Involuce fetálního thymu v ultrazvukovém obraze

Souhrn

Objective:
The purpose of this study was to summarize the published data on the fetal thymus, the fetal thymic involution and the possible use of the measurement of the fetal thymus in the clinical practice.

Design:
Review.

Setting:
Department of Obstetrics and Gynecology Medical Faculty Charles University Hradec Kralove.

Methods:
We summarized published data on the fetal thymic involution and relationship between the sonographic fetal thymus size and the presence of an intrauterinne infection in patiens with preterm labor or preterm prelabour rupture of membranes.

Conclusion:
The present review summarizes the results of clinical and experimental research on the fetal thymic involution.

Key words:
thymus, involution, ultrasound.

ÚVOD

Thymus jako primární lymfoepiteliální orgán je dominantní součást lymfatického systému. Jde o ohraničený útvar složený ze dvou laloků. Kůra obsahuje především lymfocyty; dřeň je zejména epiteliální s relativně nízkým zastoupením lymfoidních buněk [22]. Hypoplazie thymu je popisována v souvislosti s Di George syndromem [6], chondrodysplazií [16], závažnými kombinovanými imunodeficiencemi [15], akutními onemocněními [21], expozicí alkoholu [8] a chorioamniitidou [18]. Prenatální diagnostika hypoplastického či tzv. malého thymu (velikost thymu pod 5. percentilem pro dané gestační stáří) je jednou z cest k včasné detekci některých patologických stavů, a tím snížení perinatální morbidity a mortality.

EMBRYOLOGICKÉ POZNÁMKY

Diferenciace thymu předchází vývoji ostatní lymfatické tkáně. Základ tvoří entoderm ventrálního výběžku třetí žaberní výchlipky. Ten se prodlužuje v dutou výchlipku rostoucí kaudálně směrem k bifurkaci trachey. Proliferací entodermu dutina zanikne, přeruší se spojení s laryngem a oba párové základy se spojí ve střední čáře v solidní útvar. V souvislosti se sestupem srdce po 12. gestačním týdnu klesá základ thymu do předního mediastina. K jeho progresivnímu růstu dochází kolem 9. týdne gravidity, kdy je entodermový základ osídlen kmenovými buňkami dávajícími původ T-lymfocytům. Později tam vcestují buňky z krevních ostrůvků stěny žloutkového váčku, z hematogenní tkáně jater a kostní dřeně. Entodermové buňky se přemění v hvězdicovité buňky s dlouhými výběžky, a tím vytvoří retikulum thymu. Z okolního mezenchymu do něj vrůstají výběžky, které se později přemění ve vazivová septa oddělující jednotlivé lalůčky. T-lymfocyty z brzlíku migrují do základů okolní lymfatické tkáně [20].

INVOLUCE THYMU

Thymus je orgánem podstupujícím involuční změny. Uplatňují se dva rozdílné způsoby [19]. Kromě obligátní postnatální tzv. age–related involuce, kdy velikost a váha thymu rapidně klesá v průběhu časného poporodního období důsledkem náhlé expozice imunitního systému novorozence k vnějším antigenům (mikrobiální kolonizaci střeva a kůže) [21], je brzlík velmi citlivý na těžký stres. Akutní involuční proces může vzniknout jako odpověď na různé formy akutního stresu, např. malnutrici [5], fyzický stres, ARDS (acute respiratory distress syndrome) , trauma či sepsi [3]. Stresová involuce je zahájena aktivací osy hypotalamus – hypofýza – nadledvina. Fetální kortikoidy jsou odpovědny za apoptózu kortikálních thymocytů se steroidními receptory [4]. Histologicky je charakterizována karyorrhexí lymfocytů s aktivní fagocytózou makrofágy. To vytváří typický histologický obraz kůry brzlíku, tzv. obraz „starry sky“. Trvalý stimul vede k progresivnímu smršťování kůry v úzký lem. Tím se mění poměr tloušťky kůry a dřeně a tzv. kortikomedulární poměr (C/M ratio) se stává reverzní. Je-li stimul přechodný, jsou změny částečně reverzibilní [14]. Thymus mrtvých plodů a novorozenců vykazuje hrubou depleci lymfocytů [1]. Přesto je v těchto případech základní struktura thymu zachována a jeho retikulární struktura setrvává v kolabované formě. Dřeňové lymfocyty i Hassallova tělíska jsou přítomny. Toti a kol. prokázal na postnatálních rtg snímcích hrudníku plodů dramatickou redukci velikosti thymu u předčasně narozených plodů matek se subklinickou, histologicky prokázanou chorioamniitidu. Většina těchto případů byla klinicky zcela němá. Histologický průkaz změny thymu byl delikátní záležitostí, neboť proces umírání, bez ohledu na způsob, je spojen se stresem. Bylo tudíž velmi obtížné nalézt vhodný korelát zdravého plodu. I brzlíky plodů potracených při indukovaných abortech z genetické indikace měly mírné rysy stresem indukovaných, morfologických změn kůry (obraz „starry sky“). Jako kontrolní soubor byly proto použity plody zemřelé náhlou smrtí, kde je zřejmě obdobný histologický nález jako u zdravých plodů. Thymus plodu matky s chorioamnionitidou vykazoval významné smrštění kůry, těžkou depleci thymocytů a intersticiální edém. Tento tzv. malý thymus se vyznačoval redukcí kortikomedulárního poměru (C/M ratio) společně s rozšířením vzdálenosti mezi okraji lobulů. Množství kortikálních nezralých lymfocytů (CD4+, CD8+) bylo sníženo, či dokonce nebyly přítomny, zatímco B-lymfocyty, normálně lokalizované jen ve dřeni, byly nalézány i ve smrštěné kůře [12,18].

ULTRAZVUKOVÉ MĚŘENÍ THYMU

Možnost postnatálního sonografického vyšetření thymu u donošených i nedonošených plodů publikoval v roce 1999 Hasselbalch a kol. [11]. Využíval poměru šířky thymu a plochy největšího laloku měřeného v longitudinálním zobrazení. Prenatální diagnostiku thymu popsal Felker a kol. v roce 1989 [9]. Měřil v transverzálním řezu hrudníkem plodu jeho předozadní průměr. Tato technika je však nepřesná, vzhledem k asymetrickému tvaru a pozici thymu, která je velmi variabilní. Závisí na velikosti a uložení velkých cév, jež je často abnormální, zejména u vrozených srdečních vad. V roce 2002 Zalel publikoval nomogram perimetru thymu pro 14. až 38. gestační týden [26]. Exaktně definovat obvod thymu může být v některých případech obtížné, a také je časově náročné. Jako elegantní se tak jeví měření příčného průměru thymu navržené Cho a kol. [13]. Laterální tenké anechogenní linie zřetelně ohraničují thymus od plicní tkáně. Jeho echogenita je v druhém trimestru podobná plicní tkáni. Ve třetím trimestru je echogenita brzlíku naopak nižší. Cho a kol. také publikoval nomogram pro příčný průměr brzlíku mezi 19. a 38. gestačním týdnem. Paradoxně i přes jednodušší techniku měření udává nižší úspěšnost měření než Zalel. Činila 94 % v porovnání s 99 % Zalelovými. Místo měření brzlíku je u obou autorů shodné. V transverzálním řezu hrudníkem plodu je thymus zobrazen jako homogenní struktura uložená mezi sternem a velkými cévami (oblast tzv. three vessels view – arteria pumonalis, aorta a horní dutá žíla s tracheou vpravo od cév) [26].

THYMUS PLODU A SYSTÉMOVÁ ZÁNĚTLIVÁ ODPOVĚĎ PLODU (FIRS)

FIRS je většinou subklinický stav charakterizovaný elevací proinflamatorních cytokinů ve fetální cirkulaci. Diagnostika je založena na koncentraci interleukinu 6 vyšší než 11 ng/ml ve fetální krvi a/nebo histologickým průkazem funisitidy [10]. Vyskytuje se zejména u pacientek s předčasným porodem, či předčasným odtokem plodové vody. Má charakter multiorgánového postižení plodu in utero. Může vést i k septickému šoku se smrtí plodu. Zvýšená hladina proinflamatorních cytokinů v plodové vodě a fetální krvi koreluje s rozsahem postižení plodu typu leukomalacie, dětské mozkové obrny, bronchopulmonální dysplazie, sepse a srdeční dysfunkce [24]. Ke vzniku FIRS nevede jen manifestní intraamniální infekce, ale i subklinicky probíhající infekce, či zánět [25]. Di Naro ve své práci měřil perimetr thymu plodů 31 pacientek s předčasným porodem a zachovaným vakem blan mezi 24. a 32. gestačním týdnem. Z plodové vody získané amniocentézou provedl standardní aerobní a anaerobní kultivaci, včetně genitálních mykoplazmat a chlamydií. Prevalence intraamniální infekce byla prokázána v 32,3 %. Malý thymus (tj. perimetr thymu pod 5. percentilem pro dané gestační stáří plodu) byl ve všech těchto případech a ve 24 % případů bez intraamniální infekce a u všech plodů s FIRS.

THYMUS PLODU A PŘEDČASNÝ ODTOK PLODOVÉ VODY (PPROM)

PPROM postihuje zhruba třetinu pacientek s předčasným porodem. Incidence intraamniální infekce se v těchto případech pohybuje kolem 30 % [17] . První práci o možnosti detekce chorioamnionitidy u pacientek s PPROM pomocí ultrazvukového měření fetálního thymu publikoval v roce 2007 Yinon [23]. Měřil perimetr brzlíků plodů 21 pacientek s PPROM mezi 24. až 35. gestačním týdnem. Plody třinácti pacientek měly malý thymus, z toho u devíti (69 %) byla histologicky prokázaná chorioamnionitida. Ve všech případech plodů s normální velikostí thymu nebyly histologicky prokázané známky zánětu placenty či plodových obalů. Senzitivita měření obvodu thymu byla 100 %, specificita 66,7 %. (C-reaktivní protein naopak vykazoval senzitivitu jen 67 % a specificitu 57 % [23]). V červnu 2008 byla publikována práce El-Haiega zahrnující měření obvodu thymu plodů 56 žen s PPROM mezi 24. až 34. gestačním týdnem. Chorioamnionitida byla verifikována v 54 %, funisitida v 23 %. Senzitivita thymu byla 87,5 %, specificita 67 % [7].

ZÁVĚR

Fetální thymus lze ultrazvukem zobrazit bez větších obtíží od 16. gestačního týdne [26]. K měření thymu můžeme využít jak perimetr, tak příčný průměr. Ten se jeví jako výhodnější, neboť jej lze exaktněji definovat a délka vyšetření je podstatně kratší. Výsledky zatím publikovaných studií, byť s nevelkými soubory pacientek, potvrzují předpoklad, že involuce thymu plodu je citlivý marker intraamniální infekce u pacientek s předčasným porodem či předčasným odtokem plodové vody. Dosavadní výzkum potvrzuje, že normální velikost thymu pro dané gestační stáří vylučuje přítomnost latentní intrauterinní infekce.

MUDr. Marian Kacerovský

Porodnická a gynekologická klinika FN a LF Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: kacermar@fnhk.cz