Nikotin ovlivňuje vývoj mozku

Souhrn

Expozice tabáku a zejména nikotinu není jen zdravotním problémem dospělých. Bylo popsáno i poškození zdraví exponovaných plodů, novorozenců, dětí a adolescentů, kteří jsou více vnímaví k působení nebezpečných faktorů. Nová vědecká literatura se zajímá o pochopení mechanismů účinků nikotinu ve vzniku kognitivních a emočních poruch, popisovaných v mnoha epidemiologických studiích u exponované populace. U těchto populačních skupin není ještě ukončena zralost jejich neurálních spojů a přirozená plasticita vyvíjejícího se mozku je činí zvlášť vnímavými pro změny vlivem působení nikotinu. Tyto výsledky vyvolávají nutnost prioritní ochrany před prenatální i postnatální expozicí nikotinu.

Klíčová slova:
expozice nikotinu, vývoj mozku, plod, novorozenec, dítě, dospívající

Úvod

Mezi pěti tisíci chemických látek uvolňovaných z hořících tabákových výrobků, především klasických cigaret, bylo identifikováno mnoho toxinů a karcinogenů, považovaných za etiologické původce řady onemocnění, zejména zhoubných nádorů či nemocí srdce a cév. Recentní literatura přináší výsledky nových studií, které popisují vztah kouření i samotného nikotinu k řadě poruch kognitivních i emotivních funkcí mozku i k vyšší prevalenci závažných psychiatrických onemocnění u kuřáků, vyvolaných poruchami neurobiologie mozku [1]. Je nutno varovat před tím, aby při výčtu jednotlivých chemických škodlivin byl podceňován přímý vliv nikotinu, který v důsledku nových reklamních triků tabákových společností je prezentován jako látka, přinášející pouze odměnu ve formě zlepšení nálady, zmírnění stresu, ale žádné riziko.

Tato problematika je aktuální zejména v souvislosti s rostoucí oblibou a užíváním elektronických cigaret založených na principu zahřívání směsi nikotinu, propylenglykolu/ glycerinu a až několika set variací nejrůznějších příchutí na cca 60 ^oC. Názory na bezpečnost či naopak riziko vyplývající z užívání elektronických cigaret rozdělují odbornou veřejnost. Na jedné straně bylo objektivně potvrzeno, že v emisích, které vdechuje aktivní kuřák i osoby v jeho okolí v porovnání s výrobky, ve kterých je tabák spalován, řada rizikových ingrediencí buď zcela chybí, nebo se vyskytuje v nižších koncentracích. Této skutečnosti využívá reklama na elektronické cigarety, které jsou prezentovány jako bezpečná forma užívání nikotinu, nejen pro aktivní kuřáky/inhalátory, ale i pro jejich bezprostřední okolí s přítomností nekuřáků [2]. Pokud však uživatel používá náplně, obsahující nikotin, je mu exponován podobně jako u klasických tabákových výrobků.

Optimismus názorů o „bezpečném kouření“je předčasný, protože akutní účinky nikotinu z elektronických cigaret jsou obdobné jako z klasických cigaret a pro hodnocení následků dlouhodobé expozice neuplynula zatím dostatečně dlouhá doba k jejich případné manifestaci. Agresivní postup reklamních agentur navazuje na úspěšné triky z poloviny 20. století a je opět cílen především na mladou populaci. Využívá toho, že zatím nedošlo ke sjednocení názorů na regulaci elektronických cigaret, chybí zdravotní varování i věkové omezení prodeje, limity pro expozici nekuřáků [3]. Výrobci dbají na snadnou dostupnost, nižší ceny, na propagaci užívání při sociálních příležitostech, typických pro mládež [4].

Zdravotní rizika nikotinu jsou záměrně podceňována, je spíše zdůrazňován jeho účinek na zlepšení nálady, zmírnění stresu a dočasné zvýšení výkonnosti. A to vše bez ohledu na to, že emise z elektronických cigaret zdaleka nejsou jen „čistou“ vodní parou, ale obsahují i jemné (PM_2.5) a ultrajemné prachové částice (<PM_2.5), nanočástice mnoha kovů i vysoce karcinogenní tabákově specifické nitrosaminy (především NNK), zplodiny ze zahřívání přísad. Dále je třeba upozornit zdravotnickou i laickou veřejnost na zdravotní riziko nikotinu, který má nejen akutní, subchronické a chronické účinky, ale podílí se jako rozšířený rizikový faktor na kardiovaskulárních onemocněních, podporuje procesy karcinogeneze, rovněž negativně ovlivňuje mozek, zejména ve fázích jeho vývoje: u plodu, dětí a adolescentů, u dospělých i seniorů [5].

Nikotin se velmi rychle vstřebává v respiračním ústrojí i sliznicí dutiny ústní při pobytu v zakouřeném prostředí, ale i kůží při jejím potřísnění při doplňování náplně elektronické cigarety. Váže se na určité skupiny acetylcholinových receptorů, zvaných „nikotinové“ (nAChR), umístěných jednak na nervových buňkách, ale rovněž na buňkách respiračního ústrojí, endotelu a imunitního systému. Aktivace nervových nAChR nikotinem spouští kaskádu vyplavování neurotransmiterů a hormonů s následným ovlivněním emotivních a kognitivních funkcí, které kuřák skutečně vnímá jako odměnu [6].

Vazbou na nAChR situovaných na ostatních tkáňových buňkách významně ovlivňuje jejich funkce, zejména proliferaci, diferenciaci, migraci a apoptózu, což se nepříznivě manifestuje v procesu karcinogeneze, který je epigenetickými účinky nikotinu potencován [7].

Prenatální expozice nikotinu

Nikotin prochází snadno placentou a plod jej absorbuje do tkání nejen z krve, ale i kůží z plodové vody; jeho sérové hladiny jsou až o 15 % vyšší než hladiny v séru matky [8]. V těhotenství se rychleji metabolizuje, zejména v období mezi 18.–22. a 32.–36. týdnem; po porodu rychlost jeho metabolismu opět klesá. Předpokládá se, že pohlavní hormony, jejichž hladiny jsou v těhotenství zvýšené, podporují aktivitu CYP2A6 regulujícího rychlost metabolismu nikotinu a tuto hypotézu podporují i nálezy rychlejšího metabolismu u žen, které užívají hormonální kontraceptiva; usuzuje se, že to je jedna z příčin neúspěšné terapie odvykajících kuřaček s pomocí nikotinových přípravků [9].

Mechanismus působení nikotinu se děje prostřednictvím jeho vazby na zmíněné nikotinové acetylcholinové receptory (nAChR), které jsou přítomné na buňkách mozku plodu ve všech fázích jeho vývoje (už v 1. trimestru) a nacházejí se v jednom ze tří stadií: otevřené, zavřené a necitlivé (neumožní otevření kanálu). Nikotin může jak aktivovat, tak znecitlivit nAChR, jeho účinky záleží na načasování expozice. Mezi nAChR patří receptory α2-10 a ß2-4, jejich kombinace jsou buď homomerické (α7-10), nebo heteromerické (α2-6, ß2-4); nejčastěji se vyskytuje kombinace α4 ß2, která ovlivňuje vyplavování neurotransmiterů, zejména dopaminu. Nízké hladiny nikotinu působí desenzibilizaci a tímto způsobem inhibují normální funkce acetylcholinu, který má důležitou úlohu ve vývoji mozku.

Dalším důležitým nAChR, především v časných stadiích vývoje kortexu, je α7. Reguluje vývojovou apoptózu spolu s kontrolou počtu buněk.

Distribuce různých nAChR v mozku není homogenní; např. α2 se vyskytují především v kortexu a hippocampu a ovlivňují procesy učení a paměti [10].

Také adrenergní neurony v mozkovém kmeni obsahují značná množství nAChR a jejich předčasná maturace mění autonomní funkce v časném perinatálním období a pravděpodobně přispívá k vyšší incidenci případů náhlého úmrtí (sudden infant death syndrome – SIDS), potvrzeného v mnoha epidemiologických studiích u prenatálně exponovaných dětí (i experimentálních zvířat). Kardioinhibiční neurony, které jsou za normálních okolností v hypoxemických epizodách němé, jsou u exponovaných jedinců naopak v excitačním stavu s následným působením na snížení srdeční tepové frekvence, což zvyšuje pravděpodobnost úmrtí [11].

Pochopení změn v expresi jednotlivých nAChR během vývoje mozku v prenatálním, časném postnatálním a adolescentním období, ovlivněných expozicí nikotinu, umožňuje vysvětlit klinické projevy změn chování, pozorované u prenatálně exponovaných jedinců [12].

Přímé studie u experimentálních zvířat ukázaly, že prenatální expozice nikotinu poškozuje neurony, redukuje jejich počet, narušuje synaptickou aktivitu, replikaci a diferenciaci buněk [12]. Menší obvod hlavičky po porodu a ztenčení plochy některých částí mozku novorozence (zejména frontálního laloku a cerebella) byly dokumentované ultrazvukem a magnetickou rezonancí [13]. Podobné jsou výsledky experimentálních studií; klinické projevy účinků prenatální expozice jsou u savců i člověka obdobné, takže se pokládá za vysoce pravděpodobné, že i u člověka je mechanismus působení na plod stejný [10].

Vedle dopaminu je dalším významným neurotransmiterem serotonin, který ovlivňuje řadu mozkových funkcí, zejména v oblasti nálady a úzkosti. Účastní se rovněž v procesech neurogeneze, buněčné proliferace, migrace, diferenciace a tvorby synapsí. Jeho transport a tím i jeho hladiny jsou regulovány genem 5-HTTLPR; pokud gen obsahuje krátkou alelu, je méně aktivní, což zvyšuje vnímavost ke stresu a negativním emocím. Nikotin během fetálního vývoje tuto genetickou predispozici potencuje s následnými klinickými projevy agresivity, které naopak nebyly pozorovány v případech, kdy nositelé této dispozice nebyli nikotinu exponováni [14].

K dalším možným mechanismům přidávají někteří odborníci i inhibici monoaminových oxidáz (MAA a MAOB), která je pozorována u kuřáků nejen v jejich mozku (o 30 až 60 %), ale i v periferních orgánech. Faktory, které snižují aktivitu MAO u plodů, působí na dysregulaci dopaminergního a serotonergního systému a komplexně zvyšují vnímavost k pozdějšímu vzniku závislosti [15].

Manifestace následků prenatální expozice kouření//nikotinu má velmi široké klinické spektrum poruch těhotenství (potraty, předčasné porody). Nehostinné intrauterinní prostředí (hypoxie, hyponutrice) v důsledku účinků nikotinu, oxidu uhelnatého, kadmia či kyanovodíku je příčinou růstové retardace plodu, ale i přeprogramování fyziologických mechanismů zajišťujících energetickou bilanci, tvorbu sérových lipidů a endokrinní funkce pankreatu s následným zvýšením kardiovaskulárních rizikových faktorů v průběhu dětství i dospělosti. Prenatální expozice kouření, resp. nikotinu, narušuje rovněž vývoj plic, jejich struktury i funkcí [16].

Četné studie z různých částí světa shodně popisují častější výskyt postnatálních poruch chování, poruch pozornosti a hyperaktivitu (ADHD) u dětí, jejichž matky v těhotenství kouřily [17], také násilných přestupků a kriminality, sklonů k užívání drog, včetně kouření ve věku dospívání [15]. Výsledky studií na lidech podporují experimentální studie na hlodavcích i primátech exponovaných prenatálně izolovanému nikotinu, které mohly zkoumat i počty neuronů, synaptických poruch a jejich souvislostí s kognitivními dysfunkcemi [18].

Závěr: Exprese nAChR v mozku je regionálně a časově heterogenní v různých stadiích vývoje a nikotin mění normální fyziologický průběh při vývoji katecholaminového, serotonergního a dopaminergního systému. Expozice ve 3. trimestru interferuje s vývojem kortexu. Tyto změny se klinicky manifestují v dětství i dospělosti poruchami chování, ADHD, SIDS, defekty v kognitivní výkonnosti.

Je lhostejné, z jakých zdrojů nikotin pochází: zda z klasických nebo nových tabákových produktů. V současné době odborníci obecně varují před doporučeními propagovat elektronické cigarety pro odvykání kouření (výsledky jsou kontroverzní) a upozorňují, že dokonce i náhradní nikotinovou terapii je třeba u těhotných volit jen opatrně a krátkodobě, po zvážení možných rizik [19].

Časná postnatální expozice nikotinu

V prvních dvou týdnech po narození se rychle zvětšuje hippocampus a mění se plasticita mozku; mozek je v této době velmi vnímavý k zevním stimulům, zejména stresu, malnutrici a drogám, včetně nikotinu. Funkci mění některé neurotransmitery a ovlivňují proliferaci a migraci neuronů. Mění se i rovnováha transportu intracelulárních chloridů. Maturace hippocampu a substrantia nigra nastává dřív u dívek než u chlapců. Toto období je rovněž významné pro rozvoj senzorických oblastí kory, tvoří se synaptické spoje mezi aferentními nervy v thalamu a jejich centry v kortexu (pro sluch a zrak). Narušení těchto fyziologických pochodů může mít vážné celoživotní následky.

V neokortexu se zvyšuje počet α7 nAchR, které – podobně jako v prenatálním období – mohou ovlivnit smrt buněk v somatosenzorických oblastech kortexu a vývoj thalamu. Další významnou roli má i ovlivnění heterometrických α3 ß4 nAchR v oblasti vizuálního kortexu. Vrcholových hodnot dosahuje časně po narození exprese α4, α5 a ß2, postupně hodnoty klesají ke stavu v dospělosti. V experimentálních studiích se potvrzuje, že expozice nikotinu v prvních 2 týdnech po narození vyvolává dlouhodobé až trvalé poruchy sluchu a vizu negativním ovlivněním jejich kortikálních center a hippocampu [12].

Rozlišení následků prenatální a časné postnatální expozice nikotinu, resp. kouření, je u člověka velmi nesnadné; ženy, které kouří v těhotenství, obvykle po porodu kouřit nepřestanou. V jedné studii zahrnující reprezentativně vybraných 5598 dětí v Hongkongu se autorům podařilo získat údaje o jejich prenatální i časné postnatální expozici, jejímž zdrojem byli buď rodiče, nebo jiní kuřáci. Pomocí specifických testů hodnotili u všech skupin výskyt poruch chování a depresivních symptomů ve věku 7 a 11 let. V porovnání s neexponovanou skupinou byl výskyt obou sledovaných problémů vyšší ve všech exponovaných skupinách, nejvyšší u dětí, jejichž matky kouřily během těhotenství [20]. Jiné studie popisují zvýšený výskyt úzkostí u dětí exponovaných nikotinu v perinatálním období [12].

Závěr: Vzhledem k nálezům nepříznivých vlivů postnatální expozice i z jiných zdrojů než jsou kouřící rodiče, je doporučováno apelovat na rodiče, aby přestali kouřit, a apelovat na společnost, aby přijala opatření k omezení kouření nejen v samotných bytech, ale i v nájemných domech [21].

Vliv nikotinu na maturaci mozku v adolescenci

V tomto období přechodu mezi dětstvím a dospělostí dochází k významným změnám chování: vyhledávání nových podnětů, riskování, negativismus vůči dospělým, upevňování vztahů s vrstevníky. Tyto změny chování jsou sice do značné míry ovlivněny sociálními podmínkami, ale souvisejí v podstatě s další významnou fyziologickou etapou vývoje mozku.

Tato etapa není časově ohraničena zřetelnými signály, pozorovanými např. u sexuálního zrání, které ovšem na změny chování také působí. Období adolescence se obvykle se udává v rozpětí mezi 12. a 18. rokem života, někteří badatelé uvádějí, že vývojové změny mozku začínají už ve věku 10 let a nejsou dokončeny před 20. rokem [22].

Podstatou maturace centrálního nervového systému není jeho zvětšování, ale postupná reorganizace šedé a bílé hmoty a neurochemických systémů. Změny nejsou homogenní, ale liší se v jednotlivých regionech CNS. Objem a hustota šedé hmoty se snižuje v prefrontálním a parietálním kortexu a bazálních gangliích. S tímto procesem koresponduje zvětšení objemu bílé hmoty, asi v důsledku zvýšené myelinizace a axonálního průměru. Nevyváženost maturačních procesů v regionech řídicích subkortikální limbické emoční systémy a kortikální kontrolní systém je důvodem pro vyhledávání rizikových situací s výrazným emočním nábojem bez současné schopnosti posoudit kognitivně jejich následky [23].

Nikotinové acetylcholinové receptory (nAChR) se vyskytují ve všech vrstvách prefrontálního kortexu, dominují ß2 receptory; v nejhlubších vrstvách vlivem nikotinu stimulují jak excitační, tak i inhibiční pyramidové neurony. V superficiálních vrstvách (II. a III.) je pouze aktivují: to přímo narušuje plasticitu v této oblasti mozku s následnými poruchami kognitivních funkcí, paměti a pozornosti a pravděpodobně s příspěvkem i ke zvýšení vyplavování glutamátu v thalamokortikální oblasti [24].

Významné změny se týkají i neurochemické maturace. Změny v dopaminergním systému probíhají paralelně se změnami regulujícími emoční a kognitivní funkce. Proti dospělým je rozmach limbických dopaminových buněk ve ventrální tegmentální oblasti větší, stejně jako uspořádání a doplňování neurotransmiterů v cílových orgánech. V tomto vývojovém období se také dotvářejí různé receptory i jejich schopnosti fázické a tonické aktivace v různých částech mozku, což je rovněž podstatou odlišné regulace emocí, kontroly a učení u adolescentů ve srovnání s dospělými [24]. V tomto kritické období dozrávání je dopaminový systém zvýšeně vnímavý k působení interakcí mezi geny a faktory prostředí, kterými může být poškozen s následnými dlouhodobými poruchami chování a psychickými patologiemi (např. schizofrenie, abúzus drog) [26].

Některé podtypy cholinergních receptorů reagující na přítomnost nikotinu (nAChR α7-10, ß2-4), jsou přítomny v mozkové tkáni během jejího celého vývoje. Významné je jejich nahromadění ve ventrální tegmentální oblasti a prefrontálním kortexu. Jejich aktivace ovlivňuje vyplavování dopaminu a ostatních monoaminových neurotransmiterů, což je klíčový mechanismus pro utváření odpovědi na působení drogy. Jak bylo zmíněno výše, mohou být buď homometrické (jen α) nebo heterometrické (α + ß); mají různé farmakologické funkce v oblastech iontové selektivity, afinity a signalizace [27].

Maximální vývoj některých receptorů (α4, ß2) se objevuje v adolescenci, později se postupně snižuje; to souvisí s vyšší vnímavostí adolescentů k účinkům nikotinu v porovnání s dospělými. Klinicky se manifestuje zvýšením motorické aktivity, snížením úzkostlivosti, vyšším efektem odměny po akutní expozici nikotinu. Mladiství mají mírnější negativní vedlejší účinky nikotinu (točení a bolesti hlavy, nauzea, zvracení) i abstinenční příznaky po chronickém užívání nikotinu [28]. Opakované dávky nikotinu v dospívání zvyšují vyplavování dopaminu v mezokortikální oblasti, což u dospělých kuřáků nenastává. Chronická expozice adolescentů indukuje jedinečné a perzistující remodelování dendritů v limbickém kortexu a v nucleus accumbens [29].

Chronická expozice vyšším dávkám nikotinu v dospívání rovněž narušuje funkci receptorů pro serotonin, které se projevuje i v pozdějším životě; tyto změny nejsou pozorovány po expozici dospělých [30].

U kouřících adolescentů se častěji vyskytují poruchy kognitivního chování v jejich dalším životě: mívají sníženou kapacitu pozornosti a naopak vyšší impulzivitu; v oblasti emotivní se častěji diagnostikuje úzkost a strach, s postupným rozvojem depresí. Jsou rovněž ve větším riziku užívání dalších (nelegálních) drog, nebezpečného sexuálního chování a rozvoje psychiatrických onemocnění [25]. Novější studie popisují, že tyto změny může vyvolat i krátkodobá expozice dospívajících nízkým dávkám nikotinu. Epidemiologická pozorování na souborech mladých lidí jsou podporována shodnými experimentálními studiemi na hlodavcích, u nichž byly předchozím studiem nalezeny významné podobnosti ve fyziologii zrání mozku i v patofyziologických účincích nikotinu [25]. Všechny dosavadní výsledky potvrzují, že věk prvních pokusů s cigaretami je kritickým determinantem vzniku závislosti a obtížemi až neschopností přestat kouřit [31].

Z těchto důvodů je prioritou přijímat všechna známá opatření na snížení dostupnosti tabákových výrobků dětem a dospívajícím. Australští odborníci navrhli nový, zajímavý postup: k zakoupení kuřiva by musel mít každý kuřák licenci v podobě identifikační karty, kterou by si každoročně kupoval na kontrolním stanovišti po předložení průkazu totožnosti s uvedením věku [32]. Legální prodej kuřiva (včetně elektronických cigaret) by měl být povolen od 20 až 21 let.

Závěr

Prefrontální kortex je především v dospívání velmi citlivý na nevyvážený proces jeho maturace, který vyvolávají zevní vlivy, zejména nikotin. Klinicky se mohou tyto změny manifestovat vyšší vnímavostí k užívání psychoaktivních látek, snížením kognitivních funkcí a pozornosti, i zvýšeným výskytem psychiatrických poruch.

Pokud jde o elektronické cigarety, pak pro odborníky dětského lékařství je důležité vědět, že jejich obliba stoupá zejména mezi pubescenty a adolescenty, víc v evropských zemích, včetně sousedního Polska, kde se zvýšila prevalence kuřáků jak klasických, tak i e-cigaret [33]. U mnoha dětí jsou e-cigarety startovacím kuřivem, později často přecházejí ke kouření klasických cigaret. Závažným zdravotním problémem je i tzv. duální kouření, kdy kuřáci současně užívají oba typy, klasické i elektronické cigarety. Podle Direktivy EU o tabákových produktech revidované v únoru 2014 jsou e-cigarety s obsahem nikotinu do 20 mg//ml obsahu náplně pokládány za tabákový výrobek a vztahují se na ně všechna omezení jako na klasické cigarety, tedy zákaz užívání na veřejnosti, prodeje dětem, reklamy a nutnost opatřit výrobky varováním o zdravotním riziku. Vzhledem k velké variabilitě jejich obsahu a absenci standardizace ingrediencí je nelze ani doporučovat jako léčebný prostředek pro odvykání kouření [34].

Došlo: 7. 9. 2015

Přijato: 7. 10. 2015

Prof. MUDr. Drahoslava Hrubá, CSc.

Ústav ochrany a podpory zdraví

Lékařská fakulta MU

Kamenice 5

625 00 Brno

e-mail: hruba@med.muni.cz