Non-Hodgkinův lymfom v České republice

Souhrn

V článku je podán přehled vývoje v oblasti non-Hodgkinových lymfomů (NHL) v České republice (ČR) v uplynulých 30 letech. Incidence lymfomů má stoupající tendenci a dosahuje nyní 14,4 nových případů na 100.000 obyvatel. Mortalita začala od roku 2001 klesat a v současné době je 5,4 na 100.000 obyvatel. Za posledních 15 let došlo zavedením imunochemoterapie ke snížení rizika úmrtí zhruba o 40 % u B NHL. Mezi důvody jsou zlepšená diagnostika, zavedení cílené imunoterapie, resp. imunochemoterapie, transplantační léčba, zlepšující se organizace péče, národní i mezinárodní spolupráce reprezentovaná Kooperativní lymfomovou skupinou. Základním nedostatkem je stále podfinancování této péče.

Klíčová slova:

non-Hodgkinův lymfom – Česká republika

Non-Hodgkinův lymfom (NHL) je vysoce heterogenní onemocnění. Máme-li se ohlédnout zpět za posledními 25 lety, je nutné připomenout několik základních změn, které se v oblasti lymfomů udály obecně. Rozvoj monoklonálních protilátek, jejich přínos k definici jednotlivých podskupin lymfoproliferativních malignit vedl k návrhu revidované evropsko-americké klasifikace lymfomů (REAL) [1]. Tento návrh se stal základem WHO klasifikace publikované v roce 2001 a v dalších upravených vydáních v letech 2008 a 2017 [2, 3].

Další zásadní změnou v oblasti NHL bylo zavedení monoklonálních protilátek do terapie, jednalo se zejména o zavedení rituximabu, chimerické antiCD20 IgG1 protilátky typu I, která byla poprvé použita v roce 1994, na základě studie z roku 1998 byla schválena k použití u folikulárního lymfomu (FL) a v tomtéž roce jsme měli možnost ji použít u prvního pacienta v ČR [4,5]. Následovalo schválení pro použití v kombinaci s chemoterapií (R-CHOP) pro nejčastější podtyp lymfomu – difuzní velkobuněčný lymfom z B buněk (DLBCL) po studii prezentované v roce 2000 a publikované v roce 2002 [6, 7]. Další změnou, která výrazně ovlivnila způsob hodnocení léčebné odpovědi, bylo zavedení celotělové pozitronové emisní tomografie (PET) s radionuklidem značenou glukózou ¹⁸FDG. Zavedení této metody změnilo mezinárodní pravidla pro hodnocení odpovědi z roku 1999 založená pouze na počítačové tomografii (CT) již dvakrát, a to v roce 2007 a 2014, kdy byla přijata tzv. Luganská klasifikace pro úvodní stážování a hodnocení klinické odpovědi u maligních lymfomů [8–11]. V neposlední řadě je nutné zmínit rozvoj transplantační terapie, ať již vysokodávkované terapie s autologní transplantací (ASCT) nebo alogenní transplantaci krvetvorných buněk (aloSCT), který nastal od první poloviny 90. let. V roce 2000 byla publikována první práce charakterizující DLBCL na základě genové exprese, postupně bylo zavedeno sekvenování nové generace a další molekulárně biologické metody, které vedou ke stále lepšímu pochopení mechanismů důležitých pro lymfomovou buňku či její mikroprostředí a interakci s imunitním systémem [12]. Tyto poznatky umožňují zavádění nové cílené terapie, která je testována (a zaváděna) s cílem dále zlepšit osud nemocných.

Zmapování vývoje znalostí a způsobu péče u nemocných s maligními lymfomy v ČR je nutné provést v rámci vymezeném výše velmi zjednodušeně uvedenými hlavními změnami v oblasti lymfomů. V ČR sehrály roli i organizační faktory, jakými bylo například v první polovině 90. let ustanovení center intenzivní hematologické péče v univerzitních (fakultních) nemocnicích, kde byl rozvíjen transplantační program. Založení Kooperativní lymfomové skupiny (Czech Lymphoma Study Group – CLSG, www.lymphoma.cz) v roce 1999 sehrálo velmi důležitou roli v rozvoji spolupráce a také v získávání dat, která mohla být použita při jednání s organizátory, regulátory a plátci zdravotní péče.

V roce 2016 bylo v Česku diagnostikováno 1510 nových případů NHL, což představuje incidenci 14,4 na 100 000 obyvatel [13]. Pokud bychom přičetli nové případy s Hodgkinovým lymfomem, chronickou lymfocytární leukemií (společná jednotka s lymfomem z malých lymfocytů) a akutní lymfoblastovou leukemií (společná jednotka s lymfoblastovým lymfomem), bylo v Česku v roce 2016 diagnostikováno celkem 2 465 nových případů, což představuje situaci, kdy každé 3,5 hodiny je diagnostikován jeden nový pacient. Incidence a mortalita NHL v čase narůstá, jak ukazuje obrázek 1. Jestliže v roce 1981 byla incidence 6,1, v roce 2001 10,8 a v roce 2016 to je 14,4. Zároveň do roku 2001 narůstala mortalita z 3,6 (v roce 1981) na 6,0 (v roce 2001). Od té doby začala mortalita klesat a s malými výkyvy se v posledních 4 letech pohybuje kolem 5 (2013 – 4,8; 2014 – 5,1; 2015 – 4,8; 2016 – 5,4).

Vysvětlení tohoto vývoje může být celá řada. Zdá se, že se na něm podílí zavedení rituximabu, který po 30 letech od zahájení léčby pomocí kombinované chemoterapie CHOP (první polovina 70. let) zlepšil celkové přežití nemocných. Více než 95 % nemocných má totiž lymfoproliferativní nádor vycházející z B lymfocytů a tudíž senzitivní k léčbě rituximabem. V průběhu let se výrazně zlepšilo pětileté relativní přežití nemocných, jak ukázala recentní analýza, když u nemocných léčených v letech 1990–1994 bylo pětileté relativní přežití 45 %, zatímco v letech 2010–2015 to bylo již 68 % (obr. 2) [14]. Při analýze jednotlivých podtypů B NHL bylo ukázáno, že zavedením rituximabu výrazně kleslo riziko úmrtí, resp. úmrtí či progrese jak u celé skupiny B NHL (-40 %), tak u největších podskupin B NHL, jako jsou DLBCL (-34 %, resp. -35 %), FL (-24%, resp. -40 %), SLL (-40 %, resp. -47%) nebo MCL (-33% resp. -66%) – tabulka 1 [15]. Výsledky jsou také částečně demonstrovány na obrázku 3, který ukazuje srovnání křivek celkového přežití nemocných s B NHL a DLBCL. Je zajímavé, že došlo také k trendu ve zlepšení celkového přežití u nemocných s T buněčnými lymfomy (o 18 %), přestože nebylo statisticky významné. To ukazuje, že i další faktory, jako je celková kvalita péče, její organizace, spolupráce mezi regionálními a univerzitními pracovišti, mají dopad na léčebné výsledky u pacientů.

Systematický transplantační program v ČR byl založen v roce 1986 v Ústavu hematologie a krevní transfuze a od počátku 90. let se rozvíjel i na dalších pracovištích. Data sbíraná centrálně v národním registru provedených transplantací krvetvorných buněk na I. interní klinice VFN a 1. LF UK Praha od roku 1993 (součást EBMT registru) ukazují postupný nárůst počtu transplantací jak ASCT, tak aloSCT, kdy zhruba od roku 1999 se počet provedených ASCT pro lymfomy pohybuje kolem 120 za rok a od roku 2002 kolísá počet provedených aloSCT mezi 15–20 za rok (obr. 4) [16]. Postupem doby se měnily indikace pro ASCT, kdy poklesl počet nemocných s Hodgkinovým lymfomem a DLBCL, naopak postupně vzrůstá počet nemocných s periferními T lymfomy (PTCL) a MCL. Výsledky aloSCT se významně liší pro jednotlivé podtypy lymfomů, kdy nejlepší jsou dosahovány u T lymfomů a FL, neuspokojivé jsou stále u DLBCL a HL (obr. 5). Postupně se výrazně zvýšil věkový medián transplantovaných nemocných ze 41 let v 90. letech na 55 let v době od roku 2010 u ASCT a ze 42 na 47 let u aloSCT.

V posledních deseti letech jsme svědky nástupu celé řady nových léků cílených na nitrobuněčné pochody (ibrutinib, idelalisib, copanlisib, venetoclax, inhibitory histondeacetyláz – HDAC inhibitory, epigenetická terapie – tazemetostat a další), cílené radioterapie (radioimunoterapie ibrutimomab tiuxetan), cílené chemoterapie (konjugáty cytostatika s protilátkou (brentuximab vedotin, polatuzumab vedotin)). Využívají se léky cílené jak na nádorovou buňku, tak na imunitní systém (lenalidomid a další), léky ovlivňující imunitní systém, jako jsou nové modifikované protilátky (obinutuzumab, ublituximab, MOR208 a další), bispecifické protilátky (blinatumomab a další), inhibitory kontrolních imunitních bodů (nivolumab, pembrolizumab), terapie pomocí geneticky modifikovaných T lymfocytů exprimujících tzv. CAR – chimerické antigenní receptory [17–19]. Dopad těchto nových léků nebude tak výrazný na celou populaci lymfomů, bude spíše cílený na jednotlivé podtypy lymfomů, kterých je celkem více než sedmdesát, a tam může sehrát významnou roli. Jejich dostupnost je však v ČR limitovaná a úhradu získávají velmi pomalu a je nutné tuto situaci řešit. V řadě center však s těmito léky probíhají klinické studie.

Jak již bylo uvedeno výše, výraznou měrou se na postupném zlepšování výsledků na poli lymfomů jak léčebných, tak vědeckých podílí Kooperativní lymfomová skupina (CLSG, obr. 6). Prakticky od počátku svého založení vydává léčebná doporučení pro diagnostiku a léčbu lymfomů, v roce 2018 to byla již 10. aktualizovaná verze [20]. Podporuje vzdělávání v oblasti lymfomů, výměnu informací. Velmi důležitou součástí je práce na poli prospektivního sběru dat, která se postupně transformovala do projektu NiHiL (GovTrial: NCT03199066), v jehož rámci jsou analyzována prospektivně sbíraná data pro jednotlivé typy lymfomů, a výstupem je celá řada prezentovaných a publikovaných výsledků. Kromě již zmíněných jmenujme alespoň za poslední rok jen výběrem analýzu incidence transformace u nemocných s FL a jejich osud [21], význam udržovací terapie rituximabem u starších nemocných s folikulárním lymfomem [22], význam udržovací terapie rituximabem u nemocných s lymfomem z plášťových buněk [23], osud mladších nemocných s lymfomem z plášťových buněk léčených vysoce intenzivní terapií s ASCT a udržovacím podáváním rituximabu [24]. Z prospektivních studií byly publikovány výsledky ukazující možnost léčby alternujícím režimem R-CHOP a R-„high dose“ Ara-C u starších nemocných s MCL [25] a také měnící se význam minimální reziduální choroby v kontextu udržovací terapie [26].

V oblasti péče o pacienty je nutné zmínit velmi úspěšně se rozvíjející spolupráci s pacientským sdružením LymfomHelp (www.lymfomhelp.cz). Účast lékařů na akcích této pacientské organizace, vzájemná spolupráce v oblasti dostupnosti nových léků a v dalších oblastech je velmi dobře kvitována.

Existuje však také výrazný rozvoj práce v oblasti experimentální, ať již na úrovni molekulárně biologické zabývající se např. významem mir150 a FOXP1 v transformaci folikulárních lymfomů [27], významem mutace TP53 a komplexního karyotypu u MCL [28], či preklinických myších modelů derivovaných xenotransplantací z pacientů (PDX; „patient-derived xenograft”) z pro testování nových léčebných postupů [29, 30].

Kromě spolupráce na úrovni národní bylo v posledních 25 letech dosaženo i významného pokroku na úrovni mezinárodní spolupráce, ať již v rámci European Mantle Cell Lymphoma Network, rozvíjející se spolupráce na úrovni Lymphoma Scientific Study Group EHA, bilaterální spolupráce s dalšími lymfomovými skupinami – francouzská LYSA, italská FIL, německá GLA a další.

Celkově lze shrnout, že v posledních 25 letech došlo k výraznému zlepšení jak v oblasti péče o nemocné s lymfomy, tak v oblasti klinického i preklinického výzkumu a vzájemné spolupráce. Dík za to patří všem spolupracujícím centrům, lékařům, vysokoškolákům, ošetřovatelským týmům, vědeckým pracovníkům a v neposlední řadě pacientům a jejich rodinám.

Čestné prohlášení

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Doručeno do redakce dne 26. 11. 2018.

Přijato po recenzi dne 29. 1. 2019.

prof. MUDr. Marek Trněný, CSc.

I. interní klinika

Všeobecná fakultní nemocnice

U Nemocnice 2

128 08 Praha 2

e-mail: trneny@cesnet.cz