Vakcinace proti HPV a výhled nových možností

Souhrn

Cíl studie:

Přehled dostupných informací o vakcinaci proti HPV a možnostech dalšího rozvoje.

Typ studie:

Souhrnný přehled.

Název a sídlo pracoviště:

Gynekologicko-porodnická klinika, Fakultní nemocnice Ostrava; Gynekologicko-porodnická klinika, Všeobecná fakultní nemocnice a 1. LF UK, Praha.

Metodika a výsledky:

Byly vyvinuty tři profylaktické vakcíny proti HPV infekci a nyní jsou všechny dostupné v České republice – nonavalentní vakcína (Gardasil 9), kvadrivalentní vakcína (Silgard) a bivalentní vakcína (Cervarix). Terapeutické vakcíny, které by měly indukovat regresi existujících HPV asociovaných lézí, jsou ve vývoji a zatím nejsou dostupné pro klinickou praxi.

Závěr:

Všechny tři dostupné profylaktické vakcíny mají vysokou efektivitu v prevenci infekce vyvolané typy HPV, které jsou obsaženy v konkrétní vakcíně. Nejvyššího stupně ochrany dosahují v populaci HPV naivních žen.

Klíčová slova:

karcinom děložního hrdla, lidský papilomavirus, HPV vakcinace, bivalentní HPV vakcína, kvadrivalentní HPV vakcína, nonavalentní HPV vakcína

ÚVOD

Již téměř 40 let je známá role lidských papillomavirů (human papilloma virus – HPV) v etiopatogenezi karcinomu děložního hrdla. Uvedenou hypotézu definitivně potvrdily nálezy HPV DNA v téměř všech biopsiích z cervikálního karcinomu [83]. Tento převratný objev, oceněný v roce 2008 Nobelovou cenou za medicínu, zcela změnil pohled na optimální metodiku efektivního screeningu karcinomu děložního hrdla a umožnil vývoj preventivních vakcín proti HPV [64]. Incidence karcinomu děložního hrdla v České republice mírně klesá, v roce 2015 byla 16,24/100 000 [6]. I přesto je v porovnání s vyspělými zeměmi vysoká – například Finsko v roce 2008 mělo incidenci pouze 5,6/100 000 [5]. Je proto velmi žádoucí, aby byly vynaloženy všechny snahy o významné snížení počtu nových případů. Současný screening karcinomu děložního hrdla v ČR má však řadu limitů a i přes adresné zvaní se jej účastní jen o málo více než polovina cílové populace [21]. Významnou roli proto může sehrát vakcinace proti HPV, která je cílená na odlišnou populační skupinu.

Objev HPV vakcinace otevřel nové možnosti v primární prevenci benigních, premaligních a maligních onemocnění ženského genitálu [59].

Očkování je nejspolehlivější metodou primární prevence karcinomu děložního hrdla. V současné době jsou v Evropě na trhu dostupné tři typy vakcín proti HPV. Nejvyšší účinnost bude mít vakcinace u HPV naivní populace, nelze však opomenout fakt, že každá žena může z vakcinace profitovat, vzhledem k nízké postinfekční sérokonverzi a celoživotnímu riziku akvírování nové infekce včetně opakované infekce stejným genotypem. V současnosti je v České republice legislativně zajištěna možnost dobrovolného a zároveň plně hrazeného očkování dívek a nově i u chlapců ve věku 13 až 14 let, která je realizována jako součást pravidelné prohlídky u praktického lékaře pro děti a dorost. Sérokonverze proběhne u více než 97,5 % očkovaných žen bez ohledu na typ vakcíny [49].

CHARAKTERISTIKY DOSTUPNÝCH VAKCÍN

Cervarix je bivalentní vakcína, která je tvořena viru podobnými částicemi (virus-like particles – VLPs), vyrobenými rekombinantní DNA technologií za použití bakulovirového expresního systému, který využívá buněk Hi-5 Rix4446 získaných z Trichoplusia ni (můra z rodu Noctuidea). Cervarix obsahuje VLPs pro HPV typy 16 a 18 s adjuvantním systémem AS04 jako nosičem (3-O-deacyl-4‘-monofosforyl-lipid A (MPL) adsorbovaným na hydroxid hlinitý, hydratovaným (Al(OH)₃)), schopným navodit tvorbu signifikantně vyšších titrů protilátek v porovnání s vakcínou s klasickým hliníkovým adjuvans (obsahuje 0,5 mg iontů hliníku). Je indikována pro ženy a muže ve věku 9 až 25 let k prevenci premaligních genitálních lézí a cervikálního karcinomu a análního karcinomu. Především díky přítomnosti inovativního adjuvantního systému vykazuje významnou zkříženou protekci vůči HPV 31, 33 a 45. Protekce proti HPV 16, 18 a 45 je klinicky podstatná v prevenci obtížně detekovatelných adenokarcinomů [12, 50, 51, 63].

Ve věku od 9 do 14 let včetně se přípravek Cervarix aplikuje ve dvou dávkách, každá po 0,5 ml. Druhá dávka se podává mezi 5. a 13. měsícem po první dávce. Pokud je druhá dávka vakcíny podána před pátým měsícem po první dávce, vždy musí být podána ještě třetí dávka.

Ve věku od 15 let je nutno pro dosažení adekvátní ochrany aplikovat tři dávky po 0,5 ml ve schématu 0., 1. a 6. měsíc. Pokud je nutná flexibilita očkovacího schématu, druhá dávka může být podána mezi jedním a 2,5 měsíci po první dávce a třetí dávka mezi 5 a 12 měsíci po první dávce. Potřeba podání posilovací dávky nebyla dosud stanovena [63, 66].

Silgard je kvadrivalentní vakcína, která obsahuje rekombinantní L1 protein ve formě VLPs vyrobený v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (kmen 1895)) rekombinantní DNA technologií. Zajišťuje ochranu proti HPV 6, 11, 16 a 18. Adjuvantní systém je tradiční hydroxid hlinitý (0,225 mg iontů hliníku). Je doporučena pro ženy a muže ve věku od 9 do 45 let k prevenci premaligních genitálních a análních lézí, cervikálních a análních karcinomů a kondylomat genitálu. Pravděpodobně v důsledku méně potentního adjuvans vykazuje zkříženou protekci pouze vůči HPV 31 [50, 51, 53]. Dosud nejasný je klinický dopad klesajících hladin protilátek, které pro HPV 18 a 11 po 36 měsících sledování nedosahují hladin indukovaných přirozenou infekcí.

Jedincům ve věku 9 až 13 let věku včetně lze přípravek Silgard podávat podle identického dvoudávkového schématu jako u bivalentní vakcíny (0,5 ml v 0. a 6. měsíci), pokud se druhá dávka očkovací látky podá dříve než šest měsíců po první dávce, je nutno vždy podat třetí dávku. U starších je třeba přípravek Silgard podat podle třídávkového schématu (0,5 ml v 0., 2. a 6. měsíci). Druhou dávku je nutno podat nejméně jeden měsíc po první dávce a třetí dávku je nutno podat nejméně tři měsíce po druhé dávce. Všechny tři dávky musí být podány během období jednoho roku [53, 66].

Gardasil 9 je nonavalentní vakcína, která obsahuje rekombinantní L1 protein ve formě VLPs vyrobený v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (kmen 1895)) rekombinantní DNA technologií. Zajišťuje ochranu proti HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 a 58; vázané na nosič hydroxid hlinitý (0,5 mg iontů hliníku). Zajímavé je, že ve srovnání s vakcínou Silgard došlo kromě navýšení počtu genotypů i k navýšení množství antigenů pravděpodobně s cílem dosáhnout dlouhodobější ochrany. Je indikován k aktivní imunizaci jedinců ve věku od devíti let věku proti premaligním lézím dolního genitálního traktu, cervikálnímu, vulválnímu, vaginálnímu a análnímu karcinomu a genitálním bradavicím způsobeným HPV typy obsaženými ve vakcíně – prevalence genitálních bradavic v ČR je 0,89 % [24].

Ve věku od 9 do 14 let včetně se přípravek Gardasil 9 aplikuje ve dvou dávkách, každá po 0,5 ml. Druhá dávka se podává mezi 5. a 13. měsícem po první dávce. Pokud je druhá dávka vakcíny podána před pátým měsícem po první dávce, vždy musí být podána ještě třetí dávka.

Ve věku od 15 let je nutno pro dosažení adekvátní ochrany aplikovat tři dávky po 0,5 ml ve schématu 0., 2. a 6. měsíc. Pokud je nutná flexibilita očkovacího schématu, druhá dávka může být podána mezi jedním a 2,5 měsíci po první dávce a třetí dávka mezi 5 a 12 měsíci po první dávce. Potřeba podání posilovací dávky nebyla dosud stanovena [20].

Podle dostupných dat lze dokončit již zahájené očkování jinou vakcínou, bezpečně Gardasilem 9, anebo k rozšíření protekce pacientku s již dokončeným očkováním přeočkovat [78].

Očkovací látky je nutno aplikovat intramuskulární injekcí. Preferovaným místem aplikace je oblast deltového svalu horní paže nebo horní anterolaterální oblast stehna. Vakcíny nesmí být aplikovány intravaskulárně, subkutánně ani intradermálně [20, 53, 63].

BEZPEČNOST VAKCÍN

Nejen na základě rozsáhlých dat z provedených klinických studií, ale i podle hlášení o nežádoucích účincích po uvedení na trh je zřejmé, že vakcíny jsou bezpečné a jsou dobře tolerovány. Vyskytují se obvykle pouze mírné reakce v místě vpichu [33, 68]. Objevila se hlášení o synkopách mezi adolescenty, ale tato hlášení jsou taktéž u ostatních běžných vakcín [2, 68]. Závažné nežádoucí reakce, jako je přetrvávající bolest hlavy, hypertenze, gastroenteritida a bronchospazmus, se vyskytly ne více než v 0,5 % aplikací [29]. Některé menší práce poukazují na možnost negativního ovlivnění autonomního nervového systému v souvislosti s aplikací kvadrivalentní vakcíny, vzhledem k velmi podobně popisovaným nežádoucím účinkům. Jasná kauzalita ale nebyla potvrzena, ani vyvrácena [14]. Nebyly ani nalezeny důkazy zvýšeného rizika autoimunitních chorob [30].

Studie zahrnující téměř milion dívek ve věku mezi 10 až 17 lety v Dánsku a Švédsku neshledala rozdíl mezi hlášenými nežádoucími událostmi u dívek očkovaných kvadrivalentní vakcínou nebo neočkovaných. Nenašla žádné důkazy podporující vztah vakcíny k autoimunitním a neurologickým onemocněním či žilní trombóze [10].

Objevují se i studie zkoušející použití vakcín v kombinaci s jinými bez průkazu vzájemného ovlivnění nebo zhoršení tolerance [45].

I když nejsou vakcíny schváleny pro použití u těhotných žen, z registračních studií vyplynulo, že při aplikaci kvadrivalentní vakcíny nebyly nalezeny rozdíly nežádoucích účinků na těhotenství mezi očkovanými a neočkovanými [25]. Pokud žena otěhotní, měla by očkování dokončit až po porodu. Stejné výsledky jsou k dispozici i u bivalentní vakcíny [9, 58]. Podobně i u HIV infikovaných žen je použití vakcíny bezpečné a imunogenní, ale zatím nejsou dostupná data o dlouhodobém efektu [40, 44].

IMUNOGENITA

V klinických studiích byla doložena dostatečná tvorba protilátek po očkování jak u bivalentní, kvadrivalentní, tak u nonavalentní vakcíny [33, 60, 79, 80]. Bivalentní proti kvadrivalentní vakcíně indukuje průměrně 2,3krát až 4,8krát vyšší titr sérových protilátek proti HPV 16 a 6,8–9,1krát vyšší proti HPV [22]. Imunogenita nonavalentní vakcíny mezi ženami ve věku od 9 do 26 let je srovnatelná s kvadrivalentní vakcínou pro sdílené HPV typy [39, 79]. Titr protilátek sedm měsíců po očkování nonavalentní vakcínou byl dvakrát vyšší u dívek i chlapců ve věku 9 až 15 let než u žen ve věku 16 až 26 let. V nižším věku byla zjištěna i nižší incidence nežádoucích reakcí v místě aplikace [78]. Vysoká séropozitivita pro bivalentní vakcínu přetrvává 9,4 let, pro kvadrivalentní až devět let po aplikaci a pro nonavalentní máme zatím k dispozici data za dobu pěti let [32, 55, 56]. Není stanovena hladina titru protilátek, která by dostatečně chránila před infekcí. Hladina protilátek po přirozené infekci ve srovnání po vakcinaci je velmi nízká, ale přesto snižuje riziko možné následné infekce [51, 63].

Existují důkazy, že základem dlouhodobé ochrany zprostředkované vakcínami jsou paměťové B-lymfocyty [69]. V této souvislosti je prokázána vyšší odpověď CD4+ T-lymfocytů i paměťových B-lymfocytů 24 měsíců po aplikaci u bivalentní vakcíny než u kvadrivalentní [23].

ÚČINNOST

Několik rozsáhlých randomizovaných dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných klinických studií potvrdilo vysokou efektivitu bivalentní, kvadrivalentní i nonavalentní vakcíny [1, 26, 39, 57]. Srovnání účinnosti jednotlivých vakcín podle dostupných dat ukazuje tabulka 1.

I když se jednotlivé prediktivní modely liší, předpovídají v německé populaci s proočkovaností 50% snížení incidence a mortality cervikálního karcinomu o 70 %, při použití nonavalentní vakcíny pak další snížení incidence o 24 % [46, 67]. Data mimo výsledky výrobců vakcín jsou také velmi slibná, například efektivnost bivalentní vakcíny prokazuje snížení prevalence HPV 16/18 u žen ve věku 16 až 24 let z 19,1 % na 6,5 % v Anglii [54].

U žen, které měly v době aplikace první dávky známky infekce, nedošlo ke změně průběhu onemocnění. Nejsou tedy žádné důkazy o terapeutickém efektu v součastnosti dostupných vakcín [26, 31, 35].

Účinnost a bezpečnost očkování u chlapců jsou důležité nejen z důvodu prevence HPV asociovaných onemocnění (genitální bradavice, anální či penilní karcinom), ale také pro snížení přenosu HPV infekce a pravděpodobně jako prevence orálního karcinomu [27]. Podle metaanalýzy je u evropské mužské populace prevalence HPV 12,4 %, u rizikové 30,9 % [34]. U HPV naivních mužů ve věku 16 až 26 let prokázala kvadrivalentní vakcína efekt proti vzniku genitálních lézí asociovaných HPV typy obsaženými ve vakcíně v 90,4 % v porovnání s placebem [28]. Bezpečnost a imunitní odpověď je u mužů mezi kvadrivalentní a tetravalentní vakcínou srovnatelná [77]. Očkování dívek a zároveň chlapců je doporučováno v USA, Kanadě, Austrálii, Švýcarsku, části Itálie, a dokonce v sousedním Rakousku a Sasku [7, 70]. Větší efekt má zvýšení proočkovanosti žen, pohlavně nespecifický očkovací program by byl ekonomicky výhodný pouze v populaci s nízkou proočkovaností žen [15, 70].

Některé výsledky naznačují, že očkování po konizaci je spojeno s nižší rekurencí cervikálních lézí. V retrospektivní studii se sledováním v délce tři a půl roku porovnávající více než 700 žen po konizaci byla zjištěna rekurence u žen očkovaných v 2,5 % proti 8,5 % žen neočkovaných [41]. Převážná většina rekurencí je ale způsobena perzistencí nákazy, a ne infekcí de novo, vysvětlení mechanismu přínosu vakcinace tak není dosud jasné [81]. Podle přehledové studie žádná ze sedmi studií, které se zabývaly použitím vakcinace v sekundární prevenci u pacientek s pozitivitou HPV DNA, neukázala klinický přínos [19].

Proočkovanost je u povinných vakcín v České republice dlouhodobě všeobecně velmi vysoká, 97–99 % [3]. Přesná data o proočkovanosti proti HPV u nás nejsou dostupná. Data ale lze odvodit od největšího plátce zdravotní péče – Všeobecná zdravotní pojištovna vykázala v roce 2012 celkem 53%, roku 2013 pak 52,7%, 2014 65,4% a v roce 2015 62,2% proočkovanost v cílové kohortě 13letých až 14letých dívek [16, 17]. Celosvětově je situace různorodá, ale například Itálie dosahuje dlouhodobě proočkovanosti více než 70 % [13], Švédsko dokonce 98 % [48]. Mnoho evropských zemí začlenilo vakcinaci proti HPV do svého očkovacího kalendáře, většinou ve věku 12 let. Nejdříve začínají s očkováním v Německu, a to už od 9 let [4].

VÝHLEDY

Hledají se nové a levnější cesty ve vývoji HPV vakcín, jak v primární prevenci, tak v terciární prevenci k navození imunitní odpovědi proti již vzniklým cervikálním tumorům. Jako velmi výhodná se ukazuje možnost subkutánní aplikace [11] nebo aplikace transdermální ve formě náplasti, u které mohla být v myším modelu významně redukována dávka [18]. Úspěšně byla otestována možnost sublingválního podání bivalentní vakcíny, která vyvolala srovnatelnou buněčnou i humorální imunitní odpověď v porovnání k intramuskulárnímu podání, a to bez nutnosti použití adjuvans [47].

V preklinických studiích se pracuje na vakcíně, která má potenciál na protekci proti širokému spektru HPV, neboť obsahuje obal tvořený proteinem L2, který je pro všechny HPV stejný, a je navíc stabilní i při pokojové teplotě [73]. Imunitní odpověď po setkání s L2 proteinem je ale výrazně slabší než po setkání s L1 proteinem  [24, 37, 66, 74, 75]. Zkoumají se i vakcíny využívající oba proteiny L1 i L2 [36, 53, 65].

Dalším krokem je vývoj terapeutických vakcín. Jako velmi slibné by mohly být vakcíny s obsahem proteinů E6 a E7. Tyto vakcíny by mohly kontrolovat vzniklou HPV infekci, a tím zabránit malignizaci buňky. Nové vektory (živé, bakteriální) by mohly přinést geny nebo proteiny E6 a E7 přímo k antigen prezentujícím buňkám a tak zahájit lepší imunitní odpověď [49].

Recentně byly publikovány nadějné výsledky, které ukazují klinickou odpověď u 79 % pacientů. Té bylo dosaženo za dvanáct měsíců při použití terapeutické vakcíny s proteiny E6 a E7 HPV 16 v kohortě 20 žen s HPV 16 pozitivní VIN 3 [43]. V jiné studii naopak nepřineslo použití chimérické vakcíny HPV 16 L1E7 VLPs u pacientů s HPV 16 pozitivním CIN 2/3 žádné klinické zlepšení [42]. Ve studii s použitím vakcíny pNGVL4a-CRT-E7(detox) bylo dosaženo 30% regrese [8] a ve studii s vakcínou VGX-3100 dokonce 49,5% regrese CIN 2/3, které jsou asociovány s HPV 16 a HPV 18 [72]. Na myším modelu s použitím oslabeného rekombinatního viru chřipky při aplikaci do tumoru prokázala VGX-3100 částečnou regresi nádoru u 50 % a kompletní u 25 % subjektů [38].

V klinické studii fáze III, ve které byla použita terapeutická vakcína MVA-E2 (Modified Vaccinia Ankara) u 1176 žen a 180 mužů s intraepiteliálními HPV asociovanými lézemi, bylo dosaženo kompletní eliminace lézí u 89,3 % žen a u 100 % mužů. HPV DNA nebylo po léčbě nalezeno u 83 % pa­cientů [61]. Dokonce již byly publikovány nadějné výsledky u pacientek s metastatickým karcinem děložního hrdla. Ke kompletní regresi došlo u dvou z devíti pacientů po jedné infuzi reaktivovaných T-lymfocytů cílících na HPV16 E6 a E7 [71]. Kromě zmíněných studií probíhá celá řada dalších klinických studií s terapeutickými vakcínami různého typu (živé, peptidy, proteiny, DNA, RNA, buněčné) zaměřujícími se převážně na proteiny E6 a E7 [82].

ZÁVĚR

Incidence onemocnění asociovaných s HPV infekcí bude klesat v závislosti na zvyšujícím se počtu očkovaných žen v populaci. Předpokládá se, že snížení incidence karcinomu děložního hrdla bude zaznamenáno až po 20 letech plošné vakcinace, vzhledem k vysoké prevalenci HPV infekce v populaci a pomalému procesu karcinogeneze [49]. Všechny dostupné profylaktické vakcíny prokázaly v klinických studiích vysokou efektivitu v prevenci HPV typů v nich obsažených [26, 31, 39, 57]. Nejvyššího stupně ochrany dosahují v populaci HPV naivních žen, proto je velmi důležitá dostatečná informovanost pediatrů, kteří mohou proočkovanost velmi ovlivnit. Brzy snad budou k dispozici i účinné terapeutické vakcíny.

Korespondující autor

Doc. MUDr. Jiří Sláma, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

VFN a 1. LF UK

Apolinářská 18

128 51 Praha 2

e-mail: jiri.slama@vfn.cz