Vplyv nitroglycerínu na manometrické parametre u pacientov s achaláziou

Souhrn

U pacientov s achaláziou je efekt nitroglycerínu využívaný na krátkodobé zlepšenie ťažkostí. Ako je známe, nitroglycerín znižuje tlak dolného pažerákového zvierača prostredníctvom produkcie oxidu dusnatého. Manometria s vysokým rozlíšením (HRM – high resolution manometria)poskytuje vysoko senzitívne topografické zobrazenie pažerákovej motility, čo umožňuje jej precíznu analýzu. Doposiaľ nie sú k dispozícií údaje o vplyve nitroglycerínu na pažerákovú motilitu s použitím HRM. Taktiež nie je známy ani jeho efekt na horný pažerákový zvierač u pacientov s achaláziou.

Ciel a metodika:
Cieľom štúdie bolo kvantifikovať vybrané parametre pažerákovej motility s použitím HRM u pacientov s achaláziou a sledovať efekt nitroglycerínu na zmenu týchto parametrov. Do štúdie bolo zahrnutých 15 pacientov. Zistilo sa, že sublinguálne podaný nitroglycerín signifikantne znižuje všetky HRM parametre popisujúce tlak dolného pažerákového zvierača. Navyše, nitroglycerín pravdepodobne ovplyvňuje aj funkciu horného pažerákového zvierača. Podľa našich informácií ide o prvú štúdiu, ktorá s použitím HRM kvantifikuje vplyv nitroglycerínu na pažerákovú motilitu u pacientov s achaláziou. Predpokladáme, že tzv. nitroglycerínový test by mohol byť v budúcnosti praktický nástroj štúdia motility pažeráka u pacientov s achaláziou.

Klúčové slová:
achalázia – nitroglycerín – manometria s vysokým rozlíšením – ezofágus

Úvod

Achalázia je zriedkavá porucha pažerákovej motility. Jej incidencia je približne 1,6 prípadu na 100 000 obyvateľov a predpokladaná prevalencia 10 prípadov na 100 000 obyvateľov [1]. Jednoznačná príčina nie je známa. Predpokladá sa účasť imunitných, genetických a enviromentálnych vplyvov. Ako možný spúšťač procesu sa študovali vírusové infekcie, napr. herpes simplex vírus, varicela zoster, ale kauzálny vzťah nebol jednoznačne potvrdený [2,3]. Existujú tiež údaje o asociácii HLA-DQ oblasti a idiopatickej achalázie [4,5]. Podstatou ochorenia je zápalom mediovaná degenerácia a ireverzibilný úbytok pažerákových motorických neurónov. Z hľadiska pažerákovej motility dochádza k strate propulzívnej peristaltiky hladkého svalstva pažeráka a k hypertonu dolného pažerákováho zvierača (LES – lower esophageal sphincter) s nedostatočnou relaxáciou po hlte. Klinicky sa achalázia manifestuje dysfágiou, regurgitáciou, retrosternálnou bolesťou a často hmotnostným úbytkom. Najsenzitívnejším vyšetrením v diagnostike achalázie je pažeráková manometria. V súčasnosti používaná manometria s vysokým rozlíšením (HRM – high resolution manometria) poskytuje v porovnaní s konvenčnou manometriou detailnejšie topografické vyobrazenie pažerákovej motility a umožňuje detailne študovať patofyziológiu ochorenia. Aktuálna verzia Chicagskej klasifikácie porúch pažerákovej motility rozoznáva tri podtypy achalázie [6,7]. Ide o achaláziu I. typu – bez presurizácie, II. typu – s presurizáciou a III. typu – tzv. spastickú achaláziu (v minulosti označovanú aj ako vigorózna). Terapeutickým cieľom je zníženie hypertonu LES, a tým zlepšenie vyprázdňovacej schopnosti pažeráka. Chirurgické aj endoskopické techniky, ktoré sa používajú v liečbe achalázie, efektívne znižujú relaxačný tlak LES. Farmakologicky je možné ovplyvnenie tlaku LES pomocou botulotoxínu [8]. Medikamentózna liečba (napr. nitroglycerín – NTG, kalciové blokátory) má len krátkodobý klinický efekt a jej vplyv na motilitu achalatického pažeráka sa skúmal len s použitím konvenčných manometrických techník v 80. rokoch 20. storočia. Efekt NTG zatiaľ nebol s použitím HR manometrie zdokumentovaný. Ovplyvnenie jednotlivých manometrických parametrov pritom môže priniesť podstatné doplňujúce informácie o patofyziológii ochorenia. Rozhodli sme sa preto s použitím HRM analyzovať vplyv sublinguálne podaného NTG na parametre pažerákovej motility.

Metódy

Charakteristika pacientov

Do štúdie boli zahrnutí dospelí pacienti s manometricky verifikovanou achaláziou. Podľa Chicagskej klasifikácie v3.0 mali 4 pacienti achaláziu I. typu, 10 pacienti achaláziu II. typu a 1 pacient achaláziu III. typu.

Protokol štúdie

Používala sa HRM s vysokým rozlíšením (Manoscan 360, modul A120 Given Imaging). Katéter bol zavedený transnazálne po celonočnom lačnení, vyšetrenie bolo realizované v semisupinovanej polohe. Katéter HR manometrie mal priemer 4,2 mm s 36 snímacími etážami s rozstupom 10 mm, pričom každá etáž obsahovala 10 tlakových senzorov. Po zavedení nasledovala 5-minútová adaptačná fáza. Zrealizovalo sa štandardné meranie pozostávajúce z 10 hltov vody s objemom 5 ml, nasledoval tzv. multiple rapid swallow test [6], po ktorom sa zaznamenal pokojový stav pažeráka (bez hltov) v trvaní 30 s. Následne pri zavedenom manometrickom katétri bol pacientom podaný NTG sublinguálne 5 mg a po 15 min sa postup vyšetrenia ako popísaný vyššie zopakoval (obr. 1). Namerané údaje boli hodnotené pomocou softwaru ManoView (Given Imaging), po predchádzajúcej korekcii termálnou kompenzáciou (postup detailne popísaný v [9]). Hodnotili sa zmeny tlaku LES a horného pažerákového zvierača (UES – upper esophageal sphincter) a v prípade achalázie II. typu aj počet panezofageálnych presurizácií. V rámci LES sa posudzoval integrovaný relaxačný tlak (IRP – integrated relaxation pressure) LES, konvenčne definovaný ako najnižší tlak LES v čase 4 spojitých alebo nespojitých sekúnd v rámci 10sekundového časového okna po prehltnutí. Pri UES sa hodnotil relaxačný tlak počas hltu. Nasledujúce parametre sa vyhodnocovali počas zaznamenávania pokojového stavu pažeráka – bazálny end inspiračný tlak LES bol definovaný ako maximálny tlak LES počas inspíria (obr. 2) a bazálny end exspiračný tlak LES bol definovaný ako najnižší tlak LES v strede medzi inspíriami (obr. 3). UES bol charakterizovaný pomocou bazálneho exspiračného a bazálneho inspiračného tlaku. Ich definícia je zhodná s definíciou ako v prípade LES. Panezofageálna presurizácia bola definovaná na 30 mm Hg izobarickej kontúre v prípade, že siahala kontinuálne od LES  po UES.

Štatistika

Hodnotené parametre sú vyjadrené ako aritmetický priemer so smerodajnou odchýlkou. Na štatistické zhodnotenie sme použili párový Studentov T-test, pričom za signifikantné sme považovali p < 0,05.

Výsledky

Protokol štúdie dokončilo 15 pacientov. Všetci pacienti spĺňali arbitrárne kritériá achalázie dané neprítomnosťou propulzívnej peristaltiky a všetci pacienti mali pred podaním NTG medián IRP > 15 mm Hg. Medzi pacientmi s achaláziou I. a II. typu nebol signifikantný rozdiel v jednotlivých parametroch LES, preto sme ich hodnotili spoločne. Podľa očakávania NTG významne znižoval tlak LES. Došlo k signifikantnému zníženiu bazálneho end inspiračného tlaku (30 ± 3 mm Hg vs. 16 ± 2 mm Hg; p < 0,01) aj bazálneho end expiračného tlaku (20 ± 3 mm Hg vs. 8 ± 1 mm Hg; p < 0,01). Najnižší dosiahnutý tlak LES (nadir LES pressure) bol 19 ± 3 mm Hg vs. 8 ± 1 mm Hg; p < 0,01. Najvýraznejšiu zmenu sme zaznamenali v poklese IRP, a to o > 50 % (25 ± 3 mm Hg vs. 11 ± 2 mm Hg; p < 0,01). Bazálny exspiračný tlak UES sa signifikantne nemenil (55 ± 7 mm Hg vs. 44 ± 8 mm Hg; p > 0,1), rovnako ani bazálny inspiračný tlak UES (63 ± ± 8 mm Hg vs. 47 ± 7 mm Hg; p > 0,1). Na druhej strane, relaxačný tlak UES bol po podaní NTG signifikantne nižší (12 ± 2 mm Hg vs. 9 ± 1 mm Hg; p < 0,01). U pacientov s achaláziou II. typu počet hltov s presurizáciou signifikantne klesol (8,3 vs. 3,4 presurizácií na 10 hltov) (obr. 4). Najčastejší nežiaduci účinok počas vyšetrenia bola cefalea.

Diskusia

Achalázia je manometricky dobre definovaná porucha pažerákovej motility. Vzhľadom na to, že postihnuté sú inhibičné motorické neuróny s následným nedostatkom inhibičných neurotransmiterov, je racionálne hľadať takú farmakologickú terapiu, ktorá by zmiernila existujúcu poruchu peristaltiky. Predpokladom je ale dôkladná znalosť patofyziológie poruchy motility hladkého svalstva pažeráka. Hoci sa v minulosti v liečbe skúšali viaceré farmakologické agensy (anticholinergiká, adrenergné blokátory, blokátory kalciových kanálov), ich klinický efekt nebol dostačujúci a nežiaduce účinky boli časté [10]. Medzi najstaršie farmaká používané v liečbe achalázie patria nitráty. Je známe, že pri achalázii dochádza k úbytku inhibičných postgangliových neurónov so zníženou expresiou syntázy oxidu dusnatého (NO) a poklesom syntézy NO. Aj v experimentálnych štúdiách inhibícia NO syntetázy spôsobila simultánne kontrakcie pažeráka s poruchou relaxácie LES, čo je obraz charakteristický pre achaláziu [11]. Nitráty ako donory NO umožňujú relaxáciu hladkého svalstva pažeráka aktiváciou guanylát cyklázy so zvýšením intracelulárneho cyklického guanozínmonofosfátu. Hoci je pri achalázii produkcia NO pomocou inhibičných neurónov alterovaná, NO samotný (napr. exogénne dodaný) je pri aktivácii hladkého svalstva aktívny [12].

Efekt nitrátov na peristaltiku pažeráka analyzovalo malé množstvo štúdií ešte v 80. rokoch 20. storočia. Tie zreteľne dokumentovali ich účinok na LES [13,14]. Kvalita vyšetrenia a jeho hodnotenie bolo ale výrazne limitované technologickými možnosťami, keďže sa realizovali s použitím „konvenčnej manometrie“. Gelfond et al s použitím vodou perfundovaného katétra s jedným snímacím bodom hodnotili 24 pacientov s achaláziou pred podaním isosorbid dinitrátu a po ňom, pričom zaznamenali signifikantný pokles tlaku LES o približne 66 % (46,3 ± 2,7 mm Hg vs. 15,3 ± 1,8 mm Hg; p < 0,01). U 5 pacientov použili sublinguálny NTG 0,65 mg, pričom pokles tlaku LES bol ešte zreteľnejší. V literatúre sú popisované ďalšie dve štúdie, ktoré sledovali efekt nitrátov pomocou manometrických techník alebo nepriamo rádiologicky [13–16]. Posledná dostupná Cochrane databáza bola z roku 2004 [17]. Metaanalýza ale nebola možná lebo inklúzne kritéria spĺňali len dve práce [13,14].

Podľa našich informácií je toto prvá deskriptívna štúdia, ktorá hodnotí efekt nitrátov na motilitu pažeráka u pacientov s achaláziou pomocou HRM. Výrazne väčší počet tlakových senzorov a softwarové spracovanie nameraných dát otvorilo možnosti hodnotenia nových manometrických parametrov. V našej štúdií sme hodnotili vplyv 5 mg NTG podaného sublinguálne na HRM parametre. Nitrát signifikantne znížil end inspiračný aj end exspiračný tonus LES. Menej výrazný pokles sme zaznamenali v end inspiračnom tlaku. Bolo to pravdepodobne preto, že tlak tejto časti LES je tvorený bráničnými vláknami, ktoré nie sú ovplyvnené NTG. Naopak, najvýraznejšie bol ovplyvnený najnižší tlak LES, a to o > 50 %. Priame porovnanie našich výsledkov s literatúrou je limitované použitím odlišných techník a metodík, ako aj odlišnou definíciou hodnotených manometrických parametrov. V našej štúdii sme používali HRM. Dokonalejší obraz s početnými snímacími bodmi (v našom prípade 360) umožňuje excelentnú, rýchlu a presnú diagnostiku, pričom v porovnaní s konvenčnou manometriou je výťažnejšia a umožňuje dokonale zhodnotiť topografický obraz celého pažeráka zároveň [18]. Priemerný pokles tlaku o > 50 % je však porovnateľný. Zásadným HRM parametrom určujúcim relaxačnú schopnosť LES je IRP. V našom súbore pacientov bolo úvodné priemerné IRP 25 ± 3 mm Hg s poklesom po NTG na 11 ± 2 mm Hg; p < 0,01. Po podaní NTG klesol IRP na,,fyziologické hodnoty“. Zaujímavým nálezom je, že počet panezofageálnych presurizácií u pacientov achaláziou II. typu významne klesol. Presurizácie sú prítomné hlavne v skorších štádiách achalázie, kde strata funkcie excitačných aj inhibičných postgangliových neurónov nie je úplná, len čiastočná [19]. Relaxácia LES po hlte je nedostatočná, časté je dokonca zvýraznenie jeho tlaku po hlte (zachovaná excitačná cholinergná mediácia). Presurizácia samotná je dôsledkom toho, že kontrakcia longitudinálneho aj cirkulárneho hladkého svalstva nie je synchronizovaná. Pokles počtu presurizácií po podaní NTG je v súlade s analogickým znížením ich výskytu po znížení tlaku LES chirurgicky alebo endoskopicky, keď dochádza dokonca k parciálnej reštitúcii peristaltiky.

HRM umožňuje zobrazenie aj UES. Podľa našich vedomostí doposiaľ žiadna štúdia nepopisuje efekt nitrátov na UES. Je známe, že aj ten vykazuje abnormality u pacientov s achaláziou [20,21]. Patofyziológia vzniku porúch UES u achalázie nie je známa. Predpokladá sa možnosť sekundárneho zvýšenia tlaku ako prevencia proti aspirácii, vplyv dilatácie lumenu pažeráka, ale aj primárny postih UES pri achalázii. Poruchy UES sa vyskytujú u > 50 % pacientov s achaláziou, pričom zahŕňajú hypertenzívne stavy, hypotenzívne stavy, ako aj poruchy relaxácie. V nedávnych prácach sa ukazuje, že dysfunkcia UES u pacientov s achaláziou je nezávislým rizikovým faktorom horšej odpovede na liečbu [22,23]. V našom súbore pacientov bol bazálny inspiračný a bazálny exspiračný tlak UES NTG ovplyvnený nesignifikantne. Na druhej strane, použitím HRM parametra priemerný relaxačný tlak UES bol po podaní NTG signifikantne nižší (12 ± 2 vs. 9 ± 1; p < 0,01).

Limitácie

Nedostatky našej štúdie spočívajú hlavne v nižšom počte pacientov, čo znemožňuje štatisticky hodnoverné porovnanie skupín pacientov s jednotlivými podtypmi achalázie. Predovšetkým by bola vhodná analýza vyššieho počtu pacientov s achaláziou III. typu, kde sa predpokladá odlišná patofyziológia poruchy motility (dysbalancia excitačných a inhibičných neurotransmiterov). Menší počet pacientov v našej štúdii tiež neumožňuje posudzovať funkciu UES vo vzťahu k úspešnosti liečby.

Záver

Autori prezentujú prvú štúdiu s NTG a manometriou s vysokým rozlíšením. Terapia nitrátmi nie je v súčasnosti terapiou prvej voľby, hlavne pre krátkodobý efekt a zlú toleranciu. Mohli by sme ale špekulovať o tom, že tzv. NTG test by mohol z patofyziologického hľadiska priniesť informácie o reziduálnej inhibičnej aktivite hladkého svalstva pažeráka, prípadne klinicky prispieť k diferenciálnej diagnostike achalázie od pseudoachalázie.

Táto publikácia vznikla vďaka podpore v rámci operačného programu Výskum a vývoj pre projekt: Dobudovanie centra experimentálnej a klinickej respirológie II, ITMS kód: 26220120034, spolufinancovaný zo zdrojov Európskeho fondu regionálneho rozvoja.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 12.6.2017

Přijato: 8.7.2017

MUDr. Martin Ďuriček, PhD.

Interná klinika gastroenterologická

JLF UK a UN Martin

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

martin.duricek@gmail.com