Perspektivy mužské antikoncepce

Souhrn

Principem supresivních metod mužské antikoncepce je potlačit tvorbu spermií a jejich funkce hormonálními, chemickými, fyzikálními, imunologickými nebo jinými postupy. Z hormonálních metod se nejperspektivněji jeví steroidní blokáda spermatogeneze. Lze očekávat, že se první mužskou hormonální antikoncepcí v horizontu 10 let stanou injekce nebo implantáty, avšak „mužská pilulka“ se podle všeho v blízké budoucnosti realitou nestane. Blokáda kalciových kanálů prostřednictvím farmakologických inhibitorů se zdá být dalším perspektivním mechanismem inhibice spermatozoidálních funkcí. Na základě výsledků výzkumu posledních dvou desetiletí by mohla být rovněž dosažitelná metoda „reverzibilní vazektomie“.

Klíčová slova:
mužská antikoncepce – suprese spermiogeneze – blokáda kalciových kanálů – reverzibilní vazektomie

ÚVOD

Na rozdíl od ženské hormonální antikoncepce mužská steroidní antikoncepce za rozvojem zaostává a neprofituje z obrovského pokroku chemického a farmaceutického průmyslu posledních 50 let. Stále chybí dlouho očekávaná antikoncepční pilulka pro muže. Příčiny jsou komplexní, nevýhody převažují nad výhodami, problémem zůstává nalezení vhodného preparátu a nežádoucí vedlejší účinky. Exogenní androgeny představují jaterní zátěž, vyvolávají vzestup hmotnosti retencí vody a sodíku, zvýšenou virilizaci, hirsutismus, zvýšenou erytropoézu a změny koncentrace hemoglobinu, snížení tolerance glycidů a snížení HDL, akné, obezitu a psychické problémy (1). Inhibice spermatogeneze je nekompletní, k čemuž dochází především u mužů indoevropské rasy. Odborná data jsou nekompaktní, zájem farmaceutických firem malý a přínos příznivých neantikoncepčních účinků nejistý (2).

Spermatogeneze je složitý androgen-dependentní proces, k tvorbě a maturaci spermií je nezbytný testosteron stimulovaný luteinizačním hormonem. Koncentrace testosteronu v kanálcích nadvarlete mnohokrát přesahuje koncentraci v séru. Influx extracelulárních iontů vápníku je základní a nezbytnou podmínkou pro akrozomální reakci, při níž je pozorován vzrůst koncentrace vápníku ve spermii. A naopak, jsou-li vápníkové kanály zablokovány, dochází k inhibici zrání, kapacitace a akrozomální reakce spermie (3, 4). V posledních desetiletích se logicky k reverzibilní inhibici spermatogeneze zkoumají antiandrogeny, přípravky suprimující gonadotropiny nebo inhibující metabolismus spermií, protilátky proti antigenům spermií aj. Největší potenciál k vývoji nehormonální mužské antikoncepce se přičítá ovlivnění specifických iontových kanálů spermií (5). Supresivní metody jsou ve stadiu klinického výzkumu a širšího použití zatím nedosáhly.

HORMONÁLNÍ SUPRESE

Aplikace exogenních androgenů vyvolává supresi gonadotropinů, což vede k inhibici spermiogeneze. Mechanismus je znám od čtyřicátých let 20. století jako suprese spermio-geneze exogenním testosteronem v dávce 25 mg denně. Základní studií, z níž mužská hormonální antikoncepce vychází, je dnes již klasická studie WHO s dávkou 200 mg testosteronenantátu podávanou i.m. jednou týdně. Byť pouze 65 % mužů vykazovalo azoospermii během 6 měsíců, studie potvrdila, že steroidní cesta je možná a správná. Pearlův index byl velmi nízký – 0,8, avšak studii dokončila necelá polovina zúčastněných. Po vynechání testosteronu se průměrně za 3,7 měsíce upravila koncentrace spermií na minimum 20 milionů/ml a za 6,7 měsíce na původní hodnoty (6).

Sportovcům podávané anabolické steroidy vedou ke zhoršení parametrů spermiogramu, k úplnému potlačení spermiogeneze dochází asi v polovině případů. Pokud je dosaženo „pouhé“ oligospermie, nelze hormony jako spolehlivou antikoncepci použít.

Hlavními přípravky používanými k utlumení spermiogeneze byly antiandrogeny nebo ženské steroidy s antiandrogenním účinkem jako např. cyproteron acetát (CPA) a medroxyprogesteron acetát (MPA). Antiandrogenní substance zároveň velmi účinně tlumí sexuální aktivitu muže a mají významné vedlejší účinky (6).

Schůdnější alternativou jsou antigonadotropní přípravky, které zprostředkují inhibici spermiogeneze na hypothalamo-hypofyzární úrovni. Antigonadotropně působí vysoké dávky androgenů, které však mají rovněž nežádoucí účinky (virilizace, vzestup hmotnosti, změny koncentrace hemoglobinu, jaterní zátěž), případně kombinované s antiandrogeny (1). Problémem je vhodný přípravek testosteronu. Zkoušejí se dlouhodobě aktivní deriváty testosteronu, depotní tabletky, gely, transdermální systémy, injekce, implantáty. V Anglii a Číně se na přelomu tisíciletí testovaly dlouhodobě účinné injekční estery testosteronu testosteron undekanoát a testosteron buciklát samotné nebo v kombinaci s progestiny (2, 7). Testosteron undekanoát jako Undestor tbl. p.o. k denní aplikaci a Nebido depotní injekce i.m. á 10–14 týdnů se používají rutinně k hormonální substituční terapii, stejně tak je dostupný kombinovaný depotní přípravek Sustanon i.m. injekce á 3 týdny (8). Implantáty s novým syntetickým androgenem 7-methyl,19-nortestosteronem (MENT) slibují příznivé neantikoncepční účinky (2).

Novějším trendem je zablokování gonadotropinů progestiny nebo GnRH antagonisty za současné „add back“ substituce testosteronem jako prevence hypogonadismu (2). To umožňuje redukovat dávky testosteronu i androgenně indukované nežádoucí účinky. Nejslibněji se jeví kombinace androgen + progestin, která vyvolává azoospermii u indoevropského plemena (9, 10). Testosteron se kombinuje s depotním MPA, CPA, norethisteron enantátem, levonorgestrelem, desogestrelem, resp. jeho účinným metabolitem etonogestrelem (ENG) (7). Testosteron undekanoát a testosteron buciklát se jevily slibně při samotném použití nebo při současném podávání levonorgestrel butanoátu nebo CPA (11). Samotný levonorgestrel butanoát v dávkách 0,25, 1,0 a 2,5 mg/kg podaný ve dvou i.m. injekcích s odstupem 60 dní nesuprimoval dostatečně spermatogenezi makaka kápového, avšak stejná aplikace v kombinaci se dvěma simultánními injekcemi 40 mg testosteron buciklátu vyvolala u opic během 90–210 dní azoospermii nebo těžkou oligospermii (12).

Dávka 150 µg ENG denně (tři implantáty Implanonu) a subkutánní testosteronová kapsle 400 mg po 12 týdnech indukovala azoospermii u 10 ze 14 mužů ve 14. týdnu a u 10 ze 13 ve 24. týdnu aplikace (2).

Další výzkum pokračuje na poli selektivních modulátorů androgenních a progestinových receptorů, a nepeptidových GnRH antagonistů (13).

CHEMICKÁ SUPRESE

Začátkem osmdesátých let 20. století byl na trh uveden dihydropyridinový blokátor vápníkových kanálů nifedipin, primárně využívaný k léčbě vysokého krevního tlaku. Zhruba o desetiletí později byl objeven i jeho reverzibilní antikoncepční účinek. Kanwar et al. (1993) popsali nekompetitivní inhibici vstupu vápníku do hlavičky spermie a zastavení jejího pohybu po in vitro přidání 0,1–100 µmol nifedipinu k suspenzi spermií (4). Dr. Susan Benoffová a kolegové při studiu výsledků oplodnění in vitro vysledovali, že spermie párů, u kterých nebylo mimotělní oplodnění (IVF) úspěšné, nebyly schopné akrozomální reakce navozené manózou na zona pellucida vajíčka (15). Nifedipin snižuje hladiny manosinlecitinu, který se vazby spermie na zona pellucida vajíčka účastní. Tím na membráně spermie dále potencuje svůj účinek jako blokátoru vápníkových kanálů. Přestože užívání nifedipinu prošlo 30letou prověrkou v případě osob trpících hypertenzí, o jeho potenciálních účincích u normotenzních osob není v podstatě nic známo. Snad i proto je zájem farmaceutického průmyslu o jeho užití v rámci mužské antikoncepce nulový. Dr. Benoffová vlastní patent na užití nifedipinu a jiných blokátorů vápníkových kanálů jako mužských kontraceptiv až do roku 2016.

Z blokátorů kalciových kanálů byly nejčastěji testovanými látkami nifedipin a verapamil, dále byl k ovlivnění toku vápníku používán kalciový ionofor A23187. Nifedipin byl odzkoušen na zvířecích modelech i na lidech, ale zatím nebyl zaveden do klinické praxe.

Uvažuje se, že blokáda kalciových kanálů by rovněž mohla být univerzální mechanismus rostlinných extraktů používaných po staletí v tradiční čínské, indické a jiných medicínách empiricky k inhibici spermatogeneze (16). Nejznámější látkou je gossypol, polyfenolická sloučenina izolovaná z bavlníku (latinsky Gossypium herbaceum = bavlník bylinný). Gossypol byl testován v Číně na několikatisícových souborech dobrovolníků. Je velice účinný, po dávce 20 mg denně p. o. po dobu 4 měsíců a následně 20 mg 3krát týdně dochází k poklesu počtu spermií v ejakulátu pod 4 miliony, dostatečné oligospermie nebo azoospermie bylo dosaženo u 99 % mužů. Nevýhody vysoce převažují nad výhodami, výhodou gossypolu je pouze jeho vysoká účinnost a možnost perorální aplikace. Nevýhodou je pomalý nástup účinku a fakt, že po ukončení léčby je návrat k normě pomalý. Ještě po roce byly u 50 % mužů hodnoty spermiogramu subnormální a v 10 % byla dokonce inhibice spermatogeneze ireverzibilní. Vedlejší účinky byly časté – únava, závratě, ztráta libida, hypokalémie. Navíc se gossypol ukládá v játrech, srdci a ledvinách, což vedlo k obavám z možných pozdních následků. Zdravotní rizika byla natolik závažná, že WHO jej nikdy neschválila ke klinickým experimentům a i klinické zkoušení v Číně bylo přerušeno.

Dalším příkladem zdroje bioaktivních látek je východoasijský keř z čeledi jesencovitých, Tripterygium wilfordii. Antikoncepční účinky byly popsány v rámci nežádoucích projevů pozorovaných při léčení revmatoidní artritidy, chronické nefritidy, ankylózní spondylitidy a různých kožních chorob. Chloroformovou extrakcí byla z rostliny získána sloučenina označována jako GTW. Následně z rostliny bylo připraveno množství dalších látek zahrnujících triptolid, tripchlorolid, tripdiolid, demethylzeylasteral, celastrol a L-epikatechin (16).

FYZIKÁLNÍ SUPRESE

Pro maturaci spermií je důležitá teplota dosažitelná ve skrotu, tj. o 0,5 °C nižší než teplota uvnitř těla, muži s kryptorchismem jsou proto neplodní. Poznatku se údajně využívalo ve starém Japonsku, kde se lokální ohřátí šourku na vysokou teplotu doporučovalo jako antikoncepce. Traduje se, že ve veřejných domech byli námořníci nejprve vykoupáni v horké lázni, což vedle hygieny mělo mít i antireprodukční účinek. Hippokratés doporučoval mužskou antikoncepční metodu založenou na zahřívání varlat. Varlata se po dobu 45 minut ohřívají na zhruba 47 °C, tj. na hranici prahu bolesti, proto není divu, že metoda nebyla oblíbená ani rozšířená.

Serióznější studie prokazují zhoršení spermiologických parametrů i po jednorázovém saunování. Efekt však není dlouhodobý a nemá podstatný antikoncepční význam.

IMUNOLOGICKÁ SUPRESE

Důmyslně připravenými vakcínami je teoreticky možné vyvolat tvorbu protilátek proti jakékoliv substanci, např. proti hormonům regulujícím mužskou reprodukci, povrchovým antigenům spermií atd. Vakcíny proti androgenům zasahovaly do steroidogeneze a způsobovaly poruchy erekce, navíc inhibice gametogeneze byla pouze částečná (17). Příprava vakcín proti otěhotnění nepřekročila fázi výzkumu a potýká se s mnoha problémy.

REVERZIBILNÍ VAZEKTOMIE

V devadesátých letech 20. století vyvinul indický profesor Sujoy K. Guha se spolupracovníky v Indian Institute of Technology v Kharagpuru novou nehormonální, reverzibilní, dlouhodobě účinnou antikoncepční metodu označovanou zkratkou RISUG (reversible inhibition of sperm under guidance), tj. reverzibilní kontrolovaná inhibice spermií. Metoda je nechirurgickou reverzibilní „vazektomií“. Do chámovodů se injekcí aplikuje speciální gel obsahující polymer, který desintegruje membránu spermií a vyvolává sterilitu po dobu 10 let. Podstata spočívá v injekci kopolymeru anhydridu styrenmaleinátu rozpuštěném v 99,9% dimethylsulfoxidu do obou chámovodů. Látka neblokuje vas deferens mechanicky, ale způsobuje desintegraci plazmatické membrány spermie, poškození akrozomu, uvolnění enzymů (nukleotidáza, hyaluronidáza, akrosin) nezbytných k interakci spermie-oocyt. Účinky byly potvrzeny i in vitro, obsah nukleotidázy a hyaluronidázy v supernatantu se oproti kontrole významně zvýšil, zatímco množství enzymů ve spermiích se snížilo. Rovněž se snížil obsah celkového a volného akrosinu ve spermiích (18). K poškození negativně nabité membrány spermie dochází opačně (kladně) nabitým nábojem chemikálie. V Indii se metoda zkouší již 15 let a na jaře 2012 postoupila do fáze III klinického výzkumu.

Jediná dávka 60 mg anhydridu styrenmaleinátu ve 120 µl dimethylsulfoxidu ve formě čirého gelu se tenkou jehlou instiluje bilaterálně do vas deferens, procedura trvá asi 15 minut, kopolymer zůstává v záhybech vnitřní stěny chámovodu a působí po dobu 10 let. Substance účinkuje během 1 hodiny, spermie obsažené v ejakulátu spadají do kategorie nekroastenoteratozoospermie, což navozuje okamžitou sterilitu. Metoda je podle zpráv 100% spolehlivá, netoxická, levná, aplikace jednoduchá bez nebo s minimálními vedlejšími účinky, jako je lehký otok skrota bezprostředně po injekci, který samovolně vymizí během přibližně dvou týdnů (19). Aplikace není navíc doprovázena nežádoucími projevy, které se mohou vyskytovat při „klasické“ vazektomii, jako je vznik granulomů a autoimunitních reakcí (20). K navrácení fertility před uplynutím 10 let se další injekcí aplikuje látka, která kopolymer z chámovodů vypláchne. Nadace Parsemus v USA zahájila studie s přípravkem pod názvem Vasalgel a nejdříve v roce 2015 plánuje zavedení metody na americký trh jako alternativu k vazektomii. Problémem je nezájem farmaceutických firem, neboť metoda je levná a aplikuje se jednou za 10 let. Metoda nechrání před přenosem sexuálně přenosných infekcí (STI), i když se v současné době provádějí zkoušky, zda styrenmaleinát nesníží pH semene natolik, že by došlo k destrukci HIV.

ZÁVĚR

Přes desetiletí nezdarů pokračuje výzkum na poli reverzibilní antikoncepce pro muže. Perspektivní metody zahrnují supresi spermatogeneze progestinem v kombinaci s androgenem a blokádu kalciových kanálů k zamezení akrozomální reakce. Vývoj hormonální antikoncepce pro muže použitelné pro praxi se nejpravděpodobněji jeví v podobě depotní injekce nebo implantátu. Farmakologické inhibitory vápníkových iontů jsou dostupné v perorální formě a zůstávají nejslibnější perspektivou ve vývoji nehormonální mužské antikoncepce.

Zkratky

CPA cyproteronacetát

ENG etonogestrel

GnRH gonadotropiny uvolňující hormon

HIV virus lidské imonodeficience

IVF mimotělní oplodnění

MENT 7-methyl,19-nortestosteronem

MPA medroxyprogesteronacetát

RISUG kontrolovaná reverzibilní inhibice spermií(reversible inhibition of sperm under guidance)

STI sexuálně přenosné infekce

WHO Světová zdravotnická organizace

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Daniel Driák, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce

Budínova 2, 180 81 Praha 8

e-mail: driak@seznam.cz