5. ECCO kongres

Praha, 25. až 27. února 2010

Ve dnech 25. až 27. února 2010 se konal v Kongresovém centru v Praze 5. ECCO kongres, hlavní akce, kterou každoročně v posledních pěti letech, pořádá organizace ECCO (European Crohn’s Colitis Organization). V letošním roce byl v Praze zaznamenán rekordní počet účastníků, který přesáhl počet 2500 celkem z padesáti zemí světa. Největší zastoupení měly velké evropské země Španělsko, Francie a Německo, které registrovaly kolem 220 delegátů z každé země. Česká republika byla zastoupena 88 delegáty zahrnující lékaře, sestry a osm mladých gastroenterologů do 35 let, kteří byli nominováni do postgraduálního kurzu. Celkem 20 % návštěvníků pocházelo z mimoevropských regionů. Je zřejmé, že ECCO kongresy se staly největšími odbornými akcemi na světě, které jsou monotematicky zaměřené na idiopatické střevní záněty, Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu. Místo konání ECCO kongresu s ohledem na dostupnost, prostorové podmínky pro velké přednášky i menší jednání, byly většinou účastníků považovány za ideální. Rovněž velmi pozitivně byla hodnocena možnost nádherného výhledu na Prahu přímo z Kongresového centra a jeho rozsáhlého předsálí. Oficiální zahájení ECCO kongresu provedli dne 25. února president ECCO J. F. Colombel a za hostitelskou zemi předseda výboru ČGS JEP prof. Petr Dítě.

Program letošního ročníku ECCO kongresu byl velmi důmyslně a pečlivě připraven hlavními organizátory v čele se S. P. L. Travisem (Velká Británie) a J. F. Colombelem (Francie). Sdělení byla tematicky rozdělena do sedmi sekcí, v každé z nich bylo nosné téma ještě členěno na část teoretickou a na části věnované klinické medicíně. V každé části byla jedna větší souhrnná přednáška, která byla doplněna dvěma menšími, jež byly vybrány z nejlepších sdělení přihlášených k prezentaci na kongresu. Z českých autorů byl do definitivního přednáškového programu vybrán M. Kverka (Ústav mikrobiologie, AV ČR v Praze) s tématem: Oral treatment using Parabacteroides distasonis components attenuates dextran sodium sulphate induced colitis by modulation of immunity and microbionta composition. Přednáška byla zařazena do sekce č. 3, která byla věnovaná novým terapeutickým možnostem zaměřeným na pohyblivost leukocytů. Prosadit se do sekce orálních sdělení je velkým úspěchem a uznáním zároveň, neboť přednášející byli vybíráni z celého světa a renomovaných adeptů na každé jednotlivé sdělení bylo vždy několik.

Součástí odborného programu byla také posterová sekce, která zahrnovala celkem 260 posterů lékařů a 12 posterů sester. Postery byly rovněž úzkostlivě vybírány šesti anonymními a nezávislými hodnotiteli. Českou republiku reprezentovaly celkem čtyři postery, dva z nich byly oceněny jako „highly commended“. Jednalo se o práci K. Malíčkové (Praha) „Decreased activity of DNase I predisposes to immune-mediated complications in IBD patients treated by anti-TNF--alpha agents“ a poster D. Duricové (Praha) s názvem „Skin complications during therapy with anti-TNF-alpha preparations: Experience of a single centre“.

Součástí ECCO kongresu byl také postgraduální kurz pro mladé lékaře, který byl zahájen již v předvečer ECCO kongresu, dne 24. února. Tento kurz byl v dosavadní historii ECCO největší s účastí 98 lékařů z celé Evropy. Každá členská země ECCO mohla nominovat maximálně tři mladé lékaře. Česká republika dostala od hlavních organizátorů díky aktivitě hostitelské strany výjimku a do kurzu se podařilo zařadit osm mladých gastroenterologů. Rovněž v sekci sester (NECCO) probíhal postgraduální kurz za účasti dvou českých zástupkyň. Navíc L. Procházková jako národní reprezentant v NECCO měla tu čest pronést uvítací projev pro všechny účastnice NECCO kurzu.

Jako na jiných velkých odborných akcí byla bohatá doprovodná výstava firem. České republice bylo umožněno prezentovat aktivity Pracovní skupiny pro střevní záněty, pacientské organizace IBD a našemu periodiku Česká a slovenská gastroenterologie a hepatologie (ČSGH) v podobě stánku (obr. 1).

Většina vědeckých sdělení byla věnována léčbě, klinickému sledování a průběhu Crohnovy nemoci (CN). Holandští autoři (M. Duijvestein a kol.) z univerzitní nemocnice v Leidenu prezentovali velmi zajímavé výsledky práce: „Phase I results of intravenous autologous bone marrow derived mesenchymal stromal cell treatment in refractory Crohn’s disease”. Aplikace stromálních mezenchymových buněk z kostní dřeně u nemocných s refrakterním průběhem Crohnovy choroby není spojeno s významnými nežádoucími účinky a je u těchto pacientů dobře proveditelná. Do pilotního souboru bylo zařazeno celkem šest nemocných, u kterých byl pozorován příznivý efekt a zlepšení klinických a endoskopických parametrů aktivity nemoci. Výsledky monitorující terapeutickou efektivitu na větším souboru pacientů jsou již netrpělivě očekávány.

M. W. Van Moerkercke (Belgie) v sekci orálních sdělení prezentovala práci, která vzbudila jednu z největších pozorností na celém kongresu: „Mucosal healing in Crohn’s disease is associated with high infliximab trough levels”. Na skupině 232 nemocných s Crohnovou chorobu, kteří byli léčeni infliximabem a byli průběžně endoskopicky vyšetřováni, bylo zjištěno, že plazmatická hladina infliximabu před další infuzí tzv. “trough level” byla významně vyšší u těch nemocných, kteří vykazovali kompletní zhojení sliznice v porovnání s pacienty, kteří měli známky trvajícího zánětu (5,0 mg/ml vs. 0,95 mg/ml) (p = 0,006). Výsledky této studie ukazují na klinickou významnost monitorování plazmatické hladiny infliximabu v klinické praxi. Zvláště nadějné se zdá využití tohoto parametru při ztrátě účinnosti léčby a při optimalizaci biologické terapie.

J. F. Colombel (Francie) se prezentoval sdělením„Deep remission for adalimumab-treated patients with moderate to severe ileocolonic Crohn’s disease: Result from EXTEND”. V této práci byl monitorován vliv adalimumabu na vznik tzv. „hluboké remise“ u nemocných s Crohnovou chorobou. Jako hluboká remise byla posuzována klinická remise se současným zhojením vředů na sliznici při endoskopickém vyšetření. Koloskopie byla provedena u každého pacienta v nultém (před zahájením indukční fáze), dvanáctém (po skončení indukce) a padesátém druhém týdnu (po udržovací léčbě). Výsledky byly porovnány mezi pacienty s aktivní léčbou (adalimumab 160 mg/80 mg a 2 týdny s udržovací terapii 40 mg a 2 týdny (62 pacientů) a nemocnými na terapii placebem (61 nemocných). Počet pacientů, kteří splnili kritéria tzv. hluboké remise, bylo v aktivním ramenu 20 % na konci 52. týdne v porovnání s kontrolní skupinou, kde u žádného pacienta nebylo dosaženo splnění požadovaných kritérií pro hlubokou remisi. Autor uzavřel, že pro nemocné s Crohnovou chorobou v oblasti ileo-cékální se střední až vysokou aktivitou představuje adalimumab významnou šanci jak dosáhnout klinickou remisi a zhojení vředů. Otázkou zůstává, zda oněch 20 % nemocných na konci jednoho roku léčby, kteří vykazovali klinickou remisi a zhojení vředů, je z praktického hlediska skutečným přínosem s ohledem na finanční náklady a potenciální rizika terapie.

M.Ferrante z Lovaně prezentoval výsledky studie „Endoscopic response to placebo therapy in Crohn’s disease“. Autoři studovali vliv placeba na dosažení remise nebo zlepšení endoskopického nálezu. Do studie bylo zařazeno celkem 24 nemocných, kteří dostávali placebo a splňovali kritéria středně a vysoce aktivní Crohnovy nemoci. Jednalo se o probandy dvojitě slepé studie, která monitorovala efektivitu nového biologického léčiva. U žádného pacienta léčeného placebem nedošlo ke kompletnímu zhojení slizničního nálezu v průběhu šesti týdnů. Nicméně hodnoty obou sledovaných endoskopických indexů aktivity Crohnovy nemoci (CDEIS a SES-CD) se během šesti týdnů podávání placeba snížily v průměru o 2 body. Z toho u poloviny pacientů poklesly hodnoty endoskopických indexů aktivity až o 5 bodů. Na základě této studie autoři doporučují pro klinické studie, aby pozitivní výsledek endoskopického zlepšení byl zvažován pouze tehdy, když hodnoty obou endoskopických indexů aktivity poklesly nejméně o 5 bodů a současně došlo ke zlepšení indexu nejméně o 50 %.

K. Malíčkováz Prahy prezentovala v posterové sekci práci „Decreased activity of DNase I predisposes to immune-mediated complications in IBD patients treated by anti-TNF alpha agents”. Autorka sledovala IBD pacienty na biologické léčbě, kteří v průběhu terapie měli autoimunitní kožní komplikace (psoriasiformní léze a palmo-plantární pustulózní psoriázu). Výsledky aktivity DNázy I porovnala s IBD pacienty na biologické terapii, kteří žádné kožní komplikace nepozorovali. Potvrdila, že výchozí hodnota DNázy I je nezávislým prediktorem pro vznik kožních autoimunitních komplikací. Vysvětlení může být v tom, že vrozený defekt aktivity tohoto enzymu vede k hromadění jaderného materiálu z apoptotických buněk (vlivem biologické léčby), který pak vytváří neúměrnou antigenní nálož indukující tvorbu autoprotilátek a vznik autoimunitních komplikací.

Problematice ulcerózní kolitidy (UC) byla věnována relativně menší pozornost ve srovnání s Crohnovou chorobou. Tento fakt byl patrný především při pohledu na orální prezentace, nicméně i v posterové sekci převažovaly práce s tematikou Crohnovy choroby. Přesto jedním z nejvíce očekávaných sdělení celého kongresu byla studie: „Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active UC.“ W. Reinisch (Rakousko) zde prezentoval krátkodobé výsledky rozsáhlé multicentrické studie zaměřené na efekt adalimumabu (ADA) v indukci remise u pacientů s refrakterním průběhem UC. Z celkového počtu 576 pacientů jich bylo 390 hodnoceno v rámci intention to treat analýzy. Tito nemocní byli rozděleni rovnoměrně do 3 skupin: ADA 160/80 mg, ADA 80/40 mg a placebo. V 8. týdnu léčby dosáhlo remise 9,2 % pacientů v placebové skupině, 10 % nemocných ve skupině ADA 80/40 a 19,2 % ve skupině ADA 160/80. Pouze v této poslední skupině byl výsledek statisticky signifikantně lepší oproti placebu. Mezi sekundární cíle studie patřilo posouzení odpovědi na studijní léčbu, slizničního hojení a zhodnocení jednotlivých komponent Mayo indexu. Ve skupině s vyšší dávkou adalimumabu (160/80) bylo dosaženo lepších výsledků oproti placebu v parametru krvácení, počtu stolic a celkovém stavu pacienta (physician global assessment – PGA). Žádný rozdíl naproti tomu nebyl zaznamenán při hodnocení slizničního hojení mezi placebovou skupinou a oběma větvemi s aktivní látkou. Nejen v tomto parametru, ale i ve většině ostatních, je nápadným jevem v této studii vysoká účinnost placeba. Přestože tento fakt nebyl autory studie nijak komentován (navzdory dotazům z auditoria), zaslouží si detailnější rozbor získaných dat. Bez jejich znalosti lze jen spekulovat: Jedním z důvodů může být fakt, že nemocní užívali v prvních 8 týdnech stabilní dávky kortikoidů, s nimiž do studie vstupovali a jejichž efekt se mohl projevit s určitou latencí. Nelze ovšem vyloučit ani skutečnost, že efekt adalimumabu na hojení sliznice a potlačení aktivity UC nastupuje pomaleji a v prvních 8. týdnech je zhruba poloviční ve srovnání s efektem infliximabu (38,8 % pacientů v remisi v týdnu 8, studie ACT-1). Dlouhodobé výsledky této studie zatím nejsou k dispozici a jistě budou očekávány s velkým zájmem.

Účinnost infliximabu v populaci dětských pacientů s UC byla předmětem studie s názvem „Infliximab in steroid-refractory pediatric ulcerative colitis: Predictors of response in a prospective multicenter study“, kterou prezentoval D. Turner (USA). Ve skupině 128 dětí s vysokou aktivitou UC 33 pacientů neodpovědělo na intravenózně podané kortikoidy a byli následně léčeni infliximabem (1 infuze 5 mg/kg). Tři čtvrtiny pacientů (76 %, 25/33) odpověděly příznivě na tuto léčbu (7× remise, 18× odpověď, hodnoceno pomocí indexu PUCAI). Příznivá odpověď nebyla ovlivněna žádným ze sledovaných faktorů (věk, trvání UC, dávka CS, délka hospitalizace před IFX, CRP, albumin, kalprotektin a hladina IFX). Autoři sledovali průběh onemocnění po dobu dalšího roku (17 z 25 respondérů pokračovalo v dlouhodobé udržovací terapii, osm z nich obdrželo pouze indukční sérii 3 infuzí). Po jednom roce přetrvávala příznivá odpověď u 18 pacientů (55 % všech nemocných, 72 % ze všech respondérů). Jeden pacient musel léčbu ukončit předčasně pro infuzní alergickou reakci.

Problematika nežádoucích účinků imunosupresivní a biologické terapie je důležitým a v běžné klinické praxi narůstajícím problémem. M. Van Moerkercke (Belgie) přednesla výsledky studie „Severe auto-immune driven arthralgia as a new side effect in anti-TNF treated patiens“, ve které se zaměřila na sledování nemocných s těžkým kloubním postižením indukovaným biologickou léčbou. V největším světovém centru pro biologickou léčby IBD v belgické Lovani bylo dosud léčeno téměř 1300 nemocných s CN a UC. Mezi nimi bylo identifikováno 21 pacientů s těžkými, často invalidizujícími artralgiemi, které postihují obvykle drobné periferní klouby. Nemocní byli léčeni oběma preparáty (IFX 8, ADA 13, nemocní léčení adalimumabem byli s výjimkou jednoho případu léčeni již dříve infliximabem) a ve většině případů byla terapie velmi účinná – nemocní dosáhli klinické remise. U většiny z nich byly zjištěny vysoké titry autoprotilátek ANA a anti-dsDNA, přítomnost protilátek proti infliximabu (ATI), resp. adalimumabu (ADA) nebyla pro vznik této závažné kloubní komplikace podstatná. Na rozdíl od kožních nežádoucích účinků biologické terapie, těžká periferní artropatie vyžaduje zpravidla ukončení terapie anti-TNF preparátem a podání systémových kortikosteroidů. Vzhledem k přítomnosti ANA a anti-dsDNA považují autoři studie kloubní komplikace za projev lupus-like fenoménu.

Pražského ECCO kongresu se pochopitelně účastnil velký počet světově proslulých odborníků na střevní záněty. Jedním z nich byl prof. dr. Edward F. Stange, přednosta oddělení gastroenterologie, hepatologie a endokrinologie Boschovy nemocnice ve Stuttgartu (obr. 2).

Prof. Stange je relativně častým návštěvníkem pražských IBD kongresů. Poprvé byl v Praze na pozvání Pracovní skupiny pro IBD v roce 1999. Tehdy v kongresovém sále Nemocnice na Homolce přednesl sdělení zaměřené na možnosti imunosupresivní terapie a také zmínil svou nově koncipovanou teorii vzniku Crohnovy nemoci. V roce 2003 se účastnil v Praze zasedání výboru ECCO (Governing Board), na kterém přednesl unikátní myšlenku – vytvořit celoevropské guidelines pro diagnostiku a léčbu střevních zánětů. Tento ambiciózní projekt, na který získal také finanční dotaci z Boschovy nadace, jeden rok intenzivně připravoval, koordinoval a také posléze kompletně realizoval. V roce 2004 v předvečer památného UEGW se v Praze sešli ke dvoudennímu jednání téměř všichni významní experti na IBD z celé Evropy, aby dohodli konsenzus pro diagnostiku a léčbu Crohnovy nemoci. Definitivní verze konsenzu byla publikována v časopisu GUT v roce 2006. Z celosvětového hlediska to byl zcela mimořádný a úspěšný projekt. Později inicioval a koordinoval práce na konsenzu pro ulcerózní kolitidu, který byl dosažen v roce 2006 v Berlíně v rámci UEGW a následně byl publikován v roce 2008 v časopisu JCC. Neustálé dopracovávání doporučení pro diagnostiku a léčbu střevních zánětů je pro prof. E. F. Stange nekonečná práce; druhá verze konsenzu pro Crohnovu chorobu spatřila světlo světa na počátku tohoto roku. Je nezpochybnitelné, že právě dosažení panevropského konsenzu umožnilo do značné míry sjednotit základní terapeutické směry v různých částech Evropy. Tímto si také ECCO získalo současný velký respekt a renomé ve světovém měřítku.

Druhým významným počinem prof. Stange je postulování vlastní originální představy vzniku Crohnovy nemoci jako choroby, která je způsobena nedostatkem tvorby vlastních slizničních anti-mikrobiálních peptidů- defenzinů. Na této originální teorii pracuje prof. Stange nepřetržitě od poloviny devadesátých let 20. století a výsledky svých výzkumů publikoval v těch nejrespektovanějších vědeckých časopisech. Ohromné renomé v evropských zemích a vykonané dílo vyneslo prof. Stange do nominace na prezidenta ECCO. V tajném hlasování konaném v průběhu 5. ECCO kongresu v Praze těsně prohrál s dalším kandidátem na tuto funkci – S. P. L. Travisem z Oxfordu.

Z krátkého souhrnu je zřejmé, že jde o jednu z nejvýznamnějších osobností klinického výzkumu v oblasti idiopatických střevních zánětů na počátku nového milenia. Jde o charizmatického výzkumníka, který se odlišuje od většiny současných světových corefeyů především svou originalitou, nekonformností a nezávislostí, schopností vytvořit dlouhodobou vizi, kterou systematicky a trpělivě propracovává. Svou zaujatostí a oddaností výzkumu může být pro všechny vědecké pracovníky nejen v oblasti střevních zánětů, vzorem v přístupu a poctivosti výzkumné práce. Své znalosti a výsledky výzkumů přednáší pregnantně a velmi přesvědčivě. Pro českého gastroenterologa je určitě zajímavé, že prof. dr. E. F. Stange přijal pozvání na setkání gastroenterologů středoevropských zemí CEURGEM, které se uskuteční ve dnech 25. až 26. června 2010 v Praze. V sekci věnované IBD přednese důkazy pro svou originální teorii vzniku Crohnovy nemoci.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE a 1. LF UK Praha

e-mail: milan.lukas@email.cz 

MUDr. Martin Bortlík

Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN, Praha