Fenfluramin se svým mechanismem účinku liší od jiných protizáchvatových léků
Fenfluramin prokázal schopnost významně ovlivnit záchvaty i nezáchvatové manifestace DS. Důkazy na to máme z klinických studií i reálné praxe.
Doc. MUDr. Irena Doležalová, Ph.D., z I. neurologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně připomněla, že epileptické záchvaty vznikají v důsledku dysbalance hladin mozkových neurotransmiterů – nadbytku glutamátu a nedostatku kyseliny gamma-aminomáselné (GABA). Fenfluramin ji svým duálním účinkem – působením na receptory sigma 1 a 5-HT – dokáže vyrovnat (zvýšit signalizaci cestou GABA a snížit signalizaci cestou glutamátu).
FFA v klinických studiích…
Primář Kliniky dětské neurologie LF MU a FN Brno MUDr. Ondřej Horák shrnul výsledky účinnosti fenfluraminu v indikaci DS v klinických studiích fáze III i v reálné praxi.
Studie 1 (1501) se účastnilo 119 pacientů s DS ve věku 2–18 let, ve studii 2 (1504) bylo 87 pacientů ve věku 2–19 let, kteří užívali stiripentol (STP). Tyto 2 studie byly randomizované dvojitě zaslepené a kontrolované placebem (PBO) a jednoznačně prokázaly efekt u pacientů s DS. Například ve 14týdenní studii 1 FFA v denní dávce 0,7 mg/kg snížil měsíční výskyt záchvatů průměrně o 62,3 % oproti PBO a jeho medián o 74,9 % (medián) oproti výchozí hodnotě, u 50 % pacientů redukoval měsíční frekvenci konvulzivních záchvatů (MCSF) o ≥ 75 %, rovněž 50 % nemocných užívajících FFA v této dávce mělo nejdelší medián intervalu bez záchvatů ≥ 25 dnů. V 15týdenní studii 2 FFA v denní dávce 0,4 mg/kg snížil průměrnou MCSF na 63,1 %, u 54 % pacientů po přidání k protizáchvatové medikaci zahrnující stiripentol redukoval MCSF o ≥ 50 %, u 12 % nemocných docílil snížení výskytu konvulzivních záchvatů na 1 nebo jejich vymizení. Významně se ve studiích 1 a 2 zlepšily hodnoty skóre CGI-I (podle hlášení investigátorů i pečujících o pacienty) a exekutivní funkce pacientů (ukazatel BRIEF).
Ve studii 4 FFA prokázal účinnost u pacientů s Lennoxovým-Gastautovým syndromem (LGS) ve věku 2–35 let (n = 263).
Účinnost fenfluraminu mimo záchvaty
Prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D., z I. neurologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně zdůraznil význam nezáchvatových manifestací DS. Mimo jiné zmínil studii zahrnující 58 pacientů s DS ve věku 5–18 let, kteří alespoň 1 rok užívali fenfluramin, v níž bylo zjištěno významné snížení frekvence konvulzivních záchvatů (u 78 % o ≥ 50 %; u 50 % o ≥ 75 %) a udržení redukce o ≥ 50 % bylo spojeno se zlepšením každodenních exekutivních funkcí (Bishopová et al.). Dále například v evropském souboru 25 pečujících rodičů pacientů s DS a 16 lékařů v reálné praxi vedla léčba fenfluraminem k smysluplným zlepšením v řadě aspektů souvisejících s kvalitou života, a to jak u osob s DS, tak u jejich rodin (Jensen et al., před touto studií získali stejný poznatek na souboru americkém). Profesor Brázdil zdůraznil, že nezáchvatové projevy DS (a dalších DEE) mohou být pro pacienta a jeho okolí dokonce větším problémem než samotné záchvaty, vyjádřil názor, že „z tohoto pohledu představuje fenfluramin rozhodně zajímavý nový protizáchvatový lék“.
V současné době je dobře popsán bezpečnostní profil FFA – nejčastějšími nežádoucími účinky (NÚ) při jeho podávání byly snížení chuti k jídlu (44,2 %), průjem (30,8 %), pyrexie a únava (shodně 25,6 %), infekce horních cest dýchacích (20,5 %), letargie (17,5 %) a bronchitida (11,6 %) (viz SPC).
Eva Srbová
redakce proLékaře.cz
Zdroje:
1. Doležalová I., Horák O. Mechanismus účinku a protizáchvatová aktivita fenfluraminu. Rare Epilepsy Summit, Praha, 20. 1. 2024.
2. Brázdil P. Účinnost fenfluraminu mimo záchvaty. Rare Epilepsy Summit, Praha, 20. 1. 2024.
3. Guerrini R., Specchio N., Aledo-Serrano Á. et al. An examination of the efficacy and safety of fenfluramine in adults, children, and adolescents with Dravet syndrome in a real-world practice setting: a report from the Fenfluramine European Early Access Program. Epilepsia Open 2022; 7 (4): 578–587, doi: 10.1002/epi4.12624.
4. Bishop K. I., Isquith P. K., Gioia G. A. et al. Improved everyday executive functioning following profound reduction in seizure frequency with fenfluramine: analysis from a phase 3 long-term extension study in children/young adults with Dravet syndrome. Epilepsy Behav 2021; 121 (suppl. 2): 108024, doi: 10.1016/j.yebeh.2021.108024.
5. Jensen M. P., Gammaitoni A. R., Salem R. et al. Fenfluramine treatment for Dravet syndrome: Caregiver- and clinician-reported benefits on the quality of life of patients, caregivers, and families living in Germany, Spain, Italy, and the United Kingdom. Epilepsy Res 2023 Feb; 190: 107091, doi: 10.1016/j.eplepsyres.2023.107091.
