#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Léčba metastatických nádorů močového měchýře, systémová chemoterapie, symptomatická léčba


Authors: J. Katolická
Authors‘ workplace: Onkologicko-chirurgické oddělení FN u svaté Anny v Brně
Published in: Urol List 2012; 10(2): 54-56

Overview

Standardním postupem v léčbě inoperabilního lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu je chemoterapie. Chemoterapeutickým režimem pro I. linii je doporučen gemcitabin/cisplatina, který nahradil dlouhodobě užívaný M-VAC (metotrexát, vinblastin, doxorubicin, cisplatina). Vinflunin na základě výsledků studie fáze III můžeme doporučit do druhé linie léčby uroteliálního karcinomu po selhání nebo intoleranci cisplatiny v první linii.

Klíčová slova:
chemoterapie, cisplatina, gemcitabin, vinflunin

PRVNÍ LINIE LÉČBY

Standardním postupem v léčbě inoperabilního lokálně pokročilého nebo metasta­tického karcinomu je chemoterapie. Chemoterapeutické režimy založené na cisplatině u uroteliálního karcinomu močového měchýře dosahují vysokých odpovědí, ale medián přežití se i přes agresivní terapii pohybuje kolem 15 měsíců.

Režim M-VAC v nerandomizovaném klinické studii [1] prokázal regresi tumoru u 72 % nemocných, z toho v 36 % bylo dosaženo kompletní remise. Po dobu tří let přežívalo 55 % léčených, kteří této kompletní remise dosáhli. Následně byl M-VAC srovnáván s monoterapií cisplatinou v prospektivní randomizované studii [2]. Režimem M-VAC nebo cisplatinou v 28den­ním intervalu bylo léčeno do progrese nebo maximálně šesti cykly 269 nemocných. M-VAC byl spojen s vysokou toxicitou, zejména leukopenií, mukozitidou, febrilní neutropenií a také úmrtím spojeným s léčbou. Procento dosažených odpovědí, doba do progrese i celkové přežití byly u kombinace M-VAC ve srovnání s mo­no­terapií cisplatinou vyšší (tab. 1).

Table 1. M-VAC vs monoterapie cisplatinou.
M-VAC vs monoterapie cisplatinou.

Další randomizovaná studie [3] srovnávala M-VAC s režimem CISCA (cisplatina, cyklofosfamid a doxorubicin). Léčbou M-VAC bylo dosaženo vyšší procento od­po­vědí a také delší přežití ve srovnání s léčbou kombinací CISCA (tab. 2).

Table 2. M-VAC vs CISCA.
M-VAC vs CISCA.

M-VAC byl v randomizované studii EORTC fáze III (protokol #30924) srov­náván ve standardním dávkovacím režimu a ve vysokodávkovaném režimu [4]. Pa­cienti byli randomizováni do ramene s high-dose M-VAC podávaným každé dva týdny s podporou růstových faktorů a do ramene se standardním dávkováním podávaným každé čtyři týdny. Bylo dosaženo rozdílů v dosažení objektivních odpovědí, kompletních remisí, doby do progrese, ale nebylo dosaženo rozdílu v celkovém přežití, které bylo stanoveno jako primární cíl (tab. 3). V následné revizi po sedmi letech sledování „high-dose“ M-VAC pro­kázal signifikantní redukci rizika úmrtí v pětiletém sledování (21,8 vs 13,5 %; hazard ratio 0,76). Toxicita byla vyšší v rameni s M-VAC. Na základě této studie byl high-dose M-VAC zaveden v řadě center jako standardní terapeutický režim.

Table 3. High-dose M-VAC vs M-VAC.
High-dose M-VAC vs M-VAC.

Ve studiích fáze II gemcitabin v kombinaci s cisplatinou prokázal odpověď v 50 % s mediánem přežití 14 měsíců. Na základě těchto výsledků byla provedena randomizovaná studie fáze III na 405 pacientech srovnávající čtyřkombinaci M-VAC s dvo­j­kombinací gemcitabin/cisplatina [5]. Che­moterapie byla aplikovaná každé čtyři týdny s maximem do šesti cyklů. Většího počtu podaných cyklů za menší toxicity bylo dosaženo v dvojkombinačním režimu. Procento odpovědí, doba do progrese i celkové přežití bylo v obou ramenech stejné (tab. 4). Nežádoucí účinky léčby byly ale jednoznačně menší v rameni s gem­citabinem. Tyto výsledky posunuly kombinaci gemcitabin/cisplatina na místo standardního režimu pro pokročilý uroteliální karcinom močového měchýře.

Table 4. M-VAC vs gemcitabin/cisplatina.
M-VAC vs gemcitabin/cisplatina.

U metastatického karcinomu močo­vého měchýře proběhla řada studií s taxany. V trial EORTC fáze III (protokol #30987) byl ke kombinaci gemcitabin/cisplatina přidán paclitaxel. V tripletu bylo sice dosaženo vyššího počtu objektivních odpovědí (57 vs 46 %) a kompletních remisí (15 vs 10 %), ale statisticky signifikantního rozdílu v celkovém přežití dosaženo nebylo (15,7 vs 12,8 měsíce) [6]. Kombinace doceta­xel/cisplatina byla srovnávána s režimem M-VAC ve studii fáze III Hellenic Co-operative Oncology Group [7]. Ve všech sledo­vaných parametrech – odpověď na léčbu, doba do progrese, doba přežití – bylo v rameni s M-VAC dosaženo lepších vý­sledků. Studie EORTC (protokol #30986) srovnávala gemcitabin a carboplatinu s metotrexátem, carboplatinou a vinblas­tinem (M-CAVI) u pacientů s pokročilým karcinomem močového měchýře, kteří pro renální dysfunkci nebo komorbidity nemohou být léčeni cisplatinou. Zařazeno bylo 178 nemocných, objektivních odpovědí v rameni s gemcitabinem a carboplatinou bylo dosaženo u 42 % léčených a u kombinace M-CAVI u 30 %. Carboplatina je variantou pro pacienty s kontraindikacemi cisplatiny, studie také ukázala, že věk není kontraindikací pro podání cisplatiny [8]. S lepším a hlubším poznáním biologie tumorů a cest regulace nádorového růstu, např. VEGFR, EGFR, mTOR, je i u karcinomu močového měchýře testovaná biologická léčba. Probíhá řada studií s biologickou léčbou v I. linii terapie metastatického karcinomu močového měchýře.

Bevacizumab ve studii fáze II Hoosier Oncology Group (GU 04–75) byl aplikován současně s gemcitabinem a cisplatinou v dávce 15 mg/kg každé tři týdny, u 72 % léčených bylo dosaženo objektivní odpo­vědi, kompletní remise bylo dosaženo u 21 % pacientů, doba bez progrese onemocnění byla 8,2 měsíce a celková doba přežití 20,4 měsíce. V současné době probíhá velká studie fáze III [9]. Pozitivita Her-2/neu u pacientů s uroteliálním karcinomem močového měchýře je velmi variabilní, a to 8,5–81 %. Ve studii fáze II, kde byl trastu­zumab u HER-2/neupozitivních pa­cientů kombinován s paclitaxelem, carboplatinou a gemcitabinem, bylo u 70 % léčených dosaženo objektivní odpovědi, doba do progrese byla 9,3 měsíce a medián přežití 14,1 měsíce. I když jsou tyto výsledky u HER-2/neupozitivních pacientů velmi slibné, není prozatím u uroteliálního kar­cinomu močového měchýře testování HER-2/neuexprese standardem [10].

DRUHÁ LINIE LÉČBY

Dlouhou dobu se nedařilo definovat standardní režim pro II. linii léčby uroteliálního karcinomu močového měchýře. Souvisí to především s kondicí pacientů, u kterých je po první linii prokázaná progrese onemocnění. Je poměrně těžké do klinické studie pro II. linii zařadit pacienta a po celou dobu studie ho v ní udržet. Léčebné režimy založené na monoterapii paclitaxelem, ifosfamidem a docetaxelem prokázaly 20% a menší odpověď. Kombinační režimy, např. gemcitabin s paclitaxelem, oxali­-pla­tina s fluorouracilem (FOLFOX), demonstrovaly odpovědi od 20–27 % se signi­fi­kantní hematologickou toxicitou a periferní neuropatií. Vinflunin, vinca alkaloid třetí generace, byl testován v druhé linii léčby u relabujícího nebo refrakterního pokro­čilého uroteliálního karcinomu močového měchýře po předchozí léčbě založené na cisplatině ve studii fáze III [11]. Studie srovnávala léčbu vinfluninem v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) vs samotná BSC. Celkem 370 pacientů bylo randomizováno do ramene vinflunin + pod­půrná léčba a do ramene pouze s podpůrnou léčbou v poměru 2 : 1. V rameni s vinfluninem se z hlediska hematologické toxicity G > 3 nejvíce objevila neutropenie (50 %), febrilní neutropenie (6 %), anémie (19 %), z nehematologické toxicity únava (19 %) a zácpa (16 %). Pacienti léčení kombinací vinflunin + BSC přežívali 6,9 mě­síce, nemocní léčení pouze BSC 4,6 mě­síce, tento dvouměsíční rozdíl ale nebyl statisticky signifikantní (p = 0,287). Následná Cox analýza hodnotící i prognostické faktory prokázala statisticky signifikantní efekt vinfluninu na celkové přežití (p = 0,036), redukci rizika úmrtí o 23 %. Procento objektivních odpovědí (8,6 vs 0 %), procento kontroly nemoci (41,4 vs 24,8 %) a doba do progrese onemocnění (3,0 vs 1,5 měsíce) byly také statisticky signifikantní ve prospěch vinfluninu. Pokud vezmeme v úvahu ještě k tomu dobrý bezpečností profil vinfluninu, můžeme ho doporučit do druhé linie léčby uroteliálního karcinomu po selhání nebo intoleranci cisplatiny v první linii. Německá studie fáze III srovnávala krátkodobou terapii (maximálně 6 cyklů chemoterapie po 21 dnech) a dlouhodobou terapii (léčba do progrese onemocnění) v kombinaci paclitaxel + gemcitabin v druhé linii léčby u metastatického uroteliálního karcinomu po selhání prvoliniové terapie založené na cisplatině [12]. Výsledky neprokázaly rozdíl v celkovém přežití (7,8 vs 8,0 měsíce), době do progrese (4 vs 3,1 měsíce) ani počtu objektivních odpovědí (37,5 vs 41,5 %). Větší počet anémií (26 vs 6,7 %) se vyskytoval v rameni s dlouho­dobou léčbou.

Symptomatická léčba metastatického karcinomu močového měchýře spočívá především v ošetření hematurie (endo­skopická koagulace, embolizace větví vnitřní ilické arterie, paliativní cystektomie s derivací moči nebo samotná derivace moči), dále v zajištění derivace moči, analgetické léčbě a v případě metastatického postižení skeletu podání bisfosfonátů.

ZÁVĚR

Základem léčby metastatického uroteliálního karcinomu močového měchýře je chemoterapie. Standardním chemotera­peutickým režimem pro I. linii je kombinace gemcitabin/cisplatina. Vinflunin pro­kázal efekt ve II. linii léčby jak z hlediska kontroly onemocnění, tak přijatelné toxicity.

MUDr. Jana Katolická, Ph.D.

Onkologicko-chirurgické oddělení

FN u svaté Anny v Brně

jkatolicka@tiscali.cz.


Sources

1. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI et al. Metho­trexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urothe­lium. Efficacy and patterns of response and relapse. Cancer 1989; 64(12): 2448–2458.

2. Loehrer PJ Sr., Einhorn LH, Elson PJ et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a co­ope­rative group study. J Clin Oncol 1992; 10(7): 1066–1073.

3. Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L et al. A prospective randomized trial comparing MVAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urotelial tumors. J Clin Oncol 1990; 8(6): 1050–1055.

4. Sternberg CN, de Mulder PH, Schornagel JH et al. Ran­domized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granu­locyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Orga­ni­zation for Research and Treatment of Cancer protocol no. 30924. J Clin Oncol 2001; 19(10): 2638–2646.

5. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT et al. Gemcitabine and cisplatine versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000; 18(17): 3068–3077.

6. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel//cisplatine/gemcitabine (PCG) and gemcitabine//cisplatin (GC) in patients with locally advanced (LA) or metastatic (M) urothelial cancer without prior systemic therapy. American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2007; Chicago, IL.

7. Bamias A, Aravantinos G, Deliveliotis C et al. Docetaxel and cisplatinwith granulocyte colony-stimulatingfactor (G-CSF) versus MVAC with G-CSF in advanced urothelial carcinoma: a multicenter, randomized phase III study from Helenic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2004; 22(2): 220–228.

8. Dreicer R, Manola J, Roth BJ et al. Phase III trial methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin versus carboplatin and paclitaxel in patients with advanced carcinoma of urotelium. Cancer 2004; 100(8): 1639–1645.

9. Hahn NM, Stadler WM, Zon R et al. Mature results from Hoosier Oncology Group GU 04-75 phase II trial of cisplatin (C), gemcitabine (G) and bevacizumab (B) as first-line chemotherapy for metastatic urothelial carcinoma (UC). American Socienty of Clinical Onco­logy Annual Meeting: 2010. Chicago, IL.

10. Hussain RS, Vaishampayan U, Du W et al. Combi­nation paclitaxel, carboplatin, and gemcitabine is an active treatment for advanced urothelial cancer. J Clin Oncol 2001; 19(9): 2527–2533.

11. Bellmunt J, Theodore C, Demkov Z et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitio­nal cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009; 27(27): 4454–4461.

12. Albers P, Park SI, Niegisch G et al. Randomized phase III trial of 2¨nd line gemcitabine and paclitaxel chemotherapy in patients with advanced bladder cancer: short-term versus prolonged treatment (German Association of Urological Oncology (AUO) trial AB 20/99) Ann Oncol 2011; 22(2): 288–294

Labels
Paediatric urologist Urology

Article was published in

Urological Journal

Issue 2

2012 Issue 2

Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#