 mg/kg/den (max. 80 mg/den) v jedné denní dávce od počátku terapie [14].

b) Antikoagulace: PIMS-TS je výrazně prokoagulační stav, nízkomolekulární heparin (LMWH) je proto doporučován u všech pacientů [9, 16]. Cílová koncentrace anti-Xa by měla být profylaktická, v případě prokázané trombózy v terapeutickém pásmu [16]. U významné trombocytopenie (<80 x 10⁹/l) je nutno antiagregační a antikoagulační léčbu zahajovat individuálně po konzultaci s hematologem [14]. Následná dlouhodobá antiagregační/antikoagulační terapie je v souladu s doporučeními pro pacienty s Kawasakiho nemocí [17].

5. Antibiotika, antivirotika:

a) Antibiotika: širokospektrá antibiotika minimálně do negativního průkazu bakteriální infekce (např. cefalosporin 3. generace) [1].

b) Antivirotika: standardně se nepodávají, neexistují důkazy efektivity, lze event. individuálně zvážit podání remdesiviru u pacientů s aktivní infekcí (PCR SARS-CoV-2 pozitivní) [1, 18].

6. Symptomatická/podpůrná terapie:

a) omeprazol (1–2 mg/kg/den) jen při souběžném podávání vysoce dávkovaných kortikoidů [1, 18];

b) antipyretika;

c) diuretika podle potřeby.

7. Tekutiny:

a) Balancovaný krystaloidní roztok (dávka dle bazální potřeby a ztrát) [1].

b) Objemová resuscitace při hypotenzi (za předpokladu normální srdeční funkce), u většiny pacientů však bez dostatečného efektu, nutná je spíše oběhová podpora (adrenalin, noradrenalin, event. dobutamin) [1, 7].

Všichni výše uvedení autoři deklarují, že ve vztahu s tímto tématem nejsou v konfliktu zájmů.
Oponenti:
doc. MUDr. Jiří Bronský, Ph.D.1
prof. MUDr. Pavla Doležalová, CSc.2
prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.1
prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.1
1Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
2Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha
V Praze dne 12. 1. 2021

Korespondující autor:
MUDr. Jan David, Ph.D.
Pediatrická klinika 2. LF UK
a FN Motol
V Úvalu 84
150 06 Praha
e-mail: jan.david@fnmotol.cz