Terapie revmatoidní artritidy a onemocnění jater

Souhrn

V posledních letech pozorujeme celosvětově nárůst onemocnění jater, nejčastěji ve smyslu přechodné elevace jaterních enzymů a nealkoholového postižení jater při steatóze (NAFLD) či nealkoholové steatohepatitidě (NASH). Většina léků užívaných v terapii revmatoidní artritidy je potenciálně hepatotoxických (nesteroidní antiflogistika, methotrexát, leflunomid, sulfasalazin, inhibitory TNF-α), tudíž je nutné brát na zřetel možné preexistující onemocnění jater před nasazením a během terapie antirevmatiky. Diabetes mellitus 2. typu a obezita, které rovněž vídáme čím dál častěji, přispívají k jaternímu postižení. Zde hraje důležitou roli cytokin interleukin 6 a TNF-α. V tomto přehledovém článku rozebereme možnosti terapie revmatoidní artritidy ve vztahu k možnému lékovému poškození jater.

Klíčová slova:

NAFLD – NASH – léková toxicita – JATERNÍ POŠKOZENÍ – HEPATOTOXICITA

ÚVOD

Pojmem nealkoholového postižení jater při steatóze (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) označujeme přítomnost jaterní steatózy (zjištěné zobrazovacími metodami nebo histologicky) při vyloučení jiných příčin sekundární akumulace tuku v játrech, jako je například nadměrná konzumace alkoholu, užívání určitých léků či vrozené metabolické choroby (1). NAFLD u většiny pacientů souvisí s výskytem metabolického syndromu (tab. 1) či jeho jednotlivých součástí (centrální obezita, diabetes mellitus 2. typu – DM2, dyslipidemie a arteriální hypertenze). NAFLD lze rozdělit podle histologického nálezu na prostou steatózu (tukové inkluze ve více než 5 % hepatocytů při histologickém vyšetření) a nealkoholovou steatohepatitidu (NASH), kdy kromě steatózy jsou přítomny zánětlivé změny a známky poškození hepatocytů – balónová degenerace hepatocytů a dále může být přítomna zánětlivá infiltrace a jaterní fibróza).

Léky indukované postižení jater (drug induced liver injury – DILI) postihne přibližně od jednoho z 10 000 až po 19 ze 100 000 lidí ročně. Definice DILI je dána v Evropě Evropskou asociací pro studium jater a v Americe Americkou gastroenterologickou společností (2, 3).

DILI je příčinou asi 10 % všech případů akutní hepatitidy a je zodpovědné za asi 15 % případů akutního selhání jater s následnou transplantací.

Mezi hlavní faktory vedoucí k DILI řadíme obezitu, mužské pohlaví, diabetes mellitus, kouření, konzumpci alkoholu, vyšší věk, infekce. Faktory související s léky jsou například denní dávka, farmakodynamika, zkřížená reaktivita, léková interakce a polypragmazie.

Podle délky trvání rozdělujeme DILI na krátkodobou (3–30 dní), střednědobou (30–90 dní), dlouhodobou (3–6 měsíců) a chronickou (6–12 měsíců), která bývá doprovázená nezvratnou elevací transamináz či bilirubinu.

V současné době ve vztahu k DILI neexistují evropská diagnostická ani terapeutická doporučení, neznáme ani specifické biomarkery, které by nám ulehčily diagnózu či monitoraci DILI. Pro studium prevence, včasného záchytu, monitorace, terapie a další výzkum DILI byla v roce 2018 založena skupina evropských primárně vědeckých pracovníků – Prospective European Drug Induced Liver Injury Network.

 

EPIDEMIOLOGIE NEALKOHOLOVÉHO POSTIŽENÍ JATER PŘI STEATÓZE

NAFLD je dnes nejčastějším chronickým jaterním onemocněním ve vyspělých zemích s prevalencí mezi 17–46 %
v dospělé populaci (4). Prevalence NAFLD v evropské populaci se pohybuje kolem 25 %. Předpokládaná incidence NAFLD v západních zemích je 28 na 1000 obyvatel/rok (5). Výskyt NAFLD těsně souvisí s výskytem obezity (především viscerálního typu) a DM2. U pacientů s těžkou obezitou se NAFLD vyskytuje ve více než 80 % (6), u pa-
cientů s DM2 až v 75 % (7). Určit přesnou prevalenci NASH je obtížnější, neboť její přesná diagnóza je možná pouze histologicky. Předpokládaná prevalence NASH v evropské populaci je pravděpodobně mezi 1,5–6,5 % (8).

Cirhóza na podkladě NASH je dnes druhou až třetí nejčastější indikací k transplantaci jater. Prevalence ani incidence NAFLD/NASH v České republice není známa.

 

SCREENING NEALKOHOLOVÉHO POSTIŽENÍ JATER PŘI STEATÓZE

V případě screeningu NAFLD v rizikových skupinách by mělo být provedeno ultrazvukové vyšetření jater. Vyšetření jaterních aminotransferáz není v detekci NAFLD postačující. V případě nedostupnosti ultrazvukového vyšetření jsou alternativou v detekci steatózy různé indexy či sérové markery (např. Fatty Liver Index). V případě zjištění steatózy by pak měla být provedena některá z metod hodnotících fibrózu (jaterní elastografie, NAFLD Fibrosis Score atd.). Dle doporučení České hepatologické společnosti ČLS JEP platí, že všichni pacienti s NAFLD (i náhodně zjištěnou) musí být vyšetřeni z pohledu rizika diabetu, dyslipidemie, arteriální hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění (1).

 

DIAGNOSTIKA

Nejčastějším klinickým příznakem NAFLD je únava, která může být výrazná a nemusí souviset s aktivitou onemocnění. Dalším projevem bývá tlak v pravém podžebří. Až u poloviny pacientů je NAFLD klinicky němá a diagnostikuje se na základně náhodně zjištěné elevace aminotransferáz nebo sonografického nálezu. U většiny pacientů je diagnostikována po 50. roce života, ale vyskytuje se i u mladých osob. Při fyzikálním vyšetření má asi 75 % pacientů s NAFLD hepatomegalii a většinou dominují příznaky komorbidit (obezita, hypertenze). V laboratorním vyšetření lze nalézt vyšší hodnoty aminotransferáz, ale je prokázáno, že až polovina pacientů ve všech stadiích NAFLD/NASH včetně pokročilé fibrózy a cirhózy může mít jaterní testy zcela normální či kolísající kolem normy. Pokud je elevace aminotransferáz přítomna, pak je alaninaminotransferáza (ALT) obvykle vyšší než aspartátaminotransferáza (AST). Může být přítomna výrazná elevace GGT. Nejběžnější diagnostickou metodou steatózy jater je ultrazvukové vyšetření (9), přesnější kvantifikaci jaterní steatózy lze získat pomocí metody CAP (Controlled Attenuation Parameter) skrze FibroScan. Tzv. zlatým standardem v neinvazivním hodnocení steatózy je MR spektroskopie, umožňující přesnou kvantifikaci obsahu tuku v játrech. Ke screeningu steatózy v rizikových skupinách pacientů můžeme použít tzv. „Fatty Liver Index“, který zahrnuje váhu, výšku, obvod pasu pacienta a sérové hodnoty GGT a triglyceridů (TAG). Diagnóza NASH je zatím možná jen na základě jaterní biopsie. Ta by u pacientů s NAFLD měla být provedena za situací, kdy není diagnóza jistá a zvažuje se i jiné jaterní onemocnění (jako např. autoimunitní hepatitida nebo metabolické onemocnění jater), dále u pacientů, u kterých histologická diagnóza NASH změní léčebný postup, nebo pokud máme podezření na pokročilou fibrózu či počínající cirhózu a výsledky neinvazivních vyšetření jsou nejednoznačné. Dále je indikovaná u pacientů, kteří nemají metabolický syndrom a diagnóza NAFLD se zvažuje.

 

NEALKOHOLOVÉ POSTIŽENÍ JATER PŘI STEATÓZE A KARDIOVASKULÁRNÍ RIZIKO (KVR)

U chronických prozánětlivých stavů, jako je revmatoidní artritida nebo psoriatická artritida, je známá vyšší prevalence hepatálního poškození a vyšší kardiovaskulární riziko ve srovnání nejen se všeobecnou populací, ale i ve srovnání s ostatními revmatickými onemocněními. Někde bývá jaterní poškození, zvláště pak NAFLD uváděno coby extraartikulární projev revmatické či psoriatické artritidy. Ke zvýšenému KVR přispívá kromě chronického zánětu rovněž vyšší prevalence arteriální hypertenze, obezity, hyperlipidemie anebo diabetu mellitu 2. typu. Mnoho studií zaznamenává vyšší výskyt aterosklerózy u pacientů se zánětlivými revmatickými chorobami. K optimalizaci stanovení kardiovaskulárního rizika u pacientů se spondyloartritidou se navíc doporučuje k posouzení subklinické aterosklerózy měření šířky komplexu intima/media karotidy (10).

 

HEPATOTOXICITA ANTIREVMATICKÝCH LÉKŮ

Revmatoidní artritida (RA) jako taková zřídka postihuje játra (11), ale léky využívané v terapii RA mohou působit hepatotoxicky, například nesteroidní antirevmatika (NSA), methotrexát (MTX), leflunomid (LEF), sulfasalazin (SAS) a inhibitory TNF-α (12, 13). Glukokortikoidy mohou potencovat vznik nealkoholové steatózy jater (14) a MTX vznik nealkoholové steatohepatitidy a fibrózy, resp. NASH (15). Mezi relativně bezpečný lék, který nepostihuje funkci jater, řadíme hydroxychlorochin, jenž má navíc ï pozitivní efekt na inzulinovou rezistenci (16, 17). Inhibitory Janusových kináz (JAK) se zatím zdají být rovněž relativně bezpečné (tab. 2).

Methotrexát

Methotrexát (MTX) je sám o sobě hepatotoxický a užívání nesteroidních antirevmatik a antibiotik jeho hepatotoxicitu potencuje. Dlouhodobé užívání MTX může vést k postižení jater ve formě steatózy jater až po fibrózu (18). Samozřejmě u pacientů s komorbiditami, jako je diabetes, centrální obezita, dyslipidemie a nadměrné užívání alkoholu, je riziko steatózy jater ještě vyšší. Makrovezikulární steatóza může být spojena i s užíváním glukokortikoidů, ale v tomto případě, na rozdíl od MTX, jen velmi zřídka progreduje do steatohepatitidy (19). V patofyziologii DILI rozlišujeme dva základní nálezy: mikrovezikulární steatózu, kterou vidíme u akutně vzniklé steatózy, a makrovezikulární steatózu na podkladě léky indukované chronické steatózy (20).

Nejpřesnějším způsobem diagnózy NASH je jaterní biopsie, která nám poskytuje přesné histologické nálezy, jako je balónová degenerace hepatocytů, lobulární zánět, depozita kolagenu perisinusoidálně a perivenulárně (21). Z praktického hlediska není třeba podezření na prostou steatózu u obézního pacienta biopticky ověřovat. U pacientů s klinickými známkami progresivní formy onemocnění, zejména s vyšší aktivitou aminotransferáz, se biopsie většinou provádí. Bioptické vyšetření jater je nutné pro odhad prognózy vývoje onemocnění (22).

K posouzení jaterních změn v souvislosti s užíváním methotrexátu můžeme využít klasifikaci dle Kleinerové (tab. 3) a k rozhodnutí o další terapii v případě vzniklé NASH nám může pomoci fakt, že progrese fibrózy bývá častěji v přítomnosti lobulárního zánětu (23).

V případě biologické terapie ve vztahu k jaternímu poškození v současnosti není dostatek dat, proto změna terapie MTX za léčbu biologickou nemusí být výhodná. Všeobecně však platí, že v léčbě revmatoidní artritidy u pacientů s NAFLD/NASH by měla být preferována monoterapie (25).

Podle doporučení ACR z roku 2021 MTX může být podáván u pacientů s NAFLD bez známek závažné jaterní fibrózy v případě normálních hodnot jaterních enzymů (26).

Několik studií se zaobíralo tím, zda sama revmatoidní artritida má podíl na rozvoji NASH. Ve studii se 108 pacienty s RA mělo dle fibroscanu fibrózu 26,9 % pacientů (27). Jiná studie zdůrazňuje nedostatek údajů o stavu jater před zahájením terapie MTX a mezi závažné rizikové faktory jaterního poškození při terapii MTX řadí preexistující NAFLD a obezitu.

V etiologii NAFLD hraje roli také mitochondriální dysfunkce, kterou může způsobovat methotrexát a nesteroidní antirevmatika. Mitochondriální dysfunkce vede k narušení procesu beta oxidace mastných kyselin a ke zvýšení lipogeneze. Následně dochází ke kumulaci triglyceridů v hepatocytech, což vede k inzulinové rezistenci (28).

Evropská asociace pro studium jater (EASL) vydala v roce 2019 doporučení pro monitorování vývoje jaterní fibrózy u dlouhodobé terapie methotrexátem (29). Hlavním cílem je zachytit ještě reverzibilní fibrózu. Aktualizovaná doporučení z roku 2021 doporučují jako hlavní screeningovou metodu ultrasonografické vyšetření jater (30). Dále mezi doporučenými metodami je i fibroscan.

Leflunomid

Dle dostupných studií je leflunomid méně hepatotoxický než methotrexát. Elevace ALT během prvního roku léčby byla sledována u 5,4 % pacientů, ve srovnání s 16,3 % pacientů na methotrexátu (31). Mezi rizikové faktory patří již preexistující poškození jater a spotřeba alkoholu. Leflunomid rovněž způsobuje poškození mitochondriální funkce. V kombinaci s methotrexátem může dojít až k mnohonásobné elevaci jaterních enzymů. Proto u pa-
cientů s již preexistujícím jaterním poškozením tato kombinace není vhodná.

Inhibitory TNF-α

Ze studií vyplývá, že jaterní poškození vyvolané inhibitory TNF-α je vzácné. Retrospektivní studie z roku 2009 zahrnující 6861 pacientů s RA sledovaných po dobu 1,5 roku ukázala, že jakýkoli inhibitor TNF-α může zvyšovat hladinu transamináz. Nicméně jedná se jen o velmi nízké procento případů. Zvýšení nad dvojnásobek normy bylo pozorováno u 0,6 % pacientů (32).

Za zmínku stojí jaterní poškození s rysy autoimunitní hepatitidy (AIH) indukované inhibitory TNF-α, nejčastěji infliximabem. Inhibitory TNF-α mohou indukovat vznik antimitochondriálních protilátek (AMA), protilátek proti hladké svalovině (ASMA) a antinukleárních protilátek (ANA) (18). DILI s rysy autoimunitní hepatitidy většinou s přerušením TNF-α terapie vymizí.

Inhibitory interleukinu 6

Při terapii tocilizumabem vídáme většinou mírnou a přechodnou elevaci aminotransferáz, a to nejčastěji v prvních 6 měsících terapie. Elevaci aminotransferáz častěji pozorujeme u subkutánního podání než u intravenózního a rovněž u kombinace s methotrexátem než v monoterapii.

Ve studii Monarch, kde byl srovnáván sarilumab 200 mg s.c. s adalimumabem 40 mg s.c., bylo ALT zvýšeno do trojnásobku normy u 33,7 % pacientů na sarilumabu a u 21,2 % na adalimumabu (33).

Rituximab

Hepatotoxicita v majoritě studií s rituximabem nebyla prokázána (34). Zde je největším rizikem infekční komplikace vedoucí k virovému jaternímu poškození (parvoviry, adenoviry a viry hepatitid).

Inhibitory JAK

Nepochybnou výhodou inhibitorů JAK je perorální podání, krátký (několikadenní) poločas rozpadu, nepřímá blokáda TNF-α, možnost monoterapie a v neposlední řadě zřídkavá elevace aminotransferáz nad trojnásobek normy. Jejich nevýhodou je například zvyšování hladiny sérových lipidů, což přispívá1 mimo jiné ke vzniku NAFLD. V případě pacienta s jaterním onemocněním bychom měli u terapie tofacitinibem upravit dávkování. Pokud je baricitinib souběžně s leflunomidem, měla by být dávka baricitinibu redukována na polovinu (35).

 

 

Tab. 1       Diagnostická kritéria metabolického syndromu pro českou populaci

Diagnostická kritéria metabolického syndromu

diabetes mellitus 2. typu nebo glykemie nalačno ≥ 5,6 mmol/l

hypertriglyceridemie (sérové triacylglyceroly ≥ 1,7 mmol/l nebo současná terapie pro hypertriglyceridemii)

nízká hodnota HDL-cholesterolu (< 1,0 mmol/l u mužů a < 1,3 mmol/l u žen nebo současná léčba pro nízký HDL-cholesterol)

zvětšený obvod pasu (≥ 94 cm u mužů, ≥ 80 cm u žen)

hypertenze (systolický TK ≥ 130 mmHg nebo diastolický TK ≥ 85 mmHg nebo současná terapie hypertenze)

Nutná je přítomnost tří kritérií z následujících pěti rizikových faktorů (upraveno podle (1)).

 

Tab. 2      Hlavní histologické obrazy jaterní biopsie s příklady hepatotoxických léků a látek a diferenciální diagnostikou

Histologický obraz	Hlavní známky	Příklady léků	Diferenciální dg
Zánět
akutní hepatitida	zánět lokalizovaný zvláště v lobulech, nekrózy nemusí být přítomny	sulfonamidy, isoniazid, halotan	akutní virová hepatitida autoimunitní hepatitida
chronická hepatitida	zánět zvl. v portálních polích a periportálně, fibróza v různém rozsahu	sulfonamidy, nitrofurantoin, methyldopa, fenytoin, léky pro autoimunitní hepatitidy	chronická virová hepatitida autoimunitní hepatitida časná stadia PBC, PSC infekční mononukleóza
granulomatózní hepatitida	nekazeifikující granulomy portálně i lobulárně	fenytoin	sarkoidóza, PBC, mykózy, Mykobakteria
Cholestáza
akutní cholestáza	cholestáza v zóně 1 – poškození duktulů, bez zánětu	diazepam, erytromycin, estrogeny, androgeny	Sepse
chronická cholestáza	cholestáza v zóně 1 – fibróza portálních polí – poškození až ztráta duktulů	chlorpromazin, floxyuridin, tobutamid	PBC, PSC
cholestáza + zánět + nekróza	cholestáza v zóně 3, akutní hepatitida, nekrózy	diklofenak, antibiotika, isoniazid, nitrofurantoin	akutní virová hepatitida
Steatóza
mikrovezikulární	různý stupeň zánětu	azathioprin, valproát, tetracyklin, fialuridin	alkohol, těhotenská steatóza
makrovezikulární	bez výrazného zánětu	methotrexát, tamoxifen, valproát	alkohol, obezita
steatohepatitida	různý stupeň steatózy a zánětu, Malloryho hyalin, fibróza sinusů, balónová degenerace	methotrexát, tamoxifen, amiodaron	alkohol, obezita
Vaskulární změny
dilatace sinusů	různý stupeň zánětu, fibróza sinusů	glukokortikoidy, azathioprin, androgeny, estrogeny, thioguanin	morfologický artefakt, městnání, bacilární angiomatóza, tumorózmí léze v okolí
obstrukce sinusů Buddyho-Chiariho syndrom	okluze centrální vény – trombóza, prokrvácení,	chemoterapeutika, některé čaje (Bush tea)
hepatoportální skleróza	difuzní nodulární transformace, různý stupeň zánětu, fibróza sinusů	arzen	arteriohepatická dysplazie

Zvýrazněny jsou léky častěji užívané v revmatologii (upraveno podle (24)).
PBC – primární biliární cholangoitida, PSC – primární sklerotizující cholangoitida

 

Tab. 3       Histologické hodnocení NASH podle Kleinerové

Histologický nález	Skóre
steatóza	0–3
lobulární zánět	0–3
balónová degenerace hepatocytů	0–2
maximální skóre	8

Diagnóza NASH vyžaduje ≥ 4 body a z toho nejméně 1 bod za balónovou degeneraci hepatocytů.

 

 

ZÁVĚR

Se zvyšující se incidencí obezity, diabetu mellitu 2. typu a všeobecně s vyšším výskytem metabolického syndromu se budeme stále častěji potýkat s pacienty s nealkoholovou steatózou jater a tzv. DILI.

Zvolit vhodnou léčbu u revmatických pacientů s jaterním poškozením není jednoduché. Mezi relativně bezpečné léky z tohoto hlediska řadíme hydroxychlorochin a rituximab. Co se inhibitorů JAK týče, potřebujeme více validních dat, ale zatím se hepatotoxicita inhibitorů JAK zdá minimální. V prvé řadě bychom u všech pacientů léčených antirevmatiky měli provádět pravidelnou kontrolu jaterních enzymů, u rizikových pacientů ultrazvukové vyšetření jater, případně elastografii a rovněž je motivovat k racionálnímu životnímu stylu.